Chirurgia VATS rispetto al drenaggio nel trattamento dell'empiema pleurico (FIVERVATS)

Fibrinolisi intrapleurica e DNasi versus VATS per il trattamento dell'empiema pleurico: uno studio randomizzato e controllato

SFONDO

L'empiema pleurico è una malattia con un'infezione all'interno della cavità toracica, spesso a causa di una polmonite. In Danimarca ci sono circa 500 nuovi casi all'anno. I pazienti hanno spesso una durata più lunga del ricovero e la malattia comporta un tasso significativo di morbilità e mortalità di circa il 15%. Lo stato di pleura empiema è caratterizzato dal passaggio di tre stadi (I - III):

• Versamento parapneumonico (stadio I)
• Stadio fibropurulento (stadio II)
• Fase organizzativa cronica (fase III)

Lo scopo del trattamento della malattia è rimuovere l'infezione e fornire una completa espansione del polmone.

Nel nostro studio vogliamo trovare il metodo ottimale per il trattamento dei pazienti in fase II e III.

Il trattamento iniziale nella fase iniziale della malattia (stadio I) è il semplice drenaggio e la malattia nelle fasi successive può essere trattata con un intervento chirurgico. Nella pratica clinica, gli stadi II e III sono trattati allo stesso modo. L'attuale trattamento standard per queste fasi è il drenaggio con codino guidato da ultrasuoni (ULS) con una dimensione minima di 10 F. Contemporaneamente al drenaggio, può essere somministrato un fibrinolitico intrapleurico, ma l'indicazione e le prove per questo sono discusse. Nello studio MIST II, ​​il fibrinolitico (alteplase) è stato combinato con DNasi e gli autori hanno riscontrato un effetto positivo utilizzando questa combinazione.

In precedenza, la chirurgia era associata a una significativa morbilità e, in misura minore, a mortalità. L'intervento è stato condotto come chirurgia a cielo aperto utilizzando una toracotomia. Oggi può essere spesso eseguito come chirurgia toracoscopica video assistita (VATS), che può essere eseguita con una morbilità e una mortalità molto basse. È stato sostenuto che i pazienti dovrebbero essere operati molto presto nel processo, ma le prove sono deboli. In una revisione Cochrane sul trattamento chirurgico rispetto a quello non chirurgico della pleura empiema, sono stati inclusi due studi con pazienti adulti. Nessuno degli studi ha una dimensione o una qualità metodologica che renda possibile determinare se la VATS debba essere inclusa come parte del trattamento standard di questi pazienti. Nei bambini (di età

Il vantaggio teorico della chirurgia precoce è che i pazienti vengono sottoposti a un trattamento rapido e definitivo e la chirurgia può garantire un posizionamento ottimale del drenaggio. I potenziali vantaggi nella chirurgia precoce sono la riduzione della mortalità, il tempo di ricovero e un minor numero di complicanze tardive. Inoltre, si stima che un aumento del numero di pazienti operabili precocemente possa ridurre la proporzione di pazienti che saranno successivamente toracotomizzati, poiché la chirurgia precoce può essere eseguita come VATS. Tuttavia, esiste il rischio intrinseco di un'operazione e quindi l'aumento dei costi della procedura chirurgica rispetto al semplice drenaggio. Tuttavia, questo potrebbe essere controbilanciato dal ridotto consumo di farmaci, dalla ridotta necessità di drenaggio supplementare, dalla minore durata del ricovero e dalla ridotta morbilità dopo la dimissione.

Di conseguenza, è necessario determinare se la VATS precoce debba essere introdotta come terapia standard nei pazienti con stadio fibropurulento (stadio II) e stadio organizzativo cronico (stadio III).

Ipotesi • I pazienti di età superiore ai 18 anni con un empiema pleurico in stadio fibropurulento (stadio II) o cronico organizzativo (stadio III) avranno un tempo di ospedalizzazione significativamente ridotto, se sottoposti a un'operazione VATS rispetto al drenaggio pigtail guidato da ULS e fibrinolyticum ( Acitlyse® (altaplasma)) con DNasi (Pulmozyne®)

Scopo dello studio

• Per determinare la differenza di esito nei pazienti con diagnosi di versamento parapneumonico complesso (stadio II) ed empiema pleurico (stadio III) che sono trattati con chirurgia VATS o drenaggio guidato TUS e terapia intrapleurica (fibrinolitico (Alteplase) con DNasi (Pulmozyme®) ) come trattamento di prima linea.

Miglioramenti attesi Se questo studio è positivo per gli esiti primari e/o secondari, potrebbe potenzialmente cambiare e rafforzare il trattamento dei pazienti con questa malattia, sia a livello nazionale che internazionale. Indaghiamo sia i parametri clinici, la soddisfazione del paziente e gli aspetti economici (efficacia in termini di costi) in relazione al trattamento dell'empiema della pleura, quindi coprirà molti aspetti di questa malattia. Se lo studio è neutrale, fornirà dati preziosi sull'intervento attualmente comunemente utilizzato per questa malattia e può guidare il medico curante a scegliere il trattamento adeguato in base alle preferenze locali.

METODI Progettazione

• Studio randomizzato e controllato
• Non cieco (etichetta aperta)
• Studio multicentrico nazionale

Criteri di inclusione e di esclusione

Criterio di inclusione:

• 18 anni o più il giorno del ricovero
• Deve essere in grado di fornire il consenso informato
• Ricovero acuto nelle ultime 48 ore

• Soddisfare i criteri diagnostici per l'infezione pleurica acquisita in comunità utilizzando i seguenti criteri:

  1. Una presentazione clinica compatibile con un'infezione pleurica E

  2. Ha liquido pleurico che è:

     1. liquido pleurico purulento o
     2. colorazione Gram positiva o
     3. cultura positiva o
     4. acido con pH < 7,2 o
     5. basso livello di glucosio nel liquido pleurico (< 2 mmol/L) in assenza di un'accurata misurazione del pH o
     6. liquido pleurico settato all'ecografia

Criteri di esclusione:

• • Gravidanza. Prima dell'inclusione delle donne fertili (definito come il periodo dal menarca alla postmenopausa) deve essere disponibile un test di gravidanza negativo
• Allattamento al seno
• Malato terminale dichiarato o sopravvivenza prevista inferiore a 3 mesi
• Precedenti interventi chirurgici intratoracici (entro
• In precedenza (entro
• Drenaggio durante il ricovero in corso sullo stesso lato del torace (esclusa puntura pleurica diagnostica)
• Ricovero entro 7 giorni prima del ricovero in corso
• Precedente reazione allergica all'alteplase o alla DNasi

• Uso della terapia con alteplase controindicato:

  • Trattamento in corso con anticoagulanti orali incl. nuovi anticoagulanti orali (ad es. warfarin (Marevan), Dabigatranetexilat (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Endoxaban (Lixiana))
  • Sanguinamento significativo in corso o negli ultimi sei mesi
  • Diatesi emorragica nota
  • Pregressa o sospetta emorragia intracranica
  • Sospetta emorragia subaracnoidea o condizione successiva a emorragia subaracnoidea da aneurisma
  • Tutte le forme di danno al sistema nervoso centrale (ad es. tumori cerebrali, aneurisma, chirurgia intracranica/spinale)
  • Recente (entro 10 giorni) rianimazione cardiaca, parto o perforazione di un vaso sanguigno non comprimibile (ad es. puntura di v. subclavia, v. jugularis)
  • Ipertensione arteriosa grave e incontrollata
  • Endocardite batterica, pericardite
  • Pancreatite acuta
  • Malattia gastrointestinale ulcerosa documentata negli ultimi 3 mesi, varici esofagee, aneurisma arterioso, malformazioni artero-venose
  • Tumore / malignità con un aumentato rischio di emorragia
  • Malattia epatica grave, inclusa cirrosi da insufficienza epatica, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva
  • Grande operazione o trauma significativo nei 3 mesi precedenti

Endpoint

Punto finale principale:

• Durata della degenza ospedaliera, dove per tempo di ricovero si intende il tempo intercorrente tra il primo ricovero nel corso del ricovero e la fine del trattamento definito come tempo di dimissione dall'ospedale senza necessità di alcun trattamento invasivo aggiuntivo.

Endpoint secondari:

• Tempo di ospedalizzazione quando i pazienti sono stratificati in sottogruppi (stadio, punteggio TUS, punteggio RAPID)
• Durata della degenza ospedaliera dopo l'inizio dell'intervento
• Giorni a casa fino a 30 giorni dopo l'intervento (DAH30)
• Mortalità a 30 giorni e in ospedale
• Tempo dalla randomizzazione all'inizio dell'intervento
• Tempo di drenaggio misurato in giorni
• Percentuale di pazienti in cui l'intervento primario potrebbe essere considerato come trattamento definitivo
• Complicanze classificate in base alla classificazione Clavien-Dindo e al Comprehensive Complication Index (CCI)
• Necessità di ulteriore intervento chirurgico toracico entro 12 mesi dal ricovero
• Consumo di antidolorifici durante il ricovero ed entro 12 mesi dal ricovero
• Fisiologia polmonare entro 12 mesi dal ricovero
• Qualità della vita e risultati riportati dal paziente entro 12 mesi dal ricovero
• Spese sanitarie entro 12 mesi dal ricovero

Randomizzazione

I pazienti saranno randomizzati 1:1 a:

1. Procedura VATS con drenaggio

2. Il posizionamento del catetere pigtail guidato da TUS e la terapia intrapleurica con Actilyse e la randomizzazione del blocco DNase con dimensioni variabili del blocco verranno utilizzate per ottenere un numero uguale di pazienti in entrambi i gruppi. Ci sarà una stratificazione per ogni centro chirurgico nella randomizzazione. La randomizzazione è condotta tramite un REDCap (Research Electronic Data Capture), (REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA).

   Accecamento I pazienti e il personale sanitario responsabile non saranno accecati. Il personale di ricerca non coinvolto nel trattamento dei pazienti inclusi è all'oscuro delle allocazioni di trattamento fino al completamento delle analisi dei dati. Valutazione di diversi sistemi di punteggio (ad es. TUS e punteggio radiologico) sono in cieco nella misura in cui è praticamente possibile.

   Popolazione e selezione dei pazienti Tutti i pazienti ricoverati durante la diagnosi di empiema pleurico o versamento pleurico senza specificazione (codici diagnostici: DJ 86, DJ 86.1, DJ 86.9, DJ 90.9), Stadi II e III saranno potenziali candidati, indipendentemente dal fatto che siano ricoverati presso Ospedale Regionale o presso un Ospedale Universitario.

   Questioni pratiche riguardanti l'inclusione dei pazienti I pazienti che soddisfano immediatamente i criteri per l'inclusione e sono interessati a partecipare vengono informati da uno dei partecipanti al progetto o da un'infermiera del progetto del reparto di chirurgia toracica o altro reparto pertinente in cui il paziente è ricoverato. L'ubicazione fisica delle informazioni e della randomizzazione varierà in base all'organizzazione locale degli ospedali e dei dipartimenti. Se il paziente viene randomizzato in VATS, il paziente viene trasferito in uno dei quattro centri dove è presente un reparto di chirurgia toracica. Se il paziente viene randomizzato al drenaggio guidato ULS e alla terapia intrapleurica, il paziente viene trasferito in uno dei reparti specializzati di pneumologia che partecipano al progetto.

   Intervention Drain e gruppo di terapia intrapleurica Pigtail viene applicato il prima possibile ed entro 48 ore dalla randomizzazione. Il posizionamento dello scarico viene eseguito utilizzando ULS. Gli operatori (conduttori della procedura) devono avere una formazione e competenze pertinenti corrispondenti al livello specialistico all'interno della specialità pertinente ed essere approvati dal comitato direttivo per condurre la procedura. Viene inserito un catetere pigtail (minimo 10F). L'operatore determina la dimensione dello scarico e se il posizionamento dello scarico viene eseguito con la tecnica a un passaggio o Seldinger.

   La terapia intrapleurica consiste nel trattamento con i seguenti due farmaci:

   • Actilyse® intrapleurico (alteplase) 10 mg due volte al giorno per tre giorni
   • intrapleurico Pulmozyme® (DNasi) 5 mg due volte al giorno per tre giorni Entrambi i farmaci vengono somministrati due volte al giorno attraverso il catetere pigtail e vengono lasciati per un'ora nella cavità pleurica bloccando il drenaggio (ad es. chiusura del rubinetto a tre vie / uso di una pinza per fagioli). L'installazione dei farmaci nel cavo pleurico viene eseguita separatamente con un intervallo di tempo tra le somministrazioni di almeno due ore. Actilyse® (alteplase) si prepara diluendo 10 mg di Actilyse® (alteplase) nel liquido solvente (10 ml) fornito insieme al farmaco in una siringa da 50 ml. Questa miscela viene ulteriormente diluita aspirando NaCl isotonico nella siringa fino a quando il volume totale di fluido nella siringa è di 30 ml. Dopo questa preparazione la miscela viene iniettata nella cavità pleurica utilizzando il catetere pigtail. Pulmozyme® (DNasi) viene preparato prelevando 5 ml di Pulmozyme® (DNasi) (1 mg/ml) (5 ml = 2 contenitori di Pulmozyme) in una siringa da 50 ml. Questa miscela viene ulteriormente diluita aspirando NaCl isotonico nella siringa fino a quando il volume totale di fluido nella siringa è di 30 ml. Dopo questa preparazione la miscela viene iniettata nella cavità pleurica utilizzando il catetere pigtail.

   Gruppo VATS La procedura VATS deve essere completata il prima possibile e non oltre 48 ore dalla randomizzazione. L'intervento viene eseguito con il paziente in una posizione laterale di 90 gradi, utilizzando l'anestesia generale. L'accesso è ottenuto attraverso uno o tre fori, seguiti da purificazione ed eventualmente decorticazione, e inserimento di un drenaggio pleurico (dimensioni 24 - 32F) alla fine dell'intervento chirurgico. 20 ml Marcain viene utilizzato come analgesico locale e applicato nei siti di incisione o come blocco nervoso. Nel gruppo VATS, l'aspirazione su drenaggio (- 15 cm H20) viene applicata il primo giorno dopo l'intervento. L'operatore deve disporre di formazione e competenze pertinenti corrispondenti al livello specialistico all'interno della specialità pertinente ed essere registrato e approvato dal comitato direttivo.

   Dopo la procedura I pazienti randomizzati vengono trasferiti in un reparto specializzato di medicina respiratoria o rimangono nel reparto di chirurgia toracica.

   Lavaggi con soluzione salina In entrambi i gruppi dopo il completamento dell'intervento verranno somministrati lavaggi di 30 ml di soluzione fisiologica normale tre volte al giorno per garantire la pervietà del tubo.

   Antibiotici

   Il trattamento antibiotico empirico utilizzato in tutti i centri è conforme alle linee guida nazionali della Società Danese di Chirurgia Cardiotoracica e della Società Danese di Medicina Respiratoria [19, 20]. Il trattamento è iniziato come trattamento endovenoso. Il tipo di trattamento antibiotico può esser successivamente aggiustato secondo risultati di prove microbiologiche. Il passaggio al trattamento orale può essere effettuato quando sono soddisfatti tutti e tre i seguenti criteri:

   • Miglioramento clinico del paziente (ad es. assenza di febbre/febbre, condizioni generali migliorate)
   • Risposta paraclinicamente soddisfacente (rispetto alla diminuzione dei leucociti e della PCR)
   • Il drenaggio/pigtail viene rimosso Ciò significa che 14 giorni i.v. il trattamento non sarà dato come standard. La durata dell'i.v. il trattamento antibiotico sarà quindi individuale sulla base dell'applicazione dei criteri di cui sopra. La durata complessiva del trattamento antibiotico è di 6 settimane come standard.

   Altri trattamenti e cure di supporto

   Tutti i pazienti sono:

   • Ha offerto fisioterapia polmonare specializzata
   • Selezionato e fornito supporto nutrizionale aggiuntivo
   • Trattata con antidolorifici secondo le linee guida dipartimentali
   • Sottoposto a trattamento profilattico antitrombotico in accordo con le linee guida nazionali

   Necessità di ulteriori interventi chirurgici toracici di salvataggio o procedure pleuriche non chirurgiche Dopo l'intervento primario, le successive decisioni durante il ricovero di eseguire interventi chirurgici toracici di salvataggio o ulteriori procedure pleuriche non chirurgiche vengono prese in conformità con le linee guida nazionali della Danish Society for Cardiothoracic Surgery e Danish Society for Cardiothoracic Surgery and Danish Society for Cardiothoracic Surgery Società per la medicina respiratoria.

   Rimozione di scarico/pinza

   La decisione di rimuovere il drenaggio/codino viene presa dal medico che assiste il paziente. I seguenti criteri sono utilizzati come guida per l'interruzione del drenaggio/pigtail in entrambi i gruppi:

   • Miglioramento clinico del paziente (ad es. assenza di febbre/sottofebbrile, condizioni generali migliorate)
   • Risposta biochimica soddisfacente (rispetto a una diminuzione dei leucociti e delle PCR)
   • Imaging (TUS, TC o radiografia del torace (CXR) su 2 piani) senza versamento residuo significativo (< 100 ml)
   • Drenaggio con liquido pleurico limpido mediante risciacquo In entrambi i gruppi la rimozione del drenaggio/codino non attende i risultati di nessuna delle colture ottenute del liquido pleurico. Pertanto, la presenza di colture negative viene utilizzata come criterio di rimozione.

   Dimissione dall'ospedale

   Nell'attuale pratica abituale in Danimarca, i pazienti con empiema pleurico vengono generalmente dimessi quando:

   • Lo scarico / codino è stato rimosso
   • Il trattamento antibiotico è stato modificato da trattamento endovenoso a trattamento orale senza segni di successivo trattamento clinico o paraclinico entro un giorno dalla modifica Questi principi sono utilizzati anche nello studio.

   Registrazione dei dati

   Prima del consenso informato ottenuto nell'ambito dello screening per la partecipazione allo studio:

   • Dati necessari per determinare se i criteri di inclusione sono soddisfatti (vedi sopra)
   • Dati necessari per determinare se sono presenti criteri di esclusione (vedi sopra)

   Dati del paziente al basale: età, sesso, comorbilità, farmaci, performance status, funzionalità polmonare precedentemente registrata, ecc.

   Dati chirurgici e TUS: tempo utilizzato, tipo specifico di procedura, operatore, dimensione del drenaggio, complicanze ecc.

   Dati scarichi: Durata trattamento scarichi, produzione/immissione giornaliera, criteri di rimozione, n. di scarichi usati ecc.

   Costi durante il ricovero:

   Calcolato per i due gruppi in merito alle seguenti spese:

   • Gruppo IVA:

     • Utensili utilizzati durante l'intervento chirurgico
     • Tempo della procedura
     • Consumo di risorse del personale
     • Tempo di ricovero
     • Medicinale

   • Gruppo di scarico:

     • Attrezzatura utilizzata durante la procedura
     • Tempo di procedura
     • Consumo di risorse umane/personale
     • Fibrinolyticum e DNasi (quantità utilizzata)
     • Tempo di ricovero
     • Medicinale

   Costi entro il 1° anno dalla dimissione:

   Calcolato per i due gruppi in merito alle seguenti spese:

   • Riammissione
   • Servizi ambulatoriali
   • Farmaco
   • Numero di giorni di malattia
   • Visita a un medico di famiglia

   Soddisfazione del paziente e livello funzionale:

   • I dati sotto forma di questionario di ricerca EQ5D e St. George vengono raccolti nei seguenti orari:

   • Al momento dell'inclusione nello studio
   • Alla dimissione
   • Dati ambulatoriali: 1, 3, 6 e 12 mesi.

   Vari parametri acquisiti da e dopo il ricovero (comprese le visite ambulatoriali):

   • Tempo di degenza, totale e dopo l'inizio dell'intervento
   • Intervento primario considerato come trattamento finale
   • In ospedale e mortalità a 30 giorni
   • Tempo di drenaggio
   • Regressione radiologica a.m. NEBBIA II
   • Numero e tipi di scarichi
   • Necessità di ulteriori interventi chirurgici durante ed entro 12 mesi dal ricovero
   • Necessità di terapia intrapleurica aggiuntiva durante ed entro 12 mesi dopo il ricovero
   • Necessità di terapia intensiva
   • Consumo di antidolorifici durante il ricovero ed entro 12 mesi dal ricovero
   • Test di funzionalità polmonare e test del cammino
   • Riammissione
   • Vari parametri paraclinici (ad es. biochimica, microbiologia, patologia)

   Dati ottenuti dal Registro Nazionale dei Pazienti:

   • Costi e spese relativi alla salute (ad es. ricoveri ospedalieri, visite ambulatoriali, visite di medicina generale, ricorso a fisioterapia)
   • Farmaci prescritti
   • Decesso (ad es. data, causa)

   Follow-up ambulatoriale dopo la dimissione In concomitanza con la partecipazione al progetto, oltre ai comuni controlli locali, viene effettuato un follow-up ambulatoriale presso l'ambulatorio regionale di medicina respiratoria dopo 3, 6 e 12 mesi dalla dimissione.

   Media di raccolta dati

   • REDCap (Research Electronic Data Capture), REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA
   • Cartella elettronica del paziente (EPJ nella regione Midt, EPJ nella regione nord, EPJ (COSMIC) nella regione sud ed EPJ (EPIC Health Platform) nella regione della capitale e regione Zelanda).
   • I costi relativi alla salute vengono recuperati tramite il registro nazionale dei pazienti (LPR).

   Gestione e archiviazione dei dati Tutti i dati vengono inseriti in un Case Report Form in RedCap. REDCap è un database professionale che fornisce un'interfaccia user-friendly. Il sistema di gestione dei dati REDCap è sicuro, pienamente conforme a tutte le linee guida normative e include un audit trail completo per la convalida dell'inserimento dei dati. Attraverso questi meccanismi, così come la formazione pertinente per tutte le parti coinvolte, sarà salvaguardata la riservatezza del paziente. REDCap è disponibile gratuitamente sia presso l'Università di Odense che di Aarhus.

   Durante la gestione, l'elaborazione e l'archiviazione dei dati raccolti, vengono seguite le linee guida dell'Ispettorato dei dati, il che implica che tutti i dati personali vengano cancellati alla fine del progetto. I dati raccolti sono conservati presso il Dipartimento di Chirurgia Cardiotoracica e Vascolare dell'Ospedale Universitario di Aarhus e presso il Dipartimento di Pneumologia dell'Ospedale Universitario di Odense.

   Dimensione del campione e calcolo della potenza Lo studio si basa su ipotesi e conoscenze sui tempi di ricovero, sia da pubblicazioni nazionali che internazionali. Abbiamo calcolato la dimensione del campione sulla base delle seguenti ipotesi: l'obiettivo dell'effetto principale è la differenza tra il tempo totale (endpoint primario) tra i due gruppi di pazienti (VATS rispetto al drenaggio). La distribuzione del tempo di ospedalizzazione dovrebbe essere asimmetrica verso destra, quindi è necessaria una trasformazione logaritmica per raggiungere la normalità.

   Assumiamo un periodo di ospedalizzazione mediano nel gruppo di drenaggio di 12 giorni, una differenza minima clinicamente rilevante nell'ospedalizzazione di due giorni, potenza dell'80% e coefficiente di variazione (CV) del 40%.

   Il livello di significatività è impostato su 0,05. Pertanto, devono essere inclusi 77 pazienti in ciascun gruppo. Per tenere conto dei pazienti esclusi (fissati al 20%), ci aspettiamo di includere 92 pazienti in ciascun gruppo. Devono essere inclusi un totale di 184 pazienti.

   In termini di dimostrazione di non inferiorità clinicamente rilevante con una differenza di ricovero di 1 giorno con una potenza dell'80% e CV del 40%, sono necessari 70 pazienti in ciascun gruppo. Questo si basa su un vero miglioramento di 1 giorno di ricovero. Sulla base del numero annuale di pazienti con diagnosi di pleura empiema in Danimarca, riteniamo fattibile includere il numero necessario di pazienti nello studio durante il periodo di inclusione.

   Analisi dei dati Le estrazioni dei dati vengono effettuate dal database RedCap. L'analisi dei dati viene eseguita utilizzando uno dei seguenti: Microsoft® Excel® 2011 (Microsoft Corporation, Washington, USA), Prism versione 8 per Mac OS X (GraphPad Software, Inc., California, USA), STATA versione 16 (StataCorp LLC, Texas, USA). Gli endpoint saranno descritti per il singolo gruppo per mediana e percentile, assumendo che i dati non siano normalmente distribuiti.

   Le differenze tra i gruppi nell'endpoint primario sono determinate dal t-test al momento dell'inserimento nel registro e riportate come rapporti mediani con intervalli di confidenza associati. I pazienti che muoiono durante il ricovero sono omessi dall'analisi se l'endpoint primario. Se la morte prima della dimissione influisce sull'endpoint primario viene valutato utilizzando l'analisi di sopravvivenza come analisi di sensibilità. Ci aspettiamo che la distribuzione tra gli stadi II e III sia rispettivamente del 75% e del 25% e se vi sia una differenza tra gli stadi II e III sarà valutata come analisi secondaria. Quando si ripetono le misurazioni (ad es. qualità della vita), le misurazioni ripetute ANOVA vengono utilizzate con il trattamento e il tempo come effetti sistematici e il paziente come effetto casuale. Tutti i dati vengono analizzati principalmente secondo l'intenzione di trattare il principio, ma ci sarà anche un'analisi per protocollo relativa agli endpoint sopra menzionati. Il confronto avverrà tra i due gruppi (drenaggio e VATS).

   Partner di cooperazione statistica Bo Martin Bibby. Culo. Professore, Servizio di consulenza biostatistica (BIAS), Facoltà di scienze della salute, Università di Aarhus.

   Rischi della partecipazione, considerazioni etiche e monitoraggio La pratica clinica comune è attualmente molto divergente e non vi è consenso nazionale o internazionale su quale dei trattamenti sia preferibile (VATS rispetto al drenaggio). Non ci sono quindi prove sicure per nessuno dei regimi. Il singolo paziente potrebbe non beneficiare immediatamente della partecipazione. I risultati dello studio andranno principalmente a beneficio dei futuri pazienti.

   Etica e diffusione Tutti i pazienti forniscono il consenso informato prima della randomizzazione. Il progetto di ricerca è condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki II, i regolamenti europei e le linee guida di buona pratica clinica. I comitati etici scientifici per la Danimarca e l'Agenzia danese per la protezione dei dati hanno fornito l'autorizzazione. Le informazioni sui soggetti sono protette ai sensi della legge sul trattamento dei dati personali e della legge sulla salute. Lo studio è registrato su www.clinicaltrials.gov, e monitorato dall'Osservatorio Regionale delle Buone Pratiche Cliniche. I risultati di questo studio saranno pubblicati su riviste peer-reviewed e presentati a vari convegni nazionali e internazionali.

   Interruzione dell'esperimento Le sospette reazioni avverse gravi sospendono il tentativo per il singolo paziente. Tuttavia, i dati dei pazienti sono ancora utilizzati nel progetto secondo l'intenzione di trattare i principi.

   Conclusione anticipata della sperimentazione per il singolo paziente

   • Se il paziente desidera lasciare lo studio.
   • In caso di complicanze impreviste In caso di uscita dallo studio, il paziente seguirà la consueta procedura del reparto per il trattamento dei pazienti trattati per pleura empiema. Se il paziente desidera lasciare lo studio, i dati raccolti non vengono utilizzati se, a causa di complicazioni impreviste, il paziente non può ricevere l'intervento il paziente viene randomizzato, il paziente inserisce i dati e continua a raccogliere i dati secondo l'intenzione trattare i principi.

   Eventi ed effetti collaterali Vengono registrati tutti gli eventi indesiderati e gli eventi avversi durante il periodo di trattamento e fino all'ultima chiamata dopo 30 giorni. Tutti gli eventi avversi vengono registrati nel Case Report Form del paziente.

   Convenzioni con altri reparti/ospedali Tutti i reparti coinvolti hanno sottoscritto un documento che li obbliga a partecipare attivamente alla sperimentazione.

   Tutti i dipartimenti di chirurgia polmonare e toracica dei quattro ospedali universitari hanno accettato di partecipare allo studio La società danese di chirurgia cardiotoracica e la società danese di medicina respiratoria hanno raccomandato e approvato lo studio

   Collaborazione al progetto e distribuzione del lavoro Il candidato principale sarà il ricercatore principale e il principale responsabile della fattibilità pratica complessiva, della conduzione e dell'hosting dello studio. I co-ricorrenti (Morten Bendixen e Thomas Decker Christensen) fanno parte del comitato direttivo e sono ugualmente responsabili della conduzione del processo.

   Morten Bendixen ha preso parte al processo di preparazione e stesura del protocollo, organizzazione dello studio e richiesta di sostegno economico. Parteciperà all'implementazione dello studio (inclusione dei pazienti, esecuzione di interventi chirurgici, questioni pratiche ecc.), all'analisi e all'interpretazione dei dati e alla stesura dei manoscritti. La sua quota del budget è stimata a 1269400 Dkr.

   Thomas Decker Christensen ha preso parte all'idea/concetto dello studio, al processo di preparazione e stesura del protocollo, all'organizzazione dello studio e alla richiesta di sostegno economico. Parteciperà all'implementazione dello studio (inclusione di pazienti, esecuzione di interventi chirurgici, questioni pratiche ecc.), analisi e interpretazione dei dati e revisione dei manoscritti. La sua quota del budget è stimata a 1269400 Dkr.

   Collaboratori internazionali

   Per fornire un contributo scientifico e una prospettiva internazionale, abbiamo riunito un gruppo di esperti internazionali con grande competenza ed esperienza nell'enfiema pleurico e negli studi clinici. Questo gruppo include:

   • Prof. Najib. N. Rahman, professore, consulente di medicina respiratoria, dipartimento di medicina di Nuffield, direttore clinico, Oxford Respiratory Trials Unit, Università di Oxford, Regno Unito
   • Eihab Bedawi, MD, Nuffield Department of Medicine, Direttore clinico, Oxford Respiratory Trials Unit, Università di Oxford, Regno Unito
   • Prof. Babu Naidu, Professore, Consulente di Chirurgia Toracica, Dipartimento di Chirurgia Toracica, Queen Elizabeth Hospital Birmingham, Regno Unito e Institute of Inflammation and Ageing, Università di Birmingham, Regno Unito.

   Rapporto / richiesta di autorizzazione dalle seguenti istituzioni

   • Comitato etico scientifico
   • Ispettorato dei dati / Regione Midt
   • Agenzia per i medicinali (caso n. 2017084202)
   • www.clinicaltrials.gov

   Calendario La proposta copre un periodo di 5 anni, con circa sei mesi per l'ulteriore pianificazione e organizzazione della sperimentazione, 2,5 anni per l'inclusione dei pazienti, 1 anno per il follow-up e 1 anno per l'analisi dei dati e le pubblicazioni. Ulteriori dettagli sono forniti nella figura allegata.

   Pubblicazioni e condivisione dei dati I risultati positivi, negativi e inconcludenti dello studio saranno pubblicati su riviste internazionali. Il libero diritto alla pubblicazione dei ricercatori non può essere limitato. Tutte le informazioni saranno divulgate in forma anonima. I risultati saranno inoltre presentati a congressi scientifici internazionali.

   Sono previsti un minimo di sei manoscritti del processo in corso. I risultati dello studio saranno pubblicati indipendentemente dai risultati. I dati completamente anonimi saranno condivisi in un database pubblico dopo il processo per consentire ad altri ricercatori di replicare i risultati o testare nuove ipotesi.

   Comitato direttivo Un comitato direttivo sarà responsabile della progettazione e della conduzione della sperimentazione. Il ricercatore principale sarà Christian B Laursen (vedere le informazioni del candidato) Ulteriori membri del comitato direttivo multidisciplinare includeranno Thomas Decker Christensen (co-candidato), Morten Bendixen (co-candidato), Peter B. Licht MD, PhD (chirurgia toracica) , Rene H. Petersen MD, PhD (chirurgia toracica), Lars Møller MD (chirurgia toracica), Jens-Ulrik Stæhr Jensen MD, PhD (pneumologo), Vasiliki Panou MD (pneumologo) e Søren Helbo Skaarup MD (pneumologo).

   Un dottorato di ricerca qualificato. il borsista sarà incluso nel comitato direttivo e coinvolto nella conduzione della sperimentazione.

   Abbreviazioni utilizzate nella descrizione del progetto CRP: proteina C-reattiva CT: tomografia computerizzata CXR: radiografia del torace EQ5D: qualità della vita europea F: francese Ml: millilitro MIST: studio multicentrico sulla sepsi intrapleurica TUS: ecografia toracica ULS: Ultrasuoni VATS: Chirurgia Toracoscopica Video Assistita