VATS chirurgie ve srovnání s drenáží při léčbě pleurálního empyému (FIVERVATS)

Intrapleurální fibrinolýza a DNáza versus VATS pro léčbu pleurálního empyému: randomizovaná, kontrolovaná studie

POZADÍ

Pleurální empyém je onemocnění s infekcí uvnitř hrudní dutiny, často v důsledku zápalu plic. V Dánsku přibývá přibližně 500 nových případů ročně. Pacienti mají často delší dobu hospitalizace a onemocnění s sebou nese významnou morbiditu a mortalitu přibližně 15 %. Stav empyému pohrudnice je charakterizován přechodem tří stádií (I - III):

• Parapneumonický výpotek (fáze I)
• Fibropurulentní stadium (stadium II)
• Chronická fáze organizování (fáze III)

Cílem léčby onemocnění je odstranit infekci a zajistit plnou expanzi plic.

V naší studii chceme najít optimální způsob léčby pacientů ve stadiu II a III.

Počáteční léčba v časném stádiu onemocnění (stadium I) je jednoduchá drenáž a onemocnění v pozdějších stádiích lze léčit chirurgickým zákrokem. V klinické praxi se stadia II a III zacházejí stejně. Současná standardní léčba těchto stadií je drenáž ultrazvukem (ULS) naváděným pigtailem o minimální velikosti 10 F. Současně s drenáží lze podat intrapleurální fibrinolytikum, ale indikace a důkazy pro to jsou diskutovány. Ve studii MIST II bylo kombinováno fibrinolytikum (altepláza) s DNázou a autoři při použití této kombinace zjistili pozitivní efekt.

Dříve byla operace spojena s významnou morbiditou a v menší míře i mortalitou. Operace byla provedena jako otevřená operace s použitím torakotomie. Dnes ji lze často provádět jako videoasistovanou torakoskopickou chirurgii (VATS), kterou lze provádět s velmi nízkou morbiditou a mortalitou. Bylo obhajováno, že pacienti by měli být operováni velmi brzy v procesu, ale důkazy jsou slabé. V Cochranově přehledu o chirurgické versus nechirurgické léčbě empyému pleury byly zahrnuty dvě studie s dospělými pacienty. Žádná ze studií nemá velikost ani metodickou kvalitu, která by umožňovala určit, zda by VATS měla být zařazena jako součást standardní léčby těchto pacientů. U dětí (ve věku

Teoretickou výhodou časné operace je, že pacienti podstoupí rychlou, definitivní léčbu a operace může zajistit optimální umístění drénu. Potenciálními výhodami časné operace jsou snížená mortalita, doba přijetí a méně pozdních komplikací. Navíc se odhaduje, že zvýšený počet časně operabilních pacientů může snížit podíl pacientů, kteří budou později torakotomizováni, protože časná operace může být provedena jako VATS. Ve srovnání s jednoduchou drenáží však existuje riziko operace a tím i zvýšené náklady na chirurgický zákrok. To by však mohlo být vyváženo sníženou spotřebou léků, sníženou potřebou doplňkové drenáže, kratší dobou přijetí a sníženou morbiditou po propuštění.

V souladu s tím je nutné určit, zda by měla být časná VATS zavedena jako standardní terapie u pacientů s fibropurulentním stádiem (stadium II) a chronickým organizujícím se stádiem (stadium III).

Hypotéza • Pacienti starší 18 let s fibropurulentním stádiem (II. stádium) nebo chronickým organizujícím se stádiem (III. stádium) pleurálním empyémem budou mít významně zkrácenou dobu hospitalizace, pokud podstoupí operaci VATS ve srovnání s ULS vedenou drenáží pigtailu a fibrinolytikem ( Acitlyse® (altaplasma)) s DNázou (Pulmozyne®)

Cíl studia

• Zjistit rozdíl ve výsledcích u pacientů s diagnózou komplexního parapneumonického výpotku (stadium II) a pleurálního empyému (stadium III), kteří jsou léčeni buď operací VATS nebo TUS řízenou drenáží a intrapleurální terapií (fibrinolytika (Alteplase) s DNázou (Pulmozyme®) ) jako léčba první linie.

Očekávaná zlepšení Pokud bude tato studie pozitivní z hlediska primárních a/nebo sekundárních výsledků, mohla by potenciálně změnit a posílit léčbu pacientů s tímto onemocněním na národní i mezinárodní úrovni. Ve vztahu k léčbě empyému pohrudnice zkoumáme jak klinické parametry, spokojenost pacienta, tak ekonomické aspekty (cenovou efektivitu), takže pokryje mnoho aspektů tohoto onemocnění. Pokud je studie neutrální, poskytne cenné údaje o intervenci, která se v současnosti u tohoto onemocnění běžně používá, a může ošetřujícího lékaře nasměrovat k výběru adekvátní léčby na základě místních preferencí.

METODY Návrh

• Randomizovaná, kontrolovaná studie
• Není zaslepeno (otevřený štítek)
• Národní multicentrická studie

Kritéria zařazení a vyloučení

Kritéria pro zařazení:

• 18 let a více v den hospitalizace
• Musí být schopen poskytnout informovaný souhlas
• Akutní hospitalizace během posledních 48 hodin

• Splnění diagnostických kritérií pro komunitně získanou pleurální infekci pomocí následujících kritérií:

  1. Klinický obraz kompatibilní s pleurální infekcí A

  2. Má pleurální tekutinu, která je buď:

     1. hnisavá pleurální tekutina popř
     2. gram špinění pozitivní popř
     3. kulturně pozitivní popř
     4. kyselé s pH < 7,2 popř
     5. nízká hladina glukózy v pleurální tekutině (< 2 mmol/l) při absenci přesného měření pH popř
     6. septovaná pleurální tekutina na ultrazvuku

Kritéria vyloučení:

• • Těhotenství. Před zařazením fertilních žen (definované jako období od menarché do postmenopauzy) musí být k dispozici negativní těhotenský test
• Kojení
• Prohlášen za nevyléčitelně nemocný nebo s předpokládaným přežitím kratším než 3 měsíce
• Předchozí nitrohrudní operace (v
• Dříve (v
• Drenáž při současném příjmu na stejné straně hrudníku (s výjimkou diagnostické pleurální punkce)
• Hospitalizace do 7 dnů před aktuální hospitalizací
• Předchozí alergická reakce na alteplázu nebo DNázu

• Použití léčby alteplázou je kontraindikováno:

  • Průběžná léčba perorálními antikoagulancii vč. nová perorální antikoagulancia (např. warfarin (Marevan), Dabigatranetexilat (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Endoxaban (Lixiana))
  • Významné pokračující krvácení nebo během posledních šesti měsíců
  • Známá hemoragická diatéza
  • Předchozí nebo suspektní intrakraniální krvácení
  • Podezření na subarachnoidální krvácení nebo stav po subarachnoidálním krvácení z aneuryzmatu
  • Všechny formy poškození centrálního nervového systému (např. mozkové nádory, aneuryzma, intrakraniální / spinální chirurgie)
  • Nedávná (během 10 dnů) srdeční resuscitace, porod nebo perforace nestlačitelné krevní cévy (např. punkce v. subclavia, v. jugularis)
  • Těžká, nekontrolovaná arteriální hypertenze
  • Bakteriální endokarditida, perikarditida
  • Akutní pankreatitida
  • Dokumentované ulcerózní gastrointestinální onemocnění během posledních 3 měsíců, jícnové varixy, arteriální aneuryzma, arterio-venózní malformace
  • Nádor/malignita se zvýšeným rizikem krvácení
  • Závažné onemocnění jater, včetně cirhózy jaterního selhání, portální hypertenze (jícnové varixy) a aktivní hepatitidy
  • Velká operace nebo významné trauma během předchozích 3 měsíců

Koncové body

Primární koncový bod:

• Délka hospitalizace, kdy doba přijetí je definována jako doba od prvního přijetí v průběhu hospitalizace do ukončení léčby definovaná jako doba propuštění z nemocnice bez nutnosti další invazivní léčby.

Sekundární koncové body:

• Doba hospitalizace, kdy jsou pacienti rozvrstveni do podskupin (stádium, skóre TUS, skóre RAPID)
• Délka hospitalizace po zahájení intervence
• Dny doma do 30 dnů po intervenci (DAH30)
• 30denní a nemocniční úmrtnost
• Doba od randomizace do zahájení intervence
• Doba odvodnění měřená ve dnech
• Podíl pacientů, u kterých lze primární intervenci považovat za definitivní léčbu
• Komplikace seřazené podle klasifikace Clavien-Dindo a komplexního indexu komplikací (CCI)
• Potřeba další hrudní operace do 12 měsíců po hospitalizaci
• Konzumace léků proti bolesti během hospitalizace a do 12 měsíců po hospitalizaci
• Fyziologie plic do 12 měsíců po hospitalizaci
• Kvalita života a pacientem hlášené výsledky do 12 měsíců po hospitalizaci
• Náklady související se zdravím do 12 měsíců po hospitalizaci

Randomizace

Pacienti budou randomizováni 1:1 buď:

1. Postup VATS s drenáží

2. Umístění pigtailového katétru naváděného TUS a intrapleurální terapie pomocí Actilyse a randomizace DNase Block s různou velikostí bloku bude použito k získání stejného počtu pacientů v obou skupinách. V randomizaci bude stratifikace pro každé chirurgické centrum. Randomizace se provádí pomocí REDCap (Research Electronic Data Capture), (REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA).

   Oslepení Pacienti a odpovědný zdravotnický personál nebudou oslepeni. Výzkumní pracovníci, kteří se nepodílejí na léčbě zahrnutých pacientů, jsou zaslepeni, pokud jde o přidělování léčby, dokud nejsou dokončeny analýzy dat. Hodnocení různých bodovacích systémů (např. TUS a radiologické skóre) jsou zaslepeny do té míry, jak je to prakticky možné.

   Soubor pacientů a výběr Všichni pacienti přijatí během diagnózy pleurálního empyému nebo pleurálního výpotku bez specifikace (diagnostické kódy: DJ 86, DJ 86.1, DJ 86.9, DJ 90.9), stadia II a III budou potenciálními kandidáty, ať už budou hospitalizováni na Krajská nemocnice nebo ve fakultní nemocnici.

   Praktické otázky týkající se zařazení pacientů Pacienty, kteří bezprostředně splňují kritéria pro zařazení a mají zájem se zúčastnit, informuje jeden z účastníků projektu nebo sestry projektu z oddělení hrudní chirurgie nebo jiného příslušného oddělení, kde je pacient hospitalizován. Fyzické umístění informací a randomizace se bude lišit podle místní organizace nemocnic a oddělení. Pokud je pacient randomizován do VATS, je pacient přeložen do jednoho ze čtyř center, kde je oddělení hrudní chirurgie. Pokud je pacient randomizován k ULS řízené drenáži a intrapleurální terapii, je pacient přeložen na jedno ze specializovaných pneumologických pracovišť účastnících se projektu.

   Intervence Drain a intrapleurální terapeutická skupina Pigtail se aplikuje co nejdříve a do 48 hodin po randomizaci. Umístění odtoku se provádí pomocí ULS. Operátoři (vedoucí postupu) musí mít příslušné školení a kompetence odpovídající úrovni specialisty v příslušné specializaci a musí být schváleni řídícím výborem k provádění postupu. Zavede se pigtail katétr (minimálně 10F). Operátor určí velikost odtoku a zda se umístění odtoku provádí jednokrokovou nebo Seldingerovou technikou.

   Intrapleurální terapie se skládá z léčby následujícími dvěma léky:

   • intrapleurální Actilyse® (altepláza) 10 mg dvakrát denně po dobu tří dnů
   • intrapleurální Pulmozyme® (DNase) 5 mg dvakrát denně po dobu tří dnů Obě léčiva se podávají dvakrát denně přes pigtail katetr a jsou ponechána po dobu jedné hodiny v pleurální dutině zablokováním drénu (např. uzavření třícestného kohoutu / použití kleští). Instalace léčiv do pleurální dutiny se provádí odděleně s časovým intervalem mezi podáními nejméně dvě hodiny. Actilyse® (altepláza) se připravuje zředěním 10 mg Actilyse® (alteplázy) v tekutém rozpouštědle (10 ml) dodávaném spolu s lékem v 50 ml injekční stříkačce. Tato směs se dále ředí nasáváním izotonického NaCl do stříkačky, dokud celkový objem tekutiny ve stříkačce není 30 ml. Po této přípravě je směs injikována do pleurální dutiny pomocí pigtailového katétru. Pulmozyme® (DNase) se připraví natažením 5 ml Pulmozyme® (DNase) (1 mg/ml) (5 ml = 2 kanystry Pulmozyme) do 50 ml injekční stříkačky. Tato směs se dále ředí nasáváním izotonického NaCl do stříkačky, dokud celkový objem tekutiny ve stříkačce není 30 ml. Po této přípravě je směs injikována do pleurální dutiny pomocí pigtailového katétru.

   VATS group Postup VATS musí být dokončen co nejdříve a nejpozději do 48 hodin po randomizaci. Operace se provádí s pacientem v poloze na boku 90 stupňů v celkové anestezii. Přístup je zajištěn jedním až třemi porty, následuje purifikace a případně dekortikace a zavedení jednoho pleurálního drénu (velikost 24 - 32F) na konci operace. 20 ml Marcain se používá jako lokální analgetikum a aplikuje se na místa řezu nebo jako nervový blok. Ve skupině VATS je odsávání na drénu (- 15 cm H20) aplikováno první den po výkonu. Operátor musí mít příslušné školení a kompetence odpovídající úrovni specialisty v příslušné specializaci a musí být registrován a schválen řídícím výborem.

   Po výkonu jsou randomizovaní pacienti převezeni na specializované respirační oddělení nebo zůstávají na oddělení hrudní chirurgie.

   Výplachy fyziologickým roztokem Oběma skupinám budou po dokončení intervence třikrát denně podávány výplachy 30 ml normálního fyziologického roztoku, aby byla zajištěna průchodnost zkumavky.

   Antibiotika

   Empirická antibiotická léčba používaná ve všech centrech je v souladu s národními doporučeními Dánské společnosti pro kardiotorakální chirurgii a Dánské společnosti pro respirační medicínu [19, 20]. Léčba je zahájena jako intravenózní léčba. Druh antibiotické léčby lze následně upravit v závislosti na výsledcích mikrobiologických testů. Přechod na perorální léčbu lze provést, pokud jsou splněna všechna následující tři kritéria:

   • Klinické zlepšení pacienta (např. žádná horečka/horečka, zlepšený celkový stav)
   • Paraklinicky uspokojivá odpověď (s ohledem na pokles leukocytů a CRP)
   • Odtok/pigtail je odstraněn To znamená, že 14 dní i.v. léčba nebude standardně podávána. Doba trvání i.v. antibiotická léčba bude tedy individuální na základě aplikace výše uvedených kritérií. Celková délka léčby antibiotiky je standardně 6 týdnů.

   Další léčba a podpůrná péče

   Všichni pacienti jsou:

   • Nabídka specializované plicní fyzioterapie
   • Prověřeno a poskytnuta další nutriční podpora
   • Léčeno léky proti bolesti v souladu s pokyny oddělení
   • Profylaktická léčba trombózy v souladu s národními doporučeními

   Potřeba další záchranné hrudní chirurgie nebo nechirurgických pleurálních výkonů Po primární intervenci se následná rozhodnutí během přijetí o provedení záchranné hrudní chirurgie nebo dalších nechirurgických pleurálních výkonů činí v souladu s národními směrnicemi Dánské společnosti pro kardiotorakální chirurgii a Dánské Společnost pro respirační medicínu.

   Odstranění odtoku/pigtailu

   Rozhodnutí o odstranění drénu / pigtailu činí lékař ošetřující pacienta. Následující kritéria se používají jako vodítko pro ukončení drenáže/pigtailu v obou skupinách:

   • Klinické zlepšení pacienta (např. žádná horečka/subfebril, zlepšený celkový stav)
   • Uspokojivá biochemická odpověď (s ohledem na pokles leukocytů a CRP)
   • Zobrazení (TUS, CT nebo RTG hrudníku (CXR) ve 2 rovinách) bez významného reziduálního výpotku (< 100 ml)
   • Odvod čirou pleurální tekutinou výplachem U obou skupin odstranění drénu / pigtailu nečeká na výsledky žádné ze získaných kultur pleurální tekutiny. Jako taková se jako kritérium pro odstranění používá přítomnost negativních kultur.

   Propuštění z nemocnice

   V současné obvyklé praxi v Dánsku jsou pacienti s pleurálním empyémem typicky propouštěni, když:

   • Odtok / pigtail byl odstraněn
   • Antibiotická léčba byla změněna z intravenózní na perorální léčbu bez známek následné klinické nebo paraklinické léčby během jednoho dne po změně Tyto principy jsou také použity ve studii.

   Záznam dat

   Před informovaným souhlasem získaným v rámci screeningu účasti ve studii:

   • Údaje potřebné k určení, zda jsou splněna kritéria pro zařazení (viz výše)
   • Údaje potřebné k určení, zda jsou přítomna nějaká kritéria vyloučení (viz výše)

   Základní údaje o pacientovi: věk, pohlaví, komorbidity, léky, výkonnostní stav, dříve zaznamenané funkce plic atd.

   Chirurgické údaje a údaje o TUS: použitý čas, konkrétní typ výkonu, operátor, velikost drénu, komplikace atd.

   Údaje o drenáži: Délka úpravy drénu, denní výkon/vstup, kritéria odstranění, č. použitých kanalizací atd.

   Náklady během hospitalizace:

   Vypočítáno pro dvě skupiny s ohledem na následující výdaje:

   • Skupina VATS:

     • Nádobí používané během operace
     • Čas procedury
     • Spotřeba personálních zdrojů
     • Doba hospitalizace
     • Lék

   • Vypouštěcí skupina:

     • Vybavení používané během procedury
     • Doba postupu
     • Spotřeba lidských/personálních zdrojů
     • Fibrinolyticum a DNáza (použité množství)
     • Doba hospitalizace
     • Lék

   Náklady během prvního roku po propuštění:

   Vypočítáno pro dvě skupiny s ohledem na následující výdaje:

   • Opětovné přijetí
   • Ambulantní služby
   • Léky
   • Počet dnů nemoci
   • Návštěva praktického lékaře

   Spokojenost pacientů a funkční úroveň:

   • Data ve formě EQ5D a St. George Research Questionnaire se shromažďují v následujících časech:

   • Při zařazení do studie
   • Při vypouštění
   • Ambulantní údaje: 1, 3, 6 a 12 měsíců.

   Různé parametry získané z hospitalizace a po ní (včetně ambulantních ambulantních návštěv):

   • Doba hospitalizace, celková a po zahájení intervence
   • Primární intervence považována za konečnou léčbu
   • V nemocnici a 30denní úmrtnost
   • Doba odvodnění
   • Radiologická regrese dop. MLHA II
   • Počet a typy svodů
   • Potřeba další operace během hospitalizace a do 12 měsíců po hospitalizaci
   • Potřeba další intrapleurální terapie během hospitalizace a do 12 měsíců po hospitalizaci
   • Potřeba intenzivní terapie
   • Konzumace léků proti bolesti během hospitalizace a do 12 měsíců po hospitalizaci
   • Funkční testy plic a testy chůze
   • Opětovné přijetí
   • Různé paraklinické parametry (např. biochemie, mikrobiologie, patologie)

   Údaje získané z Národního registru pacientů:

   • Náklady a výdaje související se zdravím (např. hospitalizace, ambulantní návštěvy, konzultace praktického lékaře, využití fyzioterapie)
   • Předepsané léky
   • Smrt (např. datum, příčina)

   Ambulantní sledování po propuštění V souvislosti s účastí v projektu je kromě běžných lokálních kontrol prováděno ambulantní sledování na krajské ambulanci respirační medicíny po 3, 6 a 12 měsících po propuštění.

   Sběr dat Média

   • REDCap (Research Electronic Data Capture), REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA
   • Elektronický záznam pacienta (EPJ v regionu Midt, EPJ v regionu Sever, EPJ (COSMIC) v regionu Jih a EPJ (EPIC Health Platform) v regionu hlavního města a regionu Zéland).
   • Náklady související se zdravím se vyhledávají prostřednictvím národního registru pacientů (LPR).

   Manipulace s daty a jejich archivace Všechna data se zadávají do formuláře Case Report Form v RedCap. REDCap je profesionální databáze, která poskytuje uživatelsky přívětivé rozhraní. Systém pro správu dat REDCap je bezpečný, plně v souladu se všemi regulačními směrnicemi a zahrnuje kompletní auditní záznam pro validaci zadávání dat. Prostřednictvím těchto mechanismů, stejně jako příslušného školení pro všechny zúčastněné strany, bude zajištěna důvěrnost pacienta. REDCap je k dispozici zdarma na univerzitě v Odense i Aarhusu.

   Při nakládání, zpracování a archivaci shromážděných údajů se postupuje podle pokynů Datového inspektorátu, z čehož vyplývá, že všechny osobní údaje jsou na konci projektu vymazány. Shromážděná data jsou uložena na Klinice kardiohrudní a cévní chirurgie Fakultní nemocnice Aarhus a Pneumologické kliniky Fakultní nemocnice Odense.

   Výpočet velikosti vzorku a výkonu Studie je založena na předpokladech a znalostech o době přijetí, jak z národních, tak mezinárodních publikací. Velikost vzorku jsme vypočítali na základě následujících předpokladů: hlavním cílem účinku je rozdíl mezi celkovým časem (primární koncový bod) mezi dvěma skupinami pacientů (VATS versus drenáž). Předpokládá se, že rozložení doby hospitalizace bude vychýleno doprava, takže k dosažení normality je zapotřebí logaritmická transformace.

   Předpokládáme střední dobu hospitalizace v drenážní skupině 12 dní, minimální klinicky relevantní rozdíl v hospitalizaci dva dny, 80% sílu a variační koeficient (CV) 40%.

   Úroveň významnosti je nastavena na 0,05. V každé skupině tedy musí být zahrnuto 77 pacientů. Abychom zohlednili vyloučené pacienty (nastaveno na 20 %), očekáváme zahrnutí 92 pacientů do každé skupiny. Celkem má být zahrnuto 184 pacientů.

   Z hlediska prokázání klinicky relevantní non-inferiority s rozdílem v hospitalizaci 1 den s 80% silou a CV 40% je potřeba 70 pacientů v každé skupině. To je založeno na skutečném zlepšení o 1 den hospitalizace. Na základě ročního počtu pacientů s diagnostikovaným empyémem pleury v Dánsku považujeme za proveditelné zahrnout potřebný počet pacientů do studie během období zařazení.

   Analýza dat Extrakce dat se provádí z databáze RedCap. Analýza dat se provádí pomocí jednoho z následujících: Microsoft® Excel® 2011 (Microsoft Corporation, Washington, USA), Prism verze 8 pro Mac OS X (GraphPad Software, Inc., Kalifornie, USA), STATA verze 16 (StataCorp LLC, Texas, USA). Koncové body budou popsány pro jednotlivou skupinu mediánem a percentilem, za předpokladu, že data nejsou normálně distribuována.

   Rozdíly mezi skupinami v primárním koncovém bodu jsou určeny t-testem v čase logaritmického vstupu a uvedeny jako střední poměry s přidruženými intervaly spolehlivosti. Pacienti, kteří zemřeli během příjmu, jsou z analýzy vynecháni, pokud je primárním cílovým parametrem. Zda smrt před propuštěním ovlivňuje primární cílový bod, se hodnotí pomocí analýzy přežití jako analýzy citlivosti. Očekáváme, že distribuce mezi fázemi II a III bude 75 % a 25 %, a zda existuje rozdíl mezi fázemi II a III, bude posouzeno jako sekundární analýza. Při opakování měření (např. kvalita života), opakovaná měření ANOVA se používají s léčbou a časem jako systematické účinky a pacient jako náhodný účinek. Všechna data jsou analyzována primárně podle principu záměru léčit, ale bude zde také jedna analýza na protokol týkající se výše uvedených koncových bodů. Porovnání bude probíhat mezi dvěma skupinami (odvodnění a VATS).

   Partner pro statistickou spolupráci Bo Martin Bibby. Osel. Profesor, Biostatistical Advisory Service (BIAS), Fakulta zdravotnických věd, Univerzita Aarhus.

   Rizika účasti, etické úvahy a monitorování Běžná klinická praxe se v současnosti velmi liší a neexistuje národní ani mezinárodní konsenzus o tom, která z léčebných metod je výhodnější (VATS versus drenáž). Neexistuje tedy žádný bezpečný důkaz pro žádný z režimů. Jednotlivý pacient nemusí mít z účasti okamžitě prospěch. Výsledky studie budou přínosem především pro budoucí pacienty.

   Etika a šíření Všichni pacienti před randomizací poskytnou informovaný souhlas. Výzkumný projekt je prováděn v souladu s Helsinskou deklarací II, evropskými předpisy a směrnicemi správné klinické praxe. Povolení poskytly vědecké etické komise pro Dánsko a Dánská agentura pro ochranu údajů. Informace o subjektech jsou chráněny podle zákona o zpracování osobních údajů a zákona o zdraví. Zkouška je registrována na www.clinicaltrials.gov, a monitorována regionální jednotkou sledování správné klinické praxe. Výsledky této studie budou publikovány v recenzovaných časopisech a prezentovány na různých národních a mezinárodních konferencích.

   Přerušení experimentu Podezření na závažné nežádoucí reakce pozastaví pokus pro jednotlivého pacienta. Údaje o pacientech jsou však v projektu nadále využívány podle principů záměru léčit.

   Dřívější ukončení studie pro jednotlivého pacienta

   • Pokud si pacient přeje opustit studii.
   • Pokud se vyskytnou neočekávané komplikace Pokud pacient opustí studii, bude se řídit obvyklým postupem oddělení pro léčbu pacientů léčených pro empyém pleury. Pokud si pacient přeje opustit studii, shromážděná data se nepoužijí, pokud v důsledku neočekávaných komplikací pacient nemůže přijmout intervenci, pacient je randomizován, pacient zadá data a pokračuje ve sběru dat v souladu se záměrem léčit zásady.

   Události a vedlejší účinky Zaznamenávají se všechny nezamýšlené události a nežádoucí příhody během období léčby a až do posledního hovoru po 30 dnech. Všechny nežádoucí příhody jsou zaznamenány ve formuláři hlášení pacientů.

   Dohody s ostatními odděleními/nemocnicemi Všechna zúčastněná oddělení podepsala dokument, který je zavazuje k aktivní účasti na hodnocení.

   Všechna oddělení plicní a hrudní chirurgie ve čtyřech fakultních nemocnicích souhlasila s účastí ve studii Dánská společnost kardiotorakální chirurgie a Dánská společnost respirační medicíny studii doporučily a podpořily

   Spolupráce na projektu a distribuce práce Hlavním žadatelem bude hlavní řešitel a bude primárně odpovědný za celkovou praktickou proveditelnost, provedení a hostování studie. Spolužadatelé (Morten Bendixen a Thomas Decker Christensen) jsou součástí řídícího výboru a jsou stejně zodpovědní za vedení soudu.

   Morten Bendixen se podílel na procesu přípravy a sepsání protokolu, organizaci studie a žádosti o ekonomickou podporu. Bude se podílet na realizaci studie (zařazení pacientů, provádění operací, praktické záležitosti atd.), analýze a interpretaci dat a psaní rukopisů. Jeho podíl na rozpočtu se odhaduje na 1269400 Dkr.

   Thomas Decker Christensen se podílel na myšlence/koncepci studie, procesu přípravy a sepsání protokolu, organizaci studie a žádosti o ekonomickou podporu. Bude se podílet na realizaci studie (zařazení pacientů, provádění operací, praktické záležitosti atd.), analýze a interpretaci dat a recenzování rukopisů. Jeho podíl na rozpočtu se odhaduje na 1269400 Dkr.

   Mezinárodní spolupracovníci

   Abychom poskytli vědecký vstup a mezinárodní perspektivu, shromáždili jsme skupinu mezinárodních odborníků s velkými odbornými znalostmi a zkušenostmi v oblasti pleurálního emfyému a klinických studií. Do této skupiny patří:

   • Prof. Najib. N. Rahman, profesor, konzultant respirační medicíny, Nuffield Department of Medicine, klinický ředitel, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, UK
   • Eihab Bedawi, MD, Nuffield Department of Medicine, klinický ředitel, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, UK
   • Prof. Babu Naidu, profesor, konzultant hrudní chirurgie, Oddělení hrudní chirurgie, Queen Elizabeth Hospital Birmingham, Velká Británie & Institute of Inflammation and Ageing, University of Birmingham, UK.

   Zpráva / žádost o povolení od následujících institucí

   • Vědecká etická komise
   • Datový inspektorát / Region Midt
   • Agentura pro léčivé přípravky (č. případu 2017084202)
   • www.clinicaltrials.gov

   Časový harmonogram Návrh pokrývá 5letou časovou osu s přibližně půl rokem pro další plánování a organizaci studie, 2,5 roku pro zařazení pacienta, 1 rok pro sledování a 1 rok pro analýzy dat a publikace. Další podrobnosti jsou uvedeny na přiloženém obrázku.

   Publikace a sdílení dat Pozitivní, negativní i neprůkazné výsledky studie budou publikovány v mezinárodních časopisech. Svobodné právo badatelů na publikaci nelze omezit. Veškeré informace budou zveřejněny anonymně. Výsledky budou prezentovány také na mezinárodních vědeckých kongresech.

   Z aktuálního pokusu je plánováno minimálně šest rukopisů. Výsledky studie budou zveřejněny bez ohledu na výsledky. Zcela neidentifikovaná data budou po testu sdílena ve veřejné databázi, aby ostatní výzkumníci mohli replikovat výsledky nebo testovat nové hypotézy.

   Řídící komise Řídící komise bude zodpovědná za návrh a provedení zkoušky. Hlavním řešitelem bude Christian B Laursen (viz informace o žadateli) Mezi další členy multidisciplinárního řídícího výboru budou patřit Thomas Decker Christensen (spolužadatel), Morten Bendixen (spolužadatel), Peter B. Licht MD, PhD (hrudní chirurgie) , Rene H. Petersen MD, PhD (hrudní chirurgie), Lars Møller MD (hrudní chirurgie), Jens-Ulrik Stæhr Jensen MD, PhD (pulmonolog), Vasiliki Panou MD (pulmonolog) a Søren Helbo Skaarup MD (pulmonolog).

   Kvalifikovaný Ph.D. kolega bude zahrnut do řídícího výboru a zapojen do vedení soudu.

   Zkratky použité v popisu projektu CRP: C-reaktivní protein CT: Počítačová tomografie CXR: Rentgen hrudníku EQ5D: European Quality of Life F: French Ml: Mililitr MIST: Multicentrická intrapleurální sepse Trial TUS: Hrudní ultrazvuk ULS: Ultrazvuk VATS: Video asistovaná torakoskopická chirurgie