VATS 手术与引流治疗胸膜积脓的比较 (FIVERVATS)

胸腔内纤溶和 DNase 对比 VATS 治疗胸膜积脓：一项随机对照试验

背景

胸膜脓胸是一种胸腔内感染的疾病，通常由肺炎引起。 在丹麦，每年大约有 500 例新病例。 患者的住院时间通常较长，并且该病的发病率和死亡率很高，约为 15%。 胸膜积脓状态的特点是经历三个阶段 (I - III)：

• 肺炎旁积液（I 期）
• 纤维脓性阶段（II 期）
• 慢性组织阶段（第三阶段）

治疗该疾病的目的是消除感染并使肺部完全扩张。

在我们的研究中，我们希望找到治疗 II 期和 III 期患者的最佳方法。

疾病早期（I期）的初始治疗是简单的引流，晚期疾病可以通过手术干预治疗。 在临床实践中，II 期和 III 期的治疗相似。 目前针对这些阶段的标准治疗是超声 (ULS) 引导引流，最小尺寸为 10 F。在引流的同时，可以给予胸膜内溶纤剂，但讨论了其适应症和证据。 在 MIST II 研究中，纤维蛋白溶解剂（阿替普酶）与 DNase 联合使用，作者发现使用这种组合可产生积极效果。

以前，手术与显着的发病率相关，并且在较小程度上与死亡率相关。 手术是使用开胸手术作为开放手术进行的。 今天，它通常可以作为视频辅助胸腔镜手术 (VATS) 进行，其发病率和死亡率都非常低。 一直提倡患者应尽早手术，但证据薄弱。 在关于胸膜积脓手术与非手术治疗的 Cochrane 综述中，纳入了两项针对成年患者的研究。 没有一项研究的规模或方法学质量可以确定是否应将 VATS 作为这些患者标准治疗的一部分。 在儿童（年龄

早期手术的理论优势是患者接受快速、明确的治疗，并且手术可以确保最佳的引流管放置。 早期手术的潜在优势是降低死亡率、缩短入院时间和减少晚期并发症。 此外，据估计，早期可手术患者数量的增加可能会减少稍后开胸手术的患者比例，因为早期手术可能会作为 VATS 进行。 然而，与简单的引流相比，存在手术固有的风险，因此增加了外科手术的成本。 然而，药物消耗减少、补充引流需求减少、入院时间缩短以及出院后发病率降低可能会抵消这一点。

因此，有必要确定早期 VATS 是否应该作为纤维化脓期（II 期）和慢性机化期（III 期）患者的标准治疗。

假设 • 18 岁以上患有纤维化脓性阶段（II 期）或慢性机化阶段（III 期）胸膜积脓的患者，如果他们接受 VATS 手术，与 ULS 引导的猪尾引流和溶栓相比，他们的住院时间将显着减少（ Acitlyse® (altaplasm)) 与 DNase (Pulmozyne®)

学习目的

• 确定诊断为复杂肺炎旁积液（II 期）和胸膜积脓（III 期）的患者在接受 VATS 手术或 TUS 引导引流和胸腔内治疗（纤维蛋白溶解（阿替普酶）和 DNase (Pulmozyme®)）后的结果差异) 作为一线治疗。

预期的改进 如果该试验对主要和/或次要结果呈阳性，它可能会在国内和国际上改变和加强对该病患者的治疗。 我们调查了与胸膜脓胸治疗相关的临床参数、患者满意度和经济方面（成本效益），因此它将涵盖该疾病的许多方面。 如果试验是中性的，将提供目前该疾病常用的干预措施的有价值数据，可以指导主治医生根据当地偏好选择合适的治疗方法。

方法设计

• 随机对照研究
• 未设盲（开放标签）
• 全国多中心研究

纳入和排除标准

纳入标准：

• 住院当天年满 18 周岁
• 必须能够提供知情同意
• 最近 48 小时内急性住院

• 使用以下标准满足社区获得性胸膜感染的诊断标准：

  1. 符合胸膜感染的临床表现和

  2. 有胸腔积液是：

     1. 化脓性胸腔积液或
     2. 革兰染色阳性或
     3. 文化积极或
     4. 酸性，pH < 7.2 或
     5. 在没有准确的 pH 测量或
     6. 超声显示分隔的胸腔积液

排除标准：

• • 怀孕。 在纳入具有生育能力的女性（定义为从月经初潮到绝经后的时期）之前，必须进行阴性妊娠试验
• 哺乳
• 宣布身患绝症或预计生存期少于 3 个月
• 既往胸腔内手术（在
• 以前（在
• 本次入院时同侧胸腔引流（不包括诊断性胸膜穿刺）
• 当前住院前 7 天内住院
• 既往对阿替普酶或 DNase 有过敏反应

• 使用阿替普酶治疗禁忌：

  • 正在进行的口服抗凝剂治疗包括。 新的口服抗凝药（例如 华法林 (Marevan)、Dabigatranetexilat (Pradaxa)、Rivaroxaban (Xarelto)、Apixaban (Eliquis)、Endoxaban (Lixiana)）
  • 显着持续出血或在过去六个月内
  • 已知的出血素质
  • 既往或疑似颅内出血
  • 疑似蛛网膜下腔出血或动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血后的情况
  • 所有形式的中枢神经系统损伤（例如 脑肿瘤、动脉瘤、颅内/脊柱手术）
  • 近期（10 天内）心脏复苏、分娩或不可压缩血管穿孔（例如 v. subclavia, v. jugularis 穿刺）
  • 严重的、不受控制的动脉高血压
  • 细菌性心内膜炎、心包炎
  • 急性胰腺炎
  • 最近 3 个月内有溃疡性胃肠道疾病、食管静脉曲张、动脉瘤、动静脉畸形的记录
  • 出血风险增加的肿瘤/恶性肿瘤
  • 严重的肝病，包括肝衰竭、肝硬化、门静脉高压症（食管静脉曲张）和活动性肝炎
  • 近 3 个月内进行过大手术或重大外伤

端点

主要终点：

• 住院时间，其中入院时间定义为从住院期间首次入院到完成治疗（定义为无需任何额外侵入性治疗即可出院的时间）的时间。

次要终点：

• 患者按亚组分层时的住院时间（分期、TUS 评分、RAPID 评分）
• 干预开始后的住院时间
• 干预后最多 30 天在家的天数 (DAH30)
• 30 天和院内死亡率
• 从随机化到开始干预的时间
• 以天为单位的排水时间
• 主要干预可被视为最终治疗的患者比例
• 按 Clavien-Dindo 分类和综合并发症指数 (CCI) 对并发症进行排序
• 住院后 12 个月内需要再次进行胸外科手术
• 住院期间和住院后 12 个月内服用止痛药的情况
• 住院后12个月内的肺生理
• 住院后 12 个月内的生活质量和患者报告的结果
• 住院后 12 个月内的健康相关费用

随机化

患者将按 1:1 的比例随机分配至：

1. 带引流的 VATS 手术

2. TUS 引导猪尾导管放置和使用 Actilyse 和 DNase 块随机化的胸腔内治疗，块大小不同，将用于在两组中获得相同数量的患者。 在随机化过程中，每个手术中心都会进行分层。 随机化是通过 REDCap（研究电子数据采集）（美国田纳西州范德比尔特大学医学中心 REDCap 联盟）进行的。

   致盲患者和负责的医护人员不会被致盲。 在数据分析完成之前，不参与治疗所包括患者的研究人员对治疗分配不知情。 评估不同的评分系统（例如 TUS 和放射学评分）在实际可行的范围内是盲目的。

   患者人群和选择 所有在诊断为胸膜积脓或胸腔积液（诊断代码：DJ 86、DJ 86.1、DJ 86.9、DJ 90.9）、II 期和 III 期期间入院的患者都是潜在的候选者，无论他们是否住院地区医院或大学医院。

   有关纳入患者的实际问题 项目参与者之一或患者住院的胸外科或其他相关科室的项目护士会告知立即符合纳入标准并有兴趣参与的患者。 信息和随机化的物理位置将因医院和科室的当地组织而异。 如果患者被随机分配到 VATS，患者将被转移到设有胸外科的四个中心之一。 如果患者被随机分配接受 ULS 引导引流和胸腔内治疗，患者将被转移到参与该项目的专业肺科之一。

   干预引流和胸腔内治疗组 Pigtail 在随机化后 48 小时内尽快应用。 使用 ULS 进行排水管放置。 操作员（程序的执行者）必须接受过与相关专业内的专家级别相对应的相关培训和能力，并经指导委员会批准才能执行该程序。 插入猪尾导管（最小 10F）。 操作员确定引流管的尺寸以及引流管放置是采用一步法还是 Seldinger 技术。

   胸腔内治疗包括使用以下两种药物进行治疗：

   • 胸腔内 Actilyse®（阿替普酶）10 毫克，每天两次，持续三天
   • 胸腔内 Pulmozyme® (DNase) 5 mg，每天两次，持续三天 关闭三通旋塞阀/使用豌豆钳）。 药物在胸膜腔内的安装是分开进行的，给药之间的时间间隔至少为两小时。 Actilyse®（阿替普酶）通过在 50 ml 注射器中与药物一起提供的溶剂液体（10 ml）中稀释 10 mg Actilyse®（阿替普酶）来制备。 通过将等渗的 NaCl 吸入注射器中，直到注射器中的液体总体积为 30 毫升，进一步稀释该混合物。 在此准备之后，使用猪尾导管将混合物注入胸膜腔。 Pulmozyme® (DNase) 通过将 5 ml Pulmozyme® (DNase) (1mg/ml)（5 ml = 2 个 Pulmozyme 罐）吸入 50 ml 注射器来制备。 通过将等渗的 NaCl 吸入注射器中，直到注射器中的液体总体积为 30 毫升，进一步稀释该混合物。 在此准备之后，使用猪尾导管将混合物注入胸膜腔。

   VATS 组 VATS 手术必须尽快完成，且不得迟于随机分组后 48 小时。 手术采用全身麻醉，患者呈 90 度侧卧位。 通过一到三个端口获得通路，然后进行净化和可能的去皮术，并在手术结束时插入一个胸膜引流管（尺寸 24 - 32F）。 20 ml Marcain 用作局部镇痛剂并应用于切口部位或用作神经阻滞剂。 在 VATS 组中，在手术后的第一天进行引流管抽吸 (- 15 cm H2O)。 操作员必须在相关专业内接受过与专家水平相对应的相关培训和能力，并经指导委员会注册和批准。

   手术后随机患者被转移到专门的呼吸内科或留在胸外科。

   生理盐水冲洗 在完成干预后的两组中，每天将给予 30 毫升生理盐水冲洗 3 次，以确保管子通畅。

   抗生素

   所有中心使用的经验性抗生素治疗均符合丹麦心胸外科学会和丹麦呼吸医学会的国家指南 [19, 20]。 治疗开始于静脉内治疗。 随后可以根据微生物测试的结果调整抗生素治疗的类型。 当满足以下所有三个标准时，可以更改为口服治疗：

   • 患者的临床改善（例如 不发烧/发烧，一般情况改善）
   • 临床上令人满意的反应（关于白细胞和 CRP 的减少）
   • 排水管/辫子被移除这意味着 14 天 i.v. 治疗不会作为标准给予。 静脉注射的持续时间 因此，抗生素治疗将根据上述标准的应用而个体化。 标准的抗生素治疗总持续时间为 6 周。

   其他治疗和支持治疗

   所有患者都是：

   • 提供专门的肺部理疗
   • 筛查并给予额外的营养支持
   • 按照部门指南使用止痛药治疗
   • 按照国家指南给予血栓预防性治疗

   需要额外的抢救性胸腔手术或非手术胸膜手术 主要干预后，在入院期间根据丹麦心胸外科学会和丹麦的国家指南做出进行抢救性胸腔手术或额外的非手术胸膜手术的后续决定呼吸医学会。

   去除排水管/尾纤

   移除引流管/辫子的决定由主治患者的临床医生做出。 以下标准用作两组中停止引流/尾纤的指南：

   • 患者的临床改善（例如 没有发烧/低烧，一般情况改善）
   • 令人满意的生化反应（关于白细胞和 CRP 的减少）
   • 成像（TUS、CT 或胸部 X 光 (CXR) 在 2 个平面上），无明显残留积液（< 100 毫升）
   • 通过冲洗排出清澈的胸水 在两组中去除引流/辫子不等待任何获得的胸水培养结果。 因此，阴性培养物的存在被用作去除标准。

   出院

   在丹麦目前的惯例中，胸膜积脓患者通常会在以下情况下出院：

   • 排水管/辫子已被移除
   • 抗生素治疗已从静脉内改为口服治疗，且在改变后的一天内没有后续临床或临床外治疗的迹象。这些原则也用于研究。

   数据记录

   在作为研究参与筛选的一部分获得知情同意之前：

   • 确定是否满足纳入标准所需的数据（见上文）
   • 确定是否存在任何排除标准所需的数据（见上文）

   基线患者数据：年龄、性别、合并症、用药、体能状态、先前记录的肺功能等。

   手术和 TUS 数据：使用时间、具体手术类型、操作者、引流管尺寸、并发症等。

   排水数据：排水处理的长度、每日输出/输入、去除标准、编号。使用的排水管等

   住院期间的费用：

   计算两组有关以下费用：

   • 增值税集团：

     • 手术期间使用的器具
     • 手术时间
     • 人力资源消耗
     • 住院时间
     • 药物

   • 排水组：

     • 手术过程中使用的设备
     • 手术时间
     • 人力/员工资源消耗
     • 纤溶酶和 DNase（用量）
     • 住院时间
     • 药物

   出院后第一年的费用：

   计算两组有关以下费用：

   • 重新入场
   • 门诊服务
   • 药物
   • 病假天数
   • 看全科医生

   患者满意度和功能水平：

   • EQ5D 和 St. George 研究问卷形式的数据在以下时间收集：

   • 纳入研究后
   • 出院时
   • 门诊数据：1、3、6 和 12 个月。

   住院期间和住院后获得的各种参数（包括门诊就诊）：

   • 住院时间，总住院时间和干预开始后
   • 初级干预被视为最终治疗
   • 住院和 30 天死亡率
   • 排水时间
   • 上午放射回归 迷雾Ⅱ
   • 排水管的数量和类型
   • 住院期间及住院后 12 个月内需要额外手术
   • 住院期间和住院后 12 个月内需要额外的胸腔内治疗
   • 需要重症监护治疗
   • 住院期间和住院后 12 个月内服用止痛药的情况
   • 肺功能测试和步行测试
   • 重新入场
   • 杂项临床旁参数（例如 生物化学、微生物学、病理学）

   从国家患者登记处获得的数据：

   • 与健康相关的费用和开支（例如 住院、门诊就诊、全科咨询、理疗的使用）
   • 处方药
   • 死亡（例如日期、原因）

   出院后门诊随访 结合参与项目，除了任何常见的地方控制外，出院后 3、6 和 12 个月后在区域呼吸内科门诊诊所进行门诊随访。

   数据收集媒体

   • REDCap（研究电子数据采集），REDCap 联盟，范德比尔特大学医学中心，美国田纳西州
   • 电子病历（中部地区的 EPJ、北部地区的 EPJ、南部地区的 EPJ (COSMIC) 以及首都地区和新西兰地区的 EPJ（EPIC 健康平台））。
   • 与健康相关的费用通过国家患者登记册 (LPR) 检索。

   处理和存档数据 所有数据都输入到 RedCap 的案例报告表中。 REDCap 是一个提供用户友好界面的专业数据库。 REDCap 数据管理系统是安全的，完全符合所有监管准则，并包括用于数据输入验证的完整审计跟踪。 通过这些机制，以及对所有相关方的相关培训，患者的机密性将得到保障。 REDCap 可在欧登塞大学和奥胡斯大学免费获得。

   在处理、处理和归档收集到的数据时，遵循数据检查局的指导方针，这意味着所有个人数据都将在项目结束时删除。 收集的数据存储在奥胡斯大学医院心胸血管外科和欧登塞大学医院肺科。

   样本量和功效计算 该研究基于来自国家和国际出版物的关于入院时间的假设和知识。 我们根据以下假设计算样本量：主要效果目标是两组患者（VATS 与引流）之间的总时间（主要终点）之间的差异。 预计住院时间的分布会向右偏斜，因此需要进行对数变换才能达到正态分布。

   我们假设引流组的中位住院时间为 12 天，住院时间的最小临床相关差异为 2 天，功效为 80%，变异系数 (CV) 为 40%。

   显着性水平设置为 0.05。 因此，每组必须包括 77 名患者。 考虑到被排除的患者（设定为 20%），我们预计每组包括 92 名患者。 总共包括 184 名患者。

   就显示临床相关的非劣效性而言，住院时间差异为 1 天，功效为 80%，CV 为 40%，每组需要 70 名患者。 这是基于 1 个住院日的真实改善。 根据丹麦每年诊断为胸膜脓胸的患者数量，我们发现在纳入期间将所需数量的患者纳入试验是可行的。

   数据分析 数据提取来自 RedCap 数据库。 使用以下其中一项进行数据分析：Microsoft® Excel® 2011（Microsoft Corporation，华盛顿，美国），Prism Version 8 for Mac OS X（GraphPad Software，Inc.，California，USA），STATA version 16（StataCorp LLC，美国得克萨斯州）。 假设数据不是正态分布的，将按中位数和百分位数为各个组描述端点。

   主要终点的组间差异由对数输入时间的 t 检验确定，并报告为具有相关置信区间的中位数比率。 如果主要终点是在入院期间死亡的患者，则从分析中省略。 使用生存分析作为敏感性分析来评估出院前死亡是否影响主要终点。 我们预计 II 期和 III 期之间的分布将分别为 75% 和 25%，II 期和 III 期之间是否存在差异将作为二次分析进行评估。 重复测量时（例如 生活质量），使用重复测量方差分析，治疗和时间作为系统效应，患者作为随机效应。 所有数据均主要根据意向性治疗原则进行分析，但对于上述终点，每个协议分析也会有一个。 将在两组（引流和 VATS）之间进行比较。

   统计合作伙伴Bo Martin Bibby。 屁股。 奥尔胡斯大学健康科学学院生物统计咨询服务 (BIAS) 教授。

   参与的风险、伦理考虑和监测 目前常见的临床实践非常不同，并且对于哪种治疗更可取（VATS 与引流）没有国家或国际共识。 因此，没有任何方案的安全证据。个体患者可能不会立即从参与中受益。 该研究的结果将主要使未来的患者受益。

   伦理和传播 所有患者在随机分组前均提供知情同意书。 该研究项目是根据赫尔辛基 II 宣言、欧洲法规和良好临床实践指南进行的。 丹麦科学伦理委员会和丹麦数据保护局已提供许可。 有关受试者的信息受《个人数据处理法》和《卫生法》的保护。 该试验已在 www.clinicaltrials.gov 上注册， 并由区域良好临床实践监测单位监测。 这项研究的结果将发表在同行评审的期刊上，并在各种国内和国际会议上发表。

   实验中断疑似严重不良反应暂停对个别患者的尝试。 然而，根据意向治疗原则，患者数据仍用于该项目。

   个别患者的试验提前终止

   • 如果患者希望离开研究。
   • 如果发生意想不到的并发症 如果退出试验，患者将按照科室治疗胸膜积脓患者的常规程序进行操作。 如果患者希望离开研究，则不使用收集的数据 如果由于意外并发症，患者无法接受干预 患者被随机分组​​，患者输入数据并根据意图继续收集数据对待原则。

   事件和副作用 记录整个治疗期间直至 30 天后最后一次通话的所有意外事件和不良事件。 所有不良事件都记录在患者的病例报告表中。

   与其他部门/医院的协议 所有相关部门都签署了一份文件，要求他们积极参与试验。

   四所大学医院的所有肺和胸外科都同意参加试验 丹麦心胸外科学会和丹麦呼吸医学学会都推荐并认可了这项研究

   项目合作和工作分配 主要申请人将是主要研究者，主要负责研究的整体实际可行性、实施和主持。 共同申请人（Morten Bendixen 和 Thomas Decker Christensen）是指导委员会的成员，同样负责试验的进行。

   Morten Bendixen 参与了协议的准备和编写、组织研究和申请经济支持的过程。 他将参与研究的实施（纳入患者、进行手术、实际问题等）、数据分析和解释以及手稿撰写。 他在预算中的份额估计为 1269400 丹麦克朗。

   Thomas Decker Christensen 参与了研究的想法/概念、准备和编写协议的过程、组织研究和申请经济支持。 他将参与研究的实施（纳入患者、进行手术、实际问题等）、分析和解释数据以及审阅手稿。 他在预算中的份额估计为 1269400 丹麦克朗。

   国际合作者

   为了提供科学投入和国际视野，我们召集了一批在胸膜气肿和临床试验方面具有丰富专业知识和经验的国际专家。 该组包括：

   • 纳吉教授。 N. Rahman，教授，呼吸内科顾问，纳菲尔​​德医学系，英国牛津大学牛津呼吸试验室临床主任
   • Eihab Bedawi，医学博士，英国牛津大学纳菲尔德医学系，牛津呼吸试验室临床主任
   • Prof. Babu Naidu，教授，英国伯明翰伊丽莎白女王医院胸外科和英国伯明翰大学炎症与衰老研究所胸外科顾问。

   报告/申请了以下机构的许可

   • 科学伦理委员会
   • 数据监察局/地区中心
   • 药品管理局（案号2017084202）
   • www.clinicaltrials.gov

   时间表 该提案涵盖 5 年的时间表，其中大约半年用于进一步规划和组织试验，2.5 年用于患者纳入，1 年用于随访，1 年用于数据分析和出版。 附加的细节在附图中提供。

   数据的发表和共享 该研究的正面、负面和非结论性结果都将发表在国际期刊上。 研究人员的自由发表权不受限制。 所有信息将以匿名形式披露。 结果也将在国际科学大会上发表。

   目前的试验计划至少有六份手稿。 无论结果如何，研究结果都将公布。 完全去识别化的数据将在试验结束后在公共数据库中共享，以允许其他研究人员复制结果或检验新的假设。

   指导委员会 指导委员会将负责试验的设计和实施。 首席研究员将是 Christian B Laursen（参见申请人信息）多学科指导委员会的其他成员将包括 Thomas Decker Christensen（共同申请人）、Morten Bendixen（共同申请人）、Peter B. Licht 医学博士、博士（胸外科） , Rene H. Petersen MD, PhD（胸外科），Lars Møller MD（胸外科），Jens-Ulrik Stæhr Jensen MD, PhD（肺科医师），Vasiliki Panou MD（肺科医师）和 Søren Helbo Skaarup MD（肺科医师）。

   合格的博士学位fellow 将被纳入指导委员会并参与试验的进行。

   项目描述中使用的缩写 CRP：C-反应蛋白 CT：计算机断层扫描 CXR：胸部 X 射线 EQ5D：欧洲生活质量 F：法语 Ml：毫升 MIST：多中心胸腔内脓毒症试验 TUS：胸部超声 ULS：超声 VATS：视频辅助胸腔镜手术