MOMS Kirurgi jämfört med dränering vid behandling av pleuraempyem (FIVERVATS)

Intrapleural fibrinolys och DNase kontra VATS för behandling av pleuraempyem: en randomiserad, kontrollerad studie

BAKGRUND

Pleuraempyem är en sjukdom med en infektion inuti brösthålan, ofta till följd av en lunginflammation. I Danmark finns det cirka 500 nya fall per år. Patienter har ofta längre sjukhusvistelse och sjukdomen har en signifikant sjuklighet och dödlighet på cirka 15 %. Tillståndet av pleura empyema kännetecknas av passagen av tre stadier (I - III):

• Parapneumonisk effusion (stadium I)
• Fibropurulent stadium (steg II)
• Kronisk organiseringsstadium (steg III)

Syftet med att behandla sjukdomen är att ta bort infektionen och ge en fullständig expansion av lungan.

I vår studie vill vi hitta den optimala metoden för att behandla patienter i stadium II och III.

Den initiala behandlingen i det tidiga skedet av sjukdomen (stadium I) är enkel dränering och sjukdomen i senare skeden kan behandlas med kirurgiskt ingrepp. I klinisk praxis behandlas steg II och III lika. Nuvarande standardbehandling för dessa stadier är dränering med ultraljud (ULS) -guided pigtail med en minimistorlek på 10 F. Samtidigt med dränering kan ett intrapleuralt fibrinolyticum ges, men indikation och evidens för detta diskuteras. I MIST II-studien kombinerades fibrinolytikum (alteplas) med DNas, och författarna fann en positiv effekt med denna kombination.

Tidigare var operation förknippad med en betydande sjuklighet och i mindre utsträckning dödlighet. Operationen utfördes som öppen operation med en torakotomi. Idag kan den ofta utföras som en Video Assisted Thoracoscopic Surgery (VATS), som kan utföras med mycket låg sjuklighet och mortalitet. Det har förespråkats att patienter ska opereras mycket tidigt i processen, men bevisen är svag. I en Cochrane-översikt om kirurgisk kontra icke-kirurgisk behandling av pleuraempyem har två studier med vuxna patienter inkluderats. Ingen av studierna har en storlek eller metodisk kvalitet som gör det möjligt att avgöra om moms ska ingå som en del av standardbehandlingen av dessa patienter. Hos barn (i åldern

Den teoretiska fördelen med tidig operation är att patienter genomgår snabb, definitiv behandling och operation kan säkerställa optimal dräneringsplacering. De potentiella fördelarna med tidig operation är minskad dödlighet, inläggningstid och färre sena komplikationer. Dessutom bedöms det att ett ökat antal tidigt opererade patienter kan minska andelen patienter, som senare kommer att torakotomieras, eftersom tidig operation kan utföras som VATS. Det finns dock den inneboende risken för en operation och därmed de ökade kostnaderna för det kirurgiska ingreppet jämfört med enkel dränering. Detta kan dock möjligen uppvägas av minskad läkemedelskonsumtion, minskat behov av kompletterande dränering, kortare inläggningstid och minskad sjuklighet efter utskrivning.

Följaktligen är det nödvändigt att avgöra om tidig VATS bör införas som standardterapi hos patienter med fibropurulent stadium (stadium II) och det kroniska organiseringsstadiet (stadium III).

Hypotes • Patienter över 18 år med ett fibropurulent stadium (stadium II) eller ett kroniskt organiseringsstadium (stadium III) pleuraempyem kommer att få en signifikant kortare tid för sjukhusvistelse om de genomgår en VATS-operation jämfört med ULS-guidad pigtaildränage och fibrinolyticum ( Acitlyse® (altaplasma)) med DNas (Pulmozyne®)

Studiemål

• För att fastställa skillnaden i utfall hos patienter som diagnostiserats med komplex parapneumonisk utgjutning (stadium II) och pleuraempyem (stadium III) som behandlas antingen VATS-kirurgi eller TUS-guidad dränering och intrapleural terapi (fibrinolytisk (Alteplase) med DNase (Pulmozyme®) ) som förstahandsbehandling.

Förväntade förbättringar Om denna studie är positiv för de primära och/eller sekundära resultaten kan den potentiellt förändra och stärka behandlingen av patienter med denna sjukdom, både nationellt och internationellt. Vi undersöker både kliniska parametrar, patientnöjdhet och ekonomiska aspekter (kostnadseffektivitet) i relation till behandling av pleura empyema, så det kommer att täcka många aspekter av denna sjukdom. Om försöket är neutralt kommer det att ge värdefull information om intervention som för närvarande används ofta för denna sjukdom och kan vägleda den behandlande läkaren att välja adekvat behandling baserat på lokala preferenser.

METODER Design

• Randomiserad, kontrollerad studie
• Ej förblindad (öppen etikett)
• Nationell multicenterstudie

Inklusions- och uteslutningskriterier

Inklusionskriterier:

• 18 år eller mer på inläggningsdagen
• Måste kunna ge informerat samtycke
• Akut sjukhusinläggning inom de senaste 48 timmarna

• Uppfyller diagnostiska kriterier för samhällsförvärvad pleurainfektion med hjälp av följande kriterier:

  1. En klinisk presentation som är kompatibel med pleural infektion AND

  2. Har pleuravätska som är antingen:

     1. purulent pleuravätska eller
     2. gram färg positiv eller
     3. kultur positiv eller
     4. surt med pH < 7,2 eller
     5. lågt pleuralvätskeglukos (< 2 mmol/L) i frånvaro av noggrann pH-mätning eller
     6. septerad pleuravätska på ultraljud

Exklusions kriterier:

• • Graviditet. Före inkludering av fertila kvinnor (definierad som perioden från menarche till postmenopause) måste ett negativt graviditetstest finnas tillgängligt
• Amning
• Förklarad dödligt sjuk eller en förväntad överlevnad på mindre än 3 månader
• Tidigare intratorakal kirurgi (inom
• Tidigare (inom
• Dränering under pågående inläggning på samma sida av bröstkorgen (exklusive diagnostisk pleuralpunktur)
• Sjukhusinläggning inom 7 dagar före aktuell sjukhusvistelse
• Tidigare allergisk reaktion mot alteplas eller DNas

• Användning av alteplaseterapi är kontraindicerat:

  • Pågående behandling med oralt antikoagulantia inkl. nya orala antikoagulantia (t.ex. warfarin (Marevan), Dabigatranetexilat (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Endoxaban (Lixiana))
  • Betydande pågående blödning eller inom de senaste sex månaderna
  • Känd hemorragisk diates
  • Tidigare eller misstänkt intrakraniell blödning
  • Misstänkt subaraknoidal blödning eller tillstånd efter subaraknoidal blödning från aneurysm
  • Alla former av skador på det centrala nervsystemet (t. cerebrala tumörer, aneurysm, intrakraniell/ryggradskirurgi)
  • Nyligen (inom 10 dagar) hjärträddning, födsel eller perforering av icke-kompressibelt blodkärl (t.ex. punktering av v. subclavia, v. jugularis)
  • Allvarlig, okontrollerad arteriell hypertoni
  • Bakteriell endokardit, perikardit
  • Akut pankreatit
  • Dokumenterad ulcerös gastrointestinal sjukdom under de senaste 3 månaderna, esofagala varicer, arteriell aneurysm, arteriovenösa missbildningar
  • Tumör/malignitet med ökad risk för blödning
  • Allvarlig leversjukdom, inklusive leversvikt cirros, portal hypertoni (esofagala varicer) och aktiv hepatit
  • Stor operation eller betydande trauma inom de senaste 3 månaderna

Slutpunkter

Primär slutpunkt:

• Längd på sjukhusvistelse, där inläggningstid definieras som tiden från första inläggning under inläggningens gång och till avslutad behandling definierad som tidpunkt för utskrivning från sjukhus utan behov av ytterligare invasiv behandling.

Sekundära slutpunkter:

• Sjukhusinläggningstid när patienterna är stratifierade i undergrupper (stadium, TUS-poäng, RAPID-poäng)
• Längd på sjukhusvistelse efter påbörjad insats
• Dagar hemma upp till 30 dagar efter intervention (DAH30)
• 30-dagars och på sjukhus dödlighet
• Tid från randomisering till påbörjad intervention
• Dräneringstid mätt i dagar
• Andel patienter där primär intervention kan anses vara definitiv behandling
• Komplikationer rankade efter Clavien-Dindo-klassificering och Comprehensive Complication Index (CCI)
• Behov av ytterligare thoraxoperation inom 12 månader efter sjukhusvistelse
• Konsumtion av smärtstillande medel under sjukhusvistelse och inom 12 månader efter sjukhusvistelse
• Lungfysiologi inom 12 månader efter sjukhusvistelse
• Livskvalitet och patientrapporterade resultat inom 12 månader efter sjukhusvistelse
• Hälsorelaterade kostnader inom 12 månader efter sjukhusvistelse

Randomisering

Patienterna kommer att randomiseras 1:1 till antingen:

1. Momsförfarande med dränering

2. TUS-styrd pigtail-kateterplacering och intrapleural terapi med Actilyse och DNase Block randomisering med varierande blockstorlek kommer att användas för att få lika många patienter i båda grupperna. Det kommer att ske stratifiering för varje operationscentrum i randomiseringen. Randomiseringen genomförs via en REDCap (Research Electronic Data Capture), (REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA).

   Blindning Patienter och ansvarig vårdpersonal kommer inte att förblindas. Forskningspersonal som inte är involverad i behandlingen av de inkluderade patienterna är blinda för behandlingstilldelning tills dataanalyserna är klara. Bedömning av olika poängsystem (t.ex. TUS och röntgenpoäng) är förblindade i den mån det är praktiskt möjligt.

   Patientpopulation och urval Alla patienter som tas in under diagnosen pleuraempyem eller pleurautgjutning utan specifikation (diagnoskoder: DJ 86, DJ 86.1, DJ 86.9, DJ 90.9), steg II och III kommer att vara potentiella kandidater, oavsett om de är inlagda på ett sjukhus Regionsjukhuset eller på universitetssjukhuset.

   Praktiska frågor kring inkludering av patienter Patienter som omedelbart uppfyller kriterierna för inkludering och är intresserade av att delta informeras av någon av projektdeltagarna eller projektsjuksköterskor från thoraxkirurgiska avdelningen eller annan relevant avdelning där patienten är inlagd. Den fysiska placeringen av information och randomisering kommer att variera med den lokala organisationen av sjukhus och avdelningar. Om patienten randomiseras till VATS flyttas patienten till någon av de fyra centra där det finns en bröstkirurgisk avdelning. Om patienten randomiseras till ULS-guidad dränering och intrapleural terapi överförs patienten till en av de specialiserade lungavdelningarna som deltar i projektet.

   Intervention Dränering och intrapleural terapigrupp Pigtail appliceras så snart som möjligt och inom 48 timmar efter randomisering. Avloppsplacering utförs med ULS. Operatörer (ledare av proceduren) måste ha relevant utbildning och kompetens motsvarande specialistnivå inom den aktuella specialiteten och vara godkänd av styrgruppen för att genomföra proceduren. En pigtail-kateter (minst 10F) sätts in. Operatören bestämmer storleken på avloppet och om avloppsplacering sker med enstegs- eller Seldinger-teknik.

   Den intrapleurala terapin består av behandling med följande två läkemedel:

   • intrapleural Actilyse® (alteplase) 10 mg två gånger dagligen i tre dagar
   • intrapleural Pulmozyme® (DNase) 5 mg två gånger dagligen i tre dagar Båda läkemedlen administreras två gånger dagligen genom fläsksvanskatetern och lämnas i en timme i pleurahålan genom att blockera avloppet (t.ex. stängning av trevägskranen / användning av en pincett). Installationen av läkemedlen i pleurahålan utförs separat med ett tidsintervall mellan administreringarna på minst två timmar. Actilyse® (alteplase) bereds genom att späda 10 mg Actilyse® (alteplase) i lösningsvätskan (10 ml) som tillhandahålls tillsammans med läkemedlet i en 50 ml spruta. Denna blandning späds ytterligare genom att dra isoton NaCl in i sprutan tills den totala volymen vätska i sprutan är 30 ml. Efter denna beredning injiceras blandningen i pleurahålan med hjälp av pigtail-katetern. Pulmozyme® (DNase) framställs genom att dra upp 5 ml Pulmozyme® (DNase) (1 mg/ml) (5 ml = 2 Pulmozyme-burkar) i en 50 ml spruta. Denna blandning späds ytterligare genom att dra isoton NaCl in i sprutan tills den totala volymen vätska i sprutan är 30 ml. Efter denna beredning injiceras blandningen i pleurahålan med hjälp av pigtail-katetern.

   VATS-grupp VATS-förfarandet ska slutföras så snart som möjligt och senast 48 timmar efter randomisering. Operationen utförs med patienten i 90 graders sidled, med hjälp av generell anestesi. Åtkomst erhålls genom en till tre portar, följt av rening och eventuellt dekortikering, och införande av ett pleuralträn (storlek 24 - 32F) i slutet av operationen. 20 ml Marcain används som lokalanalgetikum och appliceras på snittställena eller som nervblockad. I VATS-gruppen appliceras sug på avlopp (- 15 cm H20) första dagen efter ingreppet. Operatör ska ha relevant utbildning och kompetens motsvarande specialistnivå inom aktuell specialitet samt vara registrerad och godkänd av styrgruppen.

   Efter ingreppet Randomiserade patienter överförs till en specialiserad andningsmedicinsk avdelning eller stannar kvar på thoraxkirurgiska avdelningen.

   Spolningar med koksaltlösning I båda grupperna efter avslutad intervention kommer spolningar med 30 ml normal koksaltlösning att ges tre gånger dagligen för att säkerställa att röret är öppet.

   Antibiotika

   Den empiriska antibiotikabehandlingen som används på alla centra är i enlighet med de nationella riktlinjerna från Dansk Selskab for Hjärt-thoraxkirurgi och Dansk Selskab for Respiratorisk Medicin [19, 20]. Behandlingen inleds som intravenös behandling. Typ av antibiotikabehandling kan i efterhand justeras beroende på resultat av mikrobiologiska tester. Byte till oral behandling kan göras när alla följande tre kriterier är uppfyllda:

   • Klinisk förbättring av patienten (t.ex. ingen feber/feber, förbättrat allmäntillstånd)
   • Parakliniskt tillfredsställande svar (med avseende på minskningar av leukocyter och CRP)
   • Avlopp/pigtail tas bort Detta innebär att 14 dagar i.v. behandling kommer inte att ges som standard. Varaktigheten av i.v. antibiotikabehandling kommer därför att vara individuell utifrån tillämpningen av ovanstående kriterier. Den totala behandlingstiden för antibiotika är 6 veckor som standard.

   Andra behandlingar och stödjande vård

   Alla patienter är:

   • Erbjöd specialiserad lungsjukgymnastik
   • Undersökt för och gett ytterligare näringsstöd
   • Behandlas med smärtstillande enligt avdelningens riktlinjer
   • Ges trombosprofylaktisk behandling enligt nationella riktlinjer

   Behov av ytterligare räddningsbröstkirurgi eller icke-kirurgiska pleuraingrepp Efter den primära interventionen fattas efterföljande beslut under inläggningen att utföra räddningsbröstkirurgi eller ytterligare icke-kirurgiska pleurala ingrepp i enlighet med de nationella riktlinjerna från det danska Selskabet for Kardiothoraxkirurgi och danska Sällskapet för andningsmedicin.

   Borttagning av avlopp/pigtail

   Beslutet att ta bort dräneringen / pigtailen fattas av läkaren som behandlar patienten. Följande kriterier används som vägledning för att avbryta dränering/pigtail i båda grupperna:

   • Klinisk förbättring av patienten (t.ex. ingen feber/subfebril, förbättrat allmäntillstånd)
   • Tillfredsställande biokemiskt svar (med avseende på en minskning av leukocyter och CRP)
   • Avbildning (TUS, CT eller lungröntgen (CXR) i 2 plan) utan signifikant kvarvarande utgjutning (< 100 ml)
   • Dränera med klar pleuravätska genom att skölja I båda grupperna väntar inte borttagning av dränering / pigtail resultatet av någon av de erhållna kulturerna av pleuravätskan. Som sådan används närvaron av negativa kulturer som avlägsnandekriterier.

   Utskrivning från sjukhus

   I dagens vanliga praxis i Danmark skrivs patienter med pleuraempyem vanligtvis ut när:

   • Avloppet / pigtailen har tagits bort
   • Antibiotisk behandling har ändrats från intravenös till oral behandling utan tecken på efterföljande klinisk eller paraklinisk behandling inom en dag efter förändringen. Dessa principer används också i studien.

   Dataregistrering

   Innan informerat samtycke erhållits som en del av screening för deltagande i studien:

   • Data som behövs för att avgöra om inkluderingskriterierna är uppfyllda (se ovan)
   • Data som behövs för att avgöra om några uteslutningskriterier finns (se ovan)

   Baslinjepatientdata: ålder, kön, komorbiditeter, medicinering, prestationsstatus, tidigare registrerad lungfunktion etc.

   Kirurgiska och TUS-data: använd tid, specifik typ av ingrepp, operatör, dräneringsstorlek, komplikationer etc.

   Avloppsdata: Avloppsbehandlingens längd, daglig produktion/inmatning, borttagningskriterier, nr. av avlopp som används etc.

   Kostnader under sjukhusvistelse:

   Beräknat för de två grupperna avseende följande utgifter:

   • VATs Group:

     • Redskap som används under operationen
     • Tid för proceduren
     • Förbrukning av personalresurser
     • Sjukhusinläggningstid
     • Medicin

   • Dräneringsgrupp:

     • Utrustning som används under proceduren
     • Procedurtid
     • Förbrukning av mänskliga/personalresurser
     • Fibrinolyticum och DNase (använd mängd)
     • Sjukhusinläggningstid
     • Medicin

   Kostnader inom det första året efter utskrivning:

   Beräknat för de två grupperna avseende följande utgifter:

   • Återintagning
   • Ambulerande tjänster
   • Medicin
   • Antal sjukdagar
   • Besök hos en husläkare

   Patientnöjdhet och funktionsnivå:

   • Data i form av EQ5D och St. George Research Questionnaire samlas in vid följande tidpunkter:

   • Vid inkludering i studien
   • Vid utskrivning
   • Öppenvårdsdata: 1, 3, 6 och 12 månader.

   Olika parametrar förvärvade från och efter sjukhusvistelse (inklusive ambulantbesök i öppenvård):

   • Inläggningstid, totalt och efter påbörjad insats
   • Primär intervention betraktas som slutbehandling
   • På sjukhus och 30 dagars dödlighet
   • Dräneringstid
   • Radiologisk regression a.m.k. MIST II
   • Antal och typer av avlopp
   • Behov av ytterligare operation under och inom 12 månader efter sjukhusvistelse
   • Behov av ytterligare intrapleural terapi under och inom 12 månader efter sjukhusvistelse
   • Behov av intensivvårdsterapi
   • Konsumtion av smärtstillande medel under sjukhusvistelse och inom 12 månader efter sjukhusvistelse
   • Lungfunktionstester och gångtester
   • Återintagning
   • Diverse parakliniska parametrar (t.ex. biokemi, mikrobiologi, patologi)

   Data hämtade från Nationellt Patientregister:

   • Hälsorelaterade kostnader och utgifter (t.ex. sjukhusinläggningar, polikliniska besök, allmänpraktikkonsultationer, användning av sjukgymnastik)
   • Förskriven medicin
   • Död (t.ex. datum, orsak)

   Öppenvårdsuppföljning efter utskrivning I samband med deltagande i projektet görs, utöver eventuella gemensamma lokala kontroller, poliklinisk uppföljning på den regionala andningsmedicinska polikliniken efter 3, 6 och 12 månader efter utskrivning.

   Datainsamling Media

   • REDCap (Research Electronic Data Capture), REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA
   • Elektronisk patientjournal (EPJ i Region Midt, EPJ i Region Nord, EPJ (COSMIC) i Region Syd och EPJ (EPIC Health Platform) i Region Huvudstaden och Region Själland).
   • Hälsorelaterade kostnader hämtas via Nationella patientregistret (LPR).

   Hantering och arkivering av data All data läggs in i ett ärendeformulär i RedCap. REDCap är en professionell databas som ger ett användarvänligt gränssnitt. REDCaps datahanteringssystem är säkert, helt kompatibelt med alla regulatoriska riktlinjer och inkluderar ett komplett revisionsspår för validering av datainmatning. Genom dessa mekanismer, samt relevant utbildning för alla inblandade parter, kommer patientens konfidentialitet att säkerställas. REDCap är tillgängligt gratis på både Odense och Aarhus Universitet.

   Vid hantering, bearbetning och arkivering av insamlade uppgifter följs Datainspektionens riktlinjer, vilket innebär att alla personuppgifter raderas i slutet av projektet. De insamlade uppgifterna lagras på avdelningen för hjärt-thorax- och kärlkirurgi, Aarhus Universitetssjukhus och på lungkliniken, Odense Universitetssjukhus.

   Urvalsstorlek och effektberäkning Studien bygger på antaganden och kunskaper om antagningstid, både från nationella och internationella publikationer. Vi beräknade provstorleken baserat på följande antaganden: huvudeffektmålet är skillnaden mellan den totala tiden (primär endpoint) mellan de två patientgrupperna (VATS kontra dränering). Fördelningen av inläggningstiden förväntas vara sned åt höger, så att en logaritmisk transformation behövs för att uppnå normalitet.

   Vi antar en medianvårdstid i dräneringsgruppen på 12 dagar, en minsta kliniskt relevant skillnad i sjukhusvistelse på två dagar, 80 % effekt och variationskoefficient (CV) på 40 %.

   Signifikansnivån är satt till 0,05. Därmed ska 77 patienter i varje grupp ingå. För att ta hänsyn till uteslutna patienter (satt till 20%), räknar vi med att inkludera 92 patienter i varje grupp. Totalt ska 184 patienter inkluderas.

   När det gäller att visa kliniskt relevant non-inferioritet med en skillnad i sjukhusvistelse på 1 dag med 80 % kraft, och CV på 40 %, behövs 70 patienter i varje grupp. Detta är baserat på en verklig förbättring med 1 sjukhusvistelsedag. Baserat på det årliga antalet patienter som diagnostiserats med pleuraempyem i Danmark, finner vi det möjligt att inkludera det nödvändiga antalet patienter i försöket under inklusionsperioden.

   Dataanalys Dataextraktioner görs från RedCap-databasen. Dataanalys utförs med något av följande: Microsoft® Excel® 2011 (Microsoft Corporation, Washington, USA), Prism Version 8 för Mac OS X (GraphPad Software, Inc., Kalifornien, USA), STATA version 16 (StataCorp LLC, Texas, USA). Slutpunkter kommer att beskrivas för den individuella gruppen med median och percentil, förutsatt att data inte är normalfördelade.

   Skillnader mellan grupperna i den primära endpointen bestäms av t-test vid tidpunkten för logginmatning och rapporteras som mediankvoter med tillhörande konfidensintervall. Patienter som dör under inläggningen utelämnas från analysen om det primära effektmåttet. Huruvida dödsfall före utskrivning påverkar det primära effektmåttet bedöms med överlevnadsanalys som känslighetsanalys. Vi räknar med att fördelningen mellan steg II och III blir 75 % respektive 25 % och om det finns en skillnad mellan steg II och III kommer att bedömas som sekundär analys. Vid upprepade mätningar (t.ex. livskvalitet), upprepade mätningar ANOVA används med behandling och tid som systematiska effekter och patient som slumpmässig effekt. All data analyseras i första hand enligt intention to treat-principen, men det kommer även att finnas en per protokollanalys avseende ovan nämnda endpoints. Jämförelse kommer att ske mellan de två grupperna (dränering och moms).

   Statistiksamarbetspartner Bo Martin Bibby. Röv. Professor, Biostatistical Advisory Service (BIAS), Hälsovetenskapliga fakulteten, Aarhus Universitet.

   Risker för deltagande, etiska överväganden och övervakning Gemensam klinisk praxis är för närvarande mycket divergerande och det finns ingen nationell eller internationell konsensus om vilken av behandlingarna som är att föredra (VATS kontra dränering). Det finns alltså inga säkra bevis för någon av regimerna. Den enskilda patienten kanske inte omedelbart drar nytta av att delta. Resultaten av studien kommer i första hand att gynna framtida patienter.

   Etik och spridning Alla patienter ger informerat samtycke före randomisering. Forskningsprojektet genomförs i enlighet med Helsingfors II-deklarationen, europeiska regler och riktlinjer för god klinisk praxis. De vetenskapsetiska kommittéerna för Danmark och den danska datatilsynet har gett tillstånd. Uppgifter om försökspersonerna är skyddade enligt personuppgiftslagen och hälsolagen. Försöket är registrerat på www.clinicaltrials.gov, och övervakas av den regionala övervakningsenheten för god klinisk praxis. Resultaten av denna studie kommer att publiceras i peer-reviewed tidskrifter och presenteras vid olika nationella och internationella konferenser.

   Avbrott i experimentet Misstänkta allvarliga biverkningar avbryter försöket för den enskilda patienten. Patientdata används dock fortfarande i projektet enligt intention to treat-principer.

   Tidigare avslutande av prövningen för den enskilda patienten

   • Om patienten önskar lämna studien.
   • Om oväntade komplikationer uppstår. Om patienten lämnar prövningen kommer patienten att följa avdelningens vanliga procedur för behandling av patienter som behandlas för pleura-empyem. Om patienten vill lämna studien används inte insamlad data om patienten till följd av oväntade komplikationer inte kan ta emot insatsen patienten randomiseras, patienten matar in data och fortsätter att samla in data i enlighet med avsikten att behandla principer.

   Händelser och biverkningar Alla oavsiktliga händelser och biverkningar under hela behandlingsperioden och fram till sista samtalet efter 30 dagar registreras. Alla biverkningar registreras i patientens fallrapportformulär.

   Avtal med andra avdelningar/sjukhus Alla inblandade avdelningar har skrivit på ett dokument som förpliktar dem att aktivt delta i försöket.

   Alla lung- och thoraxkirurgiska avdelningar på de fyra universitetssjukhusen har gått med på att delta i studien. Det danska samfundet för kardiothoraxkirurgi och det danska samfundet för respiratorisk medicin har både rekommenderat och godkänt studien

   Projektsamarbete och arbetsfördelning Huvudsökande kommer att vara huvudutredare och primärt ansvarig för den övergripande praktiska genomförbarheten, genomförandet och värdskapet för studien. Medsökandena (Morten Bendixen och Thomas Decker Christensen) ingår i styrgruppen och lika ansvariga för genomförandet av rättegången.

   Morten Bendixen har deltagit i processen att förbereda och skriva protokollet, organisera studien och ansöka om ekonomiskt stöd. Han kommer att delta i genomförandet av studien (inkludering av patienter, utföra operation, praktiska frågor etc.), analysera och tolka data och skriva manuskript. Hans andel av budgeten uppskattas till 1269400 Dkr.

   Thomas Decker Christensen har deltagit i idén/konceptet för studien, processen att förbereda och skriva protokollet, organisera studien och ansöka om ekonomiskt stöd. Han kommer att delta i genomförandet av studien (inkludering av patienter, utföra operation, praktiska frågor etc.), analysera och tolka data och granska manuskripten. Hans andel av budgeten uppskattas till 1269400 Dkr.

   Internationella medarbetare

   För att ge vetenskaplig input och ett internationellt perspektiv har vi satt ihop en grupp internationella experter med stor expertis och erfarenhet inom pleuraemfyem och kliniska prövningar. Denna grupp inkluderar:

   • Prof. Najib. N. Rahman, professor, konsult i respiratorisk medicin, Nuffield Department of Medicine, klinisk chef, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, Storbritannien
   • Eihab Bedawi, MD, Nuffield Department of Medicine, klinisk chef, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, Storbritannien
   • Prof. Babu Naidu, professor, konsult för thoraxkirurgi, avdelningen för thoraxkirurgi, Queen Elizabeth Hospital Birmingham, Storbritannien & Institute of Inflammation and Ageing, University of Birmingham, Storbritannien.

   Anmäl / sökte tillstånd från följande institutioner

   • Vetenskapsetisk kommitté
   • Datainspektionen / Region Midt
   • Läkemedelsverket (ärendenummer 2017084202)
   • www.clinicaltrials.gov

   Tidsplan Förslaget omfattar en 5-årig tidslinje, med cirka ett halvår för vidare planering och organisering av försöket, 2,5 år för patientinkludering, 1 år för uppföljning och 1 år för dataanalyser och publikationer. Ytterligare detaljer finns i den bifogade bilden.

   Publikationer och delning av data Både positiva, negativa och ofullständiga resultat från studien kommer att publiceras i internationella tidskrifter. Forskarnas fria publiceringsrätt kan inte inskränkas. All information kommer att lämnas ut i anonym form. Resultaten kommer också att presenteras på internationella vetenskapliga kongresser.

   Minst sex manuskript planeras från den pågående rättegången. Studiens resultat kommer att publiceras oberoende av resultaten. Helt avidentifierade data kommer att delas i en offentlig databas efter försöket för att göra det möjligt för andra forskare att replikera resultaten eller testa nya hypoteser.

   Styrgrupp En styrgrupp kommer att ansvara för utformningen och genomförandet av försöket. Huvudutredare kommer att vara Christian B Laursen (se sökande information) Ytterligare medlemmar i den multidisciplinära styrgruppen kommer att inkludera Thomas Decker Christensen (medsökande), Morten Bendixen (medsökande), Peter B. Licht MD, PhD (thoraxkirurgi) , Rene H. Petersen MD, PhD (thoraxkirurgi), Lars Møller MD (thoraxkirurgi), Jens-Ulrik Stæhr Jensen MD, PhD (lungläkare), Vasiliki Panou MD (lungläkare) och Søren Helbo Skaarup MD (lungläkare).

   En kvalificerad Ph.D. stipendiaten kommer att ingå i styrgruppen och involveras i genomförandet av rättegången.

   Förkortningar som används i projektbeskrivningen CRP: C-reaktivt protein CT: Datortomografi CXR:Chest X-ray EQ5D: European Quality of Life F: French Ml: Milliliter MIST: Multi-center Intra-pleural Sepsis Trial TUS: Thoracic Ultrasound ULS: Ultraljud VATS: Video Assisted Thoracoscopic Surgery