Cirugía VATS frente a drenaje en el tratamiento del empiema pleural (FIVERVATS)

Fibrinólisis intrapleural y DNasa versus VATS para el tratamiento del empiema pleural: un ensayo aleatorizado y controlado

ANTECEDENTES

El empiema pleural es una enfermedad con una infección dentro de la cavidad torácica, a menudo como resultado de una neumonía. En Dinamarca hay aproximadamente 500 casos nuevos por año. Los pacientes a menudo tienen una hospitalización de mayor duración y la enfermedad conlleva una tasa significativa de morbilidad y mortalidad de aproximadamente el 15%. El estado de pleura empiema se caracteriza por el paso de tres etapas (I - III):

• Derrame paraneumónico (estadio I)
• Etapa fibropurulenta (etapa II)
• Etapa de organización crónica (etapa III)

El objetivo del tratamiento de la enfermedad es eliminar la infección y proporcionar una expansión completa del pulmón.

En nuestro estudio queremos encontrar el método óptimo para el tratamiento de pacientes en estadio II y III.

El tratamiento inicial en la etapa temprana de la enfermedad (etapa I) es el drenaje simple y la enfermedad en etapas posteriores se puede tratar con intervención quirúrgica. En la práctica clínica, los estadios II y III se tratan por igual. El tratamiento estándar actual para estas etapas es el drenaje con coleta guiada por ultrasonido (ULS) con un tamaño mínimo de 10 F. Simultáneamente con el drenaje, se puede administrar un fibrinolítico intrapleural, pero se discute la indicación y la evidencia para esto. En el estudio MIST II, ​​se combinó fibrinolítico (alteplasa) con DNasa, y los autores encontraron un efecto positivo al usar esta combinación.

Previamente, la cirugía se asociaba con una importante morbilidad y, en menor medida, mortalidad. La cirugía se realizó como cirugía abierta mediante una toracotomía. Hoy en día, a menudo se puede realizar como una cirugía toracoscópica asistida por video (VATS), que se puede realizar con una morbilidad y mortalidad muy bajas. Se ha defendido que los pacientes deben ser operados muy temprano en el proceso, pero la evidencia es débil. En una revisión Cochrane sobre el tratamiento quirúrgico versus no quirúrgico del empiema pleural, se incluyeron dos estudios con pacientes adultos. Ninguno de los estudios tiene un tamaño o calidad metodológica que permita determinar si la VATS debe incluirse como parte del tratamiento estándar de estos pacientes. En niños (de edad

La ventaja teórica de la cirugía temprana es que los pacientes se someten a un tratamiento rápido y definitivo y la cirugía puede garantizar la colocación óptima del drenaje. Las posibles ventajas de la cirugía temprana son la reducción de la mortalidad, el tiempo de ingreso y menos complicaciones tardías. Además, se estima que un mayor número de pacientes operados tempranamente puede reducir la proporción de pacientes que luego serán toracotomizados, ya que la cirugía temprana puede realizarse como VATS. Sin embargo, existe el riesgo inherente de una operación y, por lo tanto, el aumento de los costos del procedimiento quirúrgico en comparación con el drenaje simple. Sin embargo, esto posiblemente podría compensarse con la reducción del consumo de fármacos, la reducción de la necesidad de drenaje complementario, la duración más corta del ingreso y la reducción de la morbilidad después del alta.

En consecuencia, es necesario determinar si la VATS temprana debe introducirse como tratamiento estándar en pacientes con estadio fibropurulento (estadio II) y estadio de organización crónica (estadio III).

Hipótesis • Los pacientes mayores de 18 años con empiema pleural en etapa fibropurulenta (etapa II) o en etapa organizativa crónica (etapa III) tendrán un tiempo de hospitalización significativamente menor, si se les realiza una operación de VATS en comparación con el drenaje pigtail guiado por ULS y el fibrinolítico ( Acitlyse® (altaplasma)) con ADNasa (Pulmozyne®)

Objetivo de estudio

• Determinar la diferencia en el resultado en pacientes diagnosticados con derrame paraneumónico complejo (etapa II) y empiema pleural (etapa III) que son tratados con cirugía VATS o drenaje guiado por TUS y terapia intrapleural (fibrinolítico (Alteplase) con DNasa (Pulmozyme®) ) como tratamiento de primera línea.

Mejoras esperadas Si este ensayo es positivo para los resultados primarios y/o secundarios, podría cambiar y fortalecer el tratamiento de los pacientes con esta enfermedad, tanto a nivel nacional como internacional. Investigamos tanto los parámetros clínicos, la satisfacción del paciente como los aspectos económicos (coste-efectividad) en relación con el tratamiento del empiema pleural, por lo que cubrirá muchos aspectos de esta enfermedad. Si el ensayo es neutral, proporcionará datos valiosos sobre la intervención que actualmente se usa comúnmente para esta enfermedad y puede guiar al médico tratante a elegir el tratamiento adecuado en función de las preferencias locales.

MÉTODOS Diseño

• Estudio aleatorizado y controlado
• No cegado (etiqueta abierta)
• Estudio multicéntrico nacional

Los criterios de inclusión y exclusión

Criterios de inclusión:

• 18 años o más el día de la hospitalización
• Debe ser capaz de dar su consentimiento informado
• Hospitalización aguda en las últimas 48 horas

• Cumplir con los criterios diagnósticos de infección pleural adquirida en la comunidad utilizando los siguientes criterios:

  1. Una presentación clínica compatible con infección pleural Y

  2. Tiene líquido pleural que es:

     1. líquido pleural purulento o
     2. tinción de Gram positiva o
     3. cultivo positivo o
     4. ácido con pH < 7.2 o
     5. nivel bajo de glucosa en líquido pleural (< 2 mmol/L) en ausencia de una medición precisa del pH o
     6. Líquido pleural septado en ecografía

Criterio de exclusión:

• • El embarazo. Antes de la inclusión de mujeres fértiles (definidas como el período desde la menarquia hasta la posmenopausia), debe estar disponible una prueba de embarazo negativa.
• Amamantamiento
• Declarado enfermo terminal o una supervivencia prevista de menos de 3 meses
• Cirugía intratorácica previa (dentro de
• Anteriormente (dentro
• Drenaje durante el ingreso actual en el mismo lado del tórax (excluyendo punción pleural diagnóstica)
• Hospitalización dentro de los 7 días anteriores a la hospitalización actual
• Reacción alérgica previa a alteplasa o DNasa

• El uso de la terapia con alteplasa está contraindicado:

  • Tratamiento en curso con anticoagulantes orales incl. nuevos anticoagulantes orales (p. warfarina (Marevan), dabigatranetexilat (Pradaxa), rivaroxabán (Xarelto), apixabán (Eliquis), endoxabán (Lixiana))
  • Sangrado continuo significativo o en los últimos seis meses
  • Diátesis hemorrágica conocida
  • Hemorragia intracraneal previa o sospechada
  • Sospecha de hemorragia subaracnoidea o afección después de hemorragia subaracnoidea por aneurisma
  • Todas las formas de daño al sistema nervioso central (p. tumores cerebrales, aneurisma, cirugía intracraneal / espinal)
  • Reanimación cardíaca reciente (dentro de los 10 días), parto o perforación de un vaso sanguíneo no comprimible (p. punción de v. subclavia, v. yugularis)
  • Hipertensión arterial grave no controlada
  • Endocarditis bacteriana, pericarditis
  • Pancreatitis aguda
  • Enfermedad gastrointestinal ulcerativa documentada en los últimos 3 meses, várices esofágicas, aneurisma arterial, malformaciones arteriovenosas
  • Tumor/neoplasia maligna con mayor riesgo de hemorragia
  • Enfermedad hepática grave, incluida la cirrosis por insuficiencia hepática, hipertensión portal (várices esofágicas) y hepatitis activa
  • Gran operación o trauma significativo en los 3 meses anteriores

Puntos finales

Variable principal:

• Duración de la estancia hospitalaria, donde el tiempo de ingreso se define como el tiempo desde el primer ingreso en el curso de la hospitalización y hasta la finalización del tratamiento definido como el momento del alta hospitalaria sin necesidad de ningún tratamiento invasivo adicional.

Puntos finales secundarios:

• Tiempo de hospitalización cuando los pacientes se estratifican en subgrupos (Estadio, puntaje TUS, puntaje RAPID)
• Duración de la estancia hospitalaria tras el inicio de la intervención
• Días en casa hasta 30 días después de la intervención (DAH30)
• Mortalidad hospitalaria y a 30 días
• Tiempo desde la aleatorización hasta el comienzo de la intervención
• Tiempo de drenaje medido en días
• Proporción de pacientes en los que la intervención primaria podría considerarse como tratamiento definitivo
• Complicaciones ordenadas según la clasificación de Clavien-Dindo y el índice integral de complicaciones (CCI)
• Necesidad de cirugía torácica adicional dentro de los 12 meses posteriores a la hospitalización
• Consumo de analgésicos durante la hospitalización y dentro de los 12 meses posteriores a la hospitalización
• Fisiología pulmonar dentro de los 12 meses posteriores a la hospitalización
• Calidad de vida y resultados informados por el paciente dentro de los 12 meses posteriores a la hospitalización
• Costos relacionados con la salud dentro de los 12 meses posteriores a la hospitalización

Aleatorización

Los pacientes serán aleatorizados 1:1 a cualquiera de los siguientes:

1. Procedimiento VATS con drenaje

2. Se usará la colocación de un catéter pigtail guiado por TUS y la terapia intrapleural con Actilyse y la aleatorización de bloques de ADNasa con tamaño de bloque variable para obtener el mismo número de pacientes en ambos grupos. Habrá estratificación para cada centro quirúrgico en la aleatorización. La aleatorización se lleva a cabo a través de un REDCap (Research Electronic Data Capture), (REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, EE. UU.).

   Cegamiento Los pacientes y el personal de atención médica responsable no serán cegados. El personal de investigación que no participa en el tratamiento de los pacientes incluidos está cegado a las asignaciones de tratamiento hasta que se completan los análisis de datos. Evaluación de diferentes sistemas de puntuación (p. TUS y puntuación de radiología) están cegados en la medida de lo posible en la práctica.

   Población y selección de pacientes Serán candidatos potenciales todos los pacientes ingresados ​​durante el diagnóstico de empiema pleural o derrame pleural sin especificación (códigos de diagnóstico: DJ 86, DJ 86.1, DJ 86.9, DJ 90.9), estadios II y III, ya sea que estén hospitalizados en un Hospital Regional o en un Hospital Universitario.

   Aspectos prácticos relacionados con la inclusión de pacientes Los pacientes que cumplen inmediatamente los criterios de inclusión y están interesados ​​en participar son informados por uno de los participantes del proyecto o enfermeras del proyecto del departamento de cirugía torácica u otro departamento relevante donde el paciente está hospitalizado. La ubicación física de la información y la aleatorización variará según la organización local de hospitales y departamentos. Si el paciente es aleatorizado a VATS, el paciente es transferido a uno de los cuatro centros donde hay un departamento de cirugía torácica. Si el paciente es aleatorizado a drenaje guiado por ULS y terapia intrapleural, el paciente es transferido a uno de los departamentos especializados de neumología que participan en el proyecto.

   Intervención El grupo de drenaje y terapia intrapleural Pigtail se aplica lo antes posible y dentro de las 48 horas posteriores a la aleatorización. La colocación del drenaje se realiza mediante ULS. Los operadores (conductores del procedimiento) deben tener la formación y las competencias pertinentes correspondientes al nivel de especialista dentro de la especialidad pertinente y ser aprobados por el comité directivo para realizar el procedimiento. Se inserta un catéter pigtail (mínimo 10F). El operador determina el tamaño del drenaje y si la colocación del drenaje se realiza con la técnica de un paso o Seldinger.

   La terapia intrapleural consiste en el tratamiento con los siguientes dos fármacos:

   • intrapleural Actilyse® (alteplasa) 10 mg dos veces al día durante tres días
   • Pulmozyme® intrapleural (DNasa) 5 mg dos veces al día durante tres días Ambos medicamentos se administran dos veces al día a través del catéter pigtail y se dejan durante una hora en la cavidad pleural bloqueando el drenaje (p. cierre de la llave de paso de tres vías / uso de una pinza de pean). La instalación de los fármacos en la cavidad pleural se realiza por separado con un intervalo de tiempo entre administraciones de al menos dos horas. Actilyse® (alteplasa) se prepara diluyendo 10 mg de Actilyse® (alteplasa) en el disolvente líquido (10 ml) suministrado junto con el medicamento en una jeringa de 50 ml. Esta mezcla se diluye aún más extrayendo NaCl isotónico en la jeringa hasta que el volumen total de líquido en la jeringa sea de 30 ml. Después de esta preparación, la mezcla se inyecta en la cavidad pleural utilizando el catéter pigtail. Pulmozyme® (DNasa) se prepara extrayendo 5 ml de Pulmozyme® (DNasa) (1 mg/ml)(5 ml = 2 botes de Pulmozyme) en una jeringa de 50 ml. Esta mezcla se diluye aún más extrayendo NaCl isotónico en la jeringa hasta que el volumen total de líquido en la jeringa sea de 30 ml. Después de esta preparación, la mezcla se inyecta en la cavidad pleural utilizando el catéter pigtail.

   Grupo VATS El procedimiento VATS debe completarse lo antes posible ya más tardar 48 horas después de la aleatorización. La cirugía se realiza con el paciente en una posición lateral de 90 grados, bajo anestesia general. El acceso se obtiene a través de uno a tres puertos, seguido de purificación y posiblemente decorticación, e inserción de un drenaje pleural (tamaños 24 - 32F) al final de la cirugía. 20 ml de Marcaína se usa como analgésico local y se aplica en los sitios de incisión o como bloqueo nervioso. En el grupo VATS, se aplica succión sobre drenaje (- 15 cm H20) el primer día después del procedimiento. El operador debe tener la formación y las competencias pertinentes correspondientes al nivel de especialista dentro de la especialidad pertinente y estar registrado y aprobado por el comité directivo.

   Después del procedimiento, los pacientes aleatorizados son transferidos a un departamento médico respiratorio especializado o permanecen en el departamento de cirugía torácica.

   Enjuagues con solución salina En ambos grupos, después de completar la intervención, se administrarán enjuagues de 30 ml de solución salina normal tres veces al día para garantizar la permeabilidad de la sonda.

   antibióticos

   El tratamiento antibiótico empírico utilizado en todos los centros está de acuerdo con las directrices nacionales de la Sociedad Danesa de Cirugía Cardiotorácica y la Sociedad Danesa de Medicina Respiratoria [19, 20]. El tratamiento se inicia como tratamiento intravenoso. El tipo de tratamiento antibiótico se puede ajustar posteriormente en función de los resultados de las pruebas microbiológicas. El cambio al tratamiento oral se puede hacer cuando se cumplen los siguientes tres criterios:

   • Mejoría clínica del paciente (ej. sin fiebre/fiebre, mejora del estado general)
   • Respuesta paraclínica satisfactoria (respecto a descensos de leucocitos y PCR's)
   • Se retira el drenaje/coleta Esto significa que 14 días i.v. el tratamiento no se dará como estándar. La duración de i.v. por tanto, el tratamiento antibiótico será individual en función de la aplicación de los criterios anteriores. La duración total del tratamiento con antibióticos es de 6 semanas como estándar.

   Otros tratamientos y atención de apoyo

   Todos los pacientes son:

   • Se ofrece fisioterapia pulmonar especializada.
   • Examinado y dado apoyo nutricional adicional
   • Tratado con analgésicos de acuerdo con las directrices del departamento.
   • Recibir tratamiento profiláctico de trombosis de acuerdo con las guías nacionales

   Necesidad de cirugía torácica de rescate adicional o procedimientos pleurales no quirúrgicos Después de la intervención primaria, las decisiones posteriores durante la admisión para realizar una cirugía torácica de rescate o procedimientos pleurales no quirúrgicos adicionales se toman de acuerdo con las pautas nacionales de la Sociedad Danesa de Cirugía Cardiotorácica y la Sociedad de Medicina Respiratoria.

   Eliminación de drenaje/pigtail

   La decisión de retirar el drenaje/pigtail la toma el médico que atiende al paciente. Los siguientes criterios se utilizan como guía para la interrupción del drenaje/pigtail en ambos grupos:

   • Mejoría clínica del paciente (ej. sin fiebre/subfebril, mejora del estado general)
   • Respuesta bioquímica satisfactoria (con respecto a una disminución de leucocitos y PCR)
   • Imagen (TUS, CT o Radiografía de tórax (CXR) en 2 planos) sin derrame residual significativo (< 100 ml)
   • Drenaje con líquido pleural claro mediante enjuague En ambos grupos la retirada del drenaje/pigtail no espera los resultados de ninguno de los cultivos obtenidos del líquido pleural. Como tal, la presencia de cultivos negativos se utiliza como criterio de eliminación.

   El alta hospitalaria

   En la práctica habitual actual en Dinamarca, los pacientes con empiema pleural suelen recibir el alta cuando:

   • Se ha quitado el desagüe/coleta
   • Se ha cambiado el tratamiento antibiótico de intravenoso a oral sin signos de tratamiento clínico o paraclínico posterior dentro del día siguiente al cambio. Estos principios también se utilizan en el estudio.

   Grabación de datos

   Antes del consentimiento informado obtenido como parte de la selección para la participación en el estudio:

   • Datos necesarios para determinar si se cumplen los criterios de inclusión (ver arriba)
   • Datos necesarios para determinar si está presente algún criterio de exclusión (ver arriba)

   Datos basales del paciente: edad, sexo, comorbilidades, medicación, estado funcional, función pulmonar registrada previamente, etc.

   Datos quirúrgicos y TUS: tiempo empleado, tipo específico de procedimiento, operador, tamaño de drenaje, complicaciones, etc.

   Datos de drenaje: duración del tratamiento de drenaje, salida / entrada diaria, criterios de eliminación, no. de desagües utilizados, etc.

   Costos durante la hospitalización:

   Calculado para los dos grupos con respecto a los siguientes gastos:

   • Grupo VATS:

     • Utensilios utilizados durante la cirugía.
     • Tiempo del procedimiento
     • Consumo de recursos de personal
     • Tiempo de hospitalización
     • Medicamento

   • Grupo de drenaje:

     • Equipo utilizado durante el procedimiento.
     • Tiempo de procedimiento
     • Consumo de recursos humanos/personal
     • Fibrinolyticum y DNasa (cantidad utilizada)
     • Tiempo de hospitalización
     • Medicamento

   Costos dentro del primer año después del alta:

   Calculado para los dos grupos con respecto a los siguientes gastos:

   • Readmisión
   • Servicios ambulatorios
   • Medicamento
   • Número de días de enfermedad
   • Visita a un médico de cabecera

   Satisfacción del paciente y nivel funcional:

   • Los datos en forma de EQ5D y St. George Research Questionnaire se recopilan en los siguientes momentos:

   • Tras la inclusión en el estudio
   • Al alta
   • Datos ambulatorios: 1, 3, 6 y 12 meses.

   Varios parámetros adquiridos desde y después de la hospitalización (incluidas las visitas ambulatorias ambulatorias):

   • Tiempo de hospitalización, total y desde el inicio de la intervención
   • Intervención primaria considerada como tratamiento final
   • En hospital y mortalidad a 30 días
   • Tiempo de drenaje
   • Regresión radiológica a.m. NIEBLA II
   • Número y tipos de desagües
   • Necesidad de cirugía adicional durante y dentro de los 12 meses posteriores a la hospitalización
   • Necesidad de terapia intrapleural adicional durante y dentro de los 12 meses posteriores a la hospitalización
   • Necesidad de terapia de cuidados intensivos
   • Consumo de analgésicos durante la hospitalización y dentro de los 12 meses posteriores a la hospitalización
   • Pruebas de función pulmonar y pruebas de marcha
   • Readmisión
   • Varios parámetros paraclínicos (p. bioquímica, microbiología, patología)

   Datos obtenidos del Registro Nacional de Pacientes:

   • Costos y gastos relacionados con la salud (p. admisiones hospitalarias, visitas ambulatorias, consultas de medicina general, uso de fisioterapia)
   • Medicación prescrita
   • Muerte (por ejemplo, fecha, causa)

   Seguimiento ambulatorio tras el alta Conjuntamente con la participación en el proyecto, además de los controles locales habituales, se realiza un seguimiento ambulatorio en el ambulatorio regional de medicina respiratoria a los 3, 6 y 12 meses del alta.

   Recopilación de datos Medios

   • REDCap (Research Electronic Data Capture), Consorcio REDCap, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Tennessee, EE. UU.
   • Registro electrónico de pacientes (EPJ en Region Midt, EPJ en Region North, EPJ (COSMIC) en Region South y EPJ (EPIC Health Platform) en Capital Region y Region Zealand).
   • Los costos relacionados con la salud se recuperan a través del Registro Nacional de Pacientes (LPR).

   Manejo y archivo de datos Todos los datos se ingresan en un Formulario de informe de caso en RedCap. REDCap es una base de datos profesional que proporciona una interfaz fácil de usar. El sistema de gestión de datos de REDCap es seguro, cumple totalmente con todas las pautas reglamentarias e incluye un seguimiento de auditoría completo para la validación de la entrada de datos. A través de estos mecanismos, además de la formación pertinente para todas las partes implicadas, se salvaguardará la confidencialidad del paciente. REDCap está disponible de forma gratuita tanto en la Universidad de Odense como en la de Aarhus.

   Al manejar, procesar y archivar los datos recopilados, se siguen las pautas de la Inspección de Datos, lo que implica que todos los datos personales se eliminan al final del proyecto. Los datos recopilados se almacenan en el Departamento de Cirugía CardioTorácica y Vascular del Hospital Universitario de Aarhus y en el Departamento de Neumología del Hospital Universitario de Odense.

   Tamaño de muestra y cálculo de potencia El estudio se basa en supuestos y conocimientos sobre el tiempo de ingreso, tanto de publicaciones nacionales como internacionales. Calculamos el tamaño de la muestra en base a las siguientes suposiciones: el objetivo del efecto principal es la diferencia entre el tiempo total (variable principal) entre los dos grupos de pacientes (VATS versus drenaje). Se espera que la distribución del tiempo de hospitalización esté sesgada a la derecha, por lo que se necesita una transformación logarítmica para lograr la normalidad.

   Suponemos una mediana de hospitalización en el grupo de drenaje de 12 días, una diferencia mínima clínicamente relevante en la hospitalización de dos días, una potencia del 80 % y un coeficiente de variación (CV) del 40 %.

   El nivel de significación se establece en 0,05. Por lo tanto, se deben incluir 77 pacientes en cada grupo. Para dar cuenta de los pacientes excluidos (establecidos en 20%), esperamos incluir 92 pacientes en cada grupo. Se incluirá un total de 184 pacientes.

   En términos de mostrar no inferioridad clínicamente relevante con una diferencia en la hospitalización de 1 día con una potencia del 80% y CV del 40%, se necesitan 70 pacientes en cada grupo. Esto se basa en una mejora real de 1 día de hospitalización. Sobre la base del número anual de pacientes diagnosticados con empiema pleural en Dinamarca, consideramos factible incluir el número necesario de pacientes en el ensayo durante el período de inclusión.

   Análisis de datos Las extracciones de datos se realizan a partir de la base de datos RedCap. El análisis de datos se realiza utilizando uno de los siguientes: Microsoft® Excel® 2011 (Microsoft Corporation, Washington, EE. UU.), Prism versión 8 para Mac OS X (GraphPad Software, Inc., California, EE. UU.), STATA versión 16 (StataCorp LLC, Texas, Estados Unidos). Los criterios de valoración se describirán para el grupo individual por mediana y percentil, suponiendo que los datos no se distribuyen normalmente.

   Las diferencias entre los grupos en el criterio principal de valoración se determinan mediante la prueba t en el momento de la entrada en el registro y se notifican como proporciones medianas con intervalos de confianza asociados. Los pacientes que fallecen durante el ingreso se omiten del análisis si se trata del criterio principal de valoración. Se evalúa si la muerte antes del alta afecta al criterio principal de valoración mediante el análisis de supervivencia como análisis de sensibilidad. Esperamos que la distribución entre los estadios II y III sea del 75 % y el 25 %, respectivamente, y si existe una diferencia entre los estadios II y III se evaluará como análisis secundario. Al repetir las mediciones (p. ej. calidad de vida), se utilizan ANOVA de medidas repetidas con tratamiento y tiempo como efectos sistemáticos y paciente como efecto aleatorio. Todos los datos se analizan principalmente de acuerdo con el principio de intención de tratar, pero también habrá un análisis por protocolo con respecto a los puntos finales mencionados anteriormente. Se realizará una comparación entre los dos grupos (drenaje y VATS).

   Socio de cooperación estadística Bo Martin Bibby. Culo. Profesor, Servicio de Asesoramiento Bioestadístico (BIAS), Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Aarhus.

   Riesgos de la participación, consideraciones éticas y seguimiento La práctica clínica habitual actualmente es muy divergente y no existe un consenso nacional o internacional sobre cuál de los tratamientos es preferible (VATS frente a drenaje). Por lo tanto, no existe evidencia segura para ninguno de los regímenes. Es posible que el paciente individual no se beneficie inmediatamente de la participación. Los resultados del estudio beneficiarán principalmente a los futuros pacientes.

   Ética y difusión Todos los pacientes dan su consentimiento informado antes de la aleatorización. El proyecto de investigación se lleva a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki II, la normativa europea y las Guías de Buenas Prácticas Clínicas. Los Comités de Ética Científica de Dinamarca y la Agencia Danesa de Protección de Datos han dado permiso. La información sobre los sujetos está protegida por la Ley de procesamiento de datos personales y la Ley de salud. El ensayo está registrado en www.clinicaltrials.gov, y monitoreado por la unidad regional de seguimiento de Buenas Prácticas Clínicas. Los resultados de este estudio se publicarán en revistas revisadas por pares y se presentarán en varias conferencias nacionales e internacionales.

   Interrupción del experimento Las sospechas de reacciones adversas graves suspenden el intento para el paciente individual. Sin embargo, los datos de los pacientes todavía se utilizan en el proyecto de acuerdo con los principios de intención de tratar.

   Terminación anticipada del ensayo para el paciente individual

   • Si el paciente desea abandonar el estudio.
   • Si ocurren complicaciones inesperadas Si abandona el ensayo, el paciente seguirá el procedimiento habitual del departamento para el tratamiento de pacientes tratados por empiema pleural. Si el paciente desea abandonar el estudio, los datos recopilados no se utilizan si, como resultado de complicaciones inesperadas, el paciente no puede recibir la intervención el paciente es aleatorizado, el paciente ingresa los datos y continúa recopilando datos de acuerdo con la intención tratar principios.

   Eventos y efectos secundarios Se registran todos los eventos no deseados y los eventos adversos durante el período de tratamiento y hasta la última llamada después de 30 días. Todos los Eventos Adversos se registran en el Formulario de Informe de Caso del paciente.

   Acuerdos con otros departamentos / hospitales Todos los departamentos involucrados han firmado un documento que los obliga a participar activamente en el ensayo.

   Todos los departamentos de cirugía torácica y pulmonar de los cuatro hospitales universitarios han aceptado participar en el ensayo. La Sociedad Danesa de Cirugía Cardiotorácica y la Sociedad Danesa de Medicina Respiratoria han recomendado y respaldado el estudio.

   Colaboración en el proyecto y distribución del trabajo El solicitante principal será el investigador principal y el principal responsable de la viabilidad práctica general, la realización y el alojamiento del estudio. Los cosolicitantes (Morten Bendixen y Thomas Decker Christensen) forman parte del comité directivo y son igualmente responsables de la realización del ensayo.

   Morten Bendixen ha participado en el proceso de preparación y redacción del protocolo, organización del estudio y solicitud de apoyo económico. Participará en la implementación del estudio (inclusión de pacientes, realización de cirugía, cuestiones prácticas, etc.), análisis e interpretación de datos y redacción de manuscritos. Su parte del presupuesto se estima en 1269400 Dkr.

   Thomas Decker Christensen ha participado en la idea/concepto del estudio, el proceso de preparación y redacción del protocolo, la organización del estudio y la solicitud de apoyo económico. Participará en la implementación del estudio (inclusión de pacientes, realización de cirugía, cuestiones prácticas, etc.), análisis e interpretación de datos y revisión de manuscritos. Su parte del presupuesto se estima en 1269400 Dkr.

   Colaboradores internacionales

   Para brindar aportes científicos y una perspectiva internacional, hemos reunido a un grupo de expertos internacionales con gran experiencia en enfiema pleural y ensayos clínicos. Este grupo incluye:

   • Profesor Najib. N. Rahman, Profesor, Consultor de Medicina Respiratoria, Departamento de Medicina de Nuffield, Director Clínico, Unidad de Ensayos Respiratorios de Oxford, Universidad de Oxford, Reino Unido
   • Eihab Bedawi, MD, Departamento de Medicina de Nuffield, Director Clínico, Unidad de Ensayos Respiratorios de Oxford, Universidad de Oxford, Reino Unido
   • Prof. Babu Naidu, Profesor, Consultor de Cirugía Torácica, Departamento de Cirugía Torácica, Hospital Queen Elizabeth de Birmingham, Reino Unido e Instituto de Inflamación y Envejecimiento, Universidad de Birmingham, Reino Unido.

   Informe / solicitó permiso de las siguientes instituciones

   • comité de ética científica
   • Inspección de datos / Región Midt
   • Agencia de Medicamentos (Caso No. 2017084202)
   • www.ensayosclinicos.gov

   Cronograma La propuesta cubre un cronograma de 5 años, con aproximadamente medio año para una mayor planificación y organización del ensayo, 2,5 años para la inclusión de pacientes, 1 año para el seguimiento y 1 año para análisis de datos y publicaciones. Se proporcionan detalles adicionales en la figura adjunta.

   Publicaciones e intercambio de datos Los resultados positivos, negativos y no concluyentes del estudio se publicarán en revistas internacionales. No se puede restringir el libre derecho de publicación de los investigadores. Toda la información será divulgada de forma anónima. Los resultados también se presentarán en congresos científicos internacionales.

   Se planea un mínimo de seis manuscritos del ensayo actual. Los hallazgos del estudio se publicarán independientemente de los resultados. Los datos completamente desidentificados se compartirán en una base de datos pública después del ensayo para permitir que otros investigadores repliquen los resultados o prueben nuevas hipótesis.

   Comité directivo Un comité directivo será responsable del diseño y la realización del ensayo. El investigador principal será Christian B Laursen (consulte la información del solicitante) Los miembros adicionales del comité directivo multidisciplinario incluirán a Thomas Decker Christensen (cosolicitante), Morten Bendixen (cosolicitante), Peter B. Licht MD, PhD (cirugía torácica) , Rene H. Petersen MD, PhD (cirugía torácica), Lars Møller MD (cirugía torácica), Jens-Ulrik Stæhr Jensen MD, PhD (neumólogo), Vasiliki Panou MD (neumólogo) y Søren Helbo Skaarup MD (neumólogo).

   Un doctorado calificado. el becario se incluirá en el comité directivo y participará en la realización del ensayo.

   Abreviaturas utilizadas en la descripción del proyecto CRP: proteína C reactiva CT: tomografía computarizada CXR: radiografía de tórax EQ5D: calidad de vida europea F: francés Ml: mililitro MIST: ensayo multicéntrico de sepsis intrapleural TUS: ultrasonido torácico ULS: Ultrasonido VATS: Cirugía toracoscópica asistida por video