MVA Kirurgi sammenlignet med drenering ved behandling av pleuraempyem (FIVERVATS)

Intrapleural fibrinolyse og DNase versus VATS for behandling av pleural empyem: en randomisert, kontrollert studie

BAKGRUNN

Pleuraempyem er en sykdom med en infeksjon inne i brysthulen, ofte som følge av en lungebetennelse. I Danmark er det omtrent 500 nye tilfeller per år. Pasienter har ofte lengre varighet av sykehusinnleggelse, og sykdommen har en betydelig sykelighet og dødelighet på ca. 15 %. Tilstanden til pleura empyema er preget av passasjen av tre stadier (I - III):

• Parapneumonisk effusjon (stadium I)
• Fibropurulent stadium (stadium II)
• Kronisk organisasjonsfase (trinn III)

Målet med å behandle sykdommen er å fjerne infeksjonen og gi full utvidelse av lungen.

I vår studie ønsker vi å finne den optimale metoden for behandling av pasienter i stadium II og III.

Den første behandlingen i tidlig stadium av sykdommen (stadium I) er enkel drenering og sykdommen på senere stadier kan behandles med kirurgisk inngrep. I klinisk praksis behandles trinn II og III likt. Dagens standardbehandling for disse stadiene er drenering med ultralyd (ULS) -guidet pigtail med minimumsstørrelse på 10 F. Samtidig med drenering kan det gis et intrapleuralt fibrinolyticum, men indikasjon og bevis for dette diskuteres. I MIST II-studien ble fibrinolytisk (alteplase) kombinert med DNase, og forfatterne fant en positiv effekt ved bruk av denne kombinasjonen.

Tidligere var kirurgi assosiert med betydelig sykelighet og i mindre grad dødelighet. Operasjonen ble utført som åpen kirurgi ved bruk av torakotomi. I dag kan det ofte utføres som en Video Assisted Thoracoscopic Surgery (VATS), som kan utføres med svært lav sykelighet og dødelighet. Det har vært tatt til orde for at pasienter bør opereres veldig tidlig i prosessen, men bevisene er svake. I en Cochrane-gjennomgang om kirurgisk versus ikke-kirurgisk behandling av pleura-empyem, er to studier med voksne pasienter inkludert. Ingen av studiene har en størrelse eller metodisk kvalitet som gjør det mulig å avgjøre om moms skal inngå som en del av standardbehandlingen av disse pasientene. Hos barn (i alderen

Den teoretiske fordelen med tidlig kirurgi er at pasienter gjennomgår rask, definitiv behandling og kirurgi kan sikre optimal drenplassering. De potensielle fordelene ved tidlig kirurgi er redusert dødelighet, innleggelsestid og færre sene komplikasjoner. I tillegg er det anslått at et økt antall tidlig operable pasienter kan redusere andelen pasienter, som senere skal thoracotomized, da tidlig kirurgi kan utføres som VATS. Imidlertid er det den iboende risikoen for en operasjon og dermed de økte kostnadene ved den kirurgiske prosedyren sammenlignet med enkel drenering. Dette vil imidlertid muligens kunne oppveies av redusert legemiddelforbruk, redusert behov for supplerende drenering, kortere innleggelsesvarighet og redusert sykelighet etter utskrivning.

Følgelig er det nødvendig å avgjøre om tidlig VATS bør introduseres som standardbehandling hos pasienter med fibropurulent stadium (stadium II) og det kroniske organiseringsstadiet (stadium III).

Hypotese • Pasienter over 18 år med et fibropurulent stadium (stadium II) eller et kronisk organiseringsstadium (stadium III) pleuraempyem vil ha en betydelig redusert tid for sykehusinnleggelse, hvis de gjennomgår en VATS-operasjon sammenlignet med ULS-veiledet grisehaledrenasje og fibrinolyticum ( Acitlyse® (altaplasma)) med DNase (Pulmozyne®)

Målet med studiet

• For å bestemme forskjellen i utfall hos pasienter diagnostisert med kompleks parapneumonisk effusjon (stadium II) og pleuraempyem (stadium III) som behandles enten VATS-kirurgi eller TUS-veiledet drenering og intrapleural terapi (fibrinolytisk (Alteplase) med DNase (Pulmozyme®) ) som førstelinjebehandling.

Forventede forbedringer Hvis denne studien er positiv for de primære og/eller sekundære resultatene, kan den potensielt endre og styrke behandlingen av pasienter med denne sykdommen, både nasjonalt og internasjonalt. Vi undersøker både kliniske parametere, pasienttilfredshet og økonomiske aspekter (kostnadseffektivitet) i forhold til behandling av pleura empyema, så det vil dekke mange aspekter ved denne sykdommen. Hvis forsøket er nøytralt, vil det gi verdifulle data om intervensjon som for tiden brukes ofte for denne sykdommen og kan veilede den behandlende legen til å velge den adekvate behandlingen basert på lokale preferanser.

METODER Design

• Randomisert, kontrollert studie
• Ikke blendet (åpen etikett)
• Nasjonal multisenterstudie

Inkluderings- og eksklusjonskriterier

Inklusjonskriterier:

• 18 år eller mer på sykehusinnleggelsesdagen
• Må kunne gi informert samtykke
• Akutt sykehusinnleggelse innen de siste 48 timer

• Oppfyller diagnostiske kriterier for samfunnservervet pleurainfeksjon ved å bruke følgende kriterier:

  1. En klinisk presentasjon som er kompatibel med pleurainfeksjon OG

  2. Har pleuravæske som er enten:

     1. purulent pleuravæske eller
     2. gram flekk positiv eller
     3. kulturpositiv eller
     4. sur med pH < 7,2 eller
     5. lavt pleuravæskeglukose (< 2 mmol/L) i fravær av nøyaktig pH-måling eller
     6. septert pleuravæske på ultralyd

Ekskluderingskriterier:

• • Graviditet. Før inkludering av fertile kvinner (definert som perioden fra menarche til postmenopause) må en negativ graviditetstest være tilgjengelig
• Amming
• Erklært dødssyk eller forventet overlevelse på mindre enn 3 måneder
• Tidligere intratorakal kirurgi (innen
• Tidligere (innen
• Drenering under pågående innleggelse på samme side av thorax (unntatt diagnostisk pleurapunksjon)
• Innleggelse innen 7 dager før gjeldende sykehusinnleggelse
• Tidligere allergisk reaksjon på alteplase eller DNase

• Bruk av alteplase-terapi er kontraindisert:

  • Pågående behandling med oral antikoagulant inkl. nye orale antikoagulantia (f.eks. warfarin (Marevan), Dabigatranetexilat (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Endoxaban (Lixiana))
  • Betydelig pågående blødning eller i løpet av de siste seks månedene
  • Kjent hemorragisk diatese
  • Tidligere eller mistenkt intrakraniell blødning
  • Mistanke om subaraknoidal blødning eller tilstand etter subaraknoidal blødning fra aneurisme
  • Alle former for skade på sentralnervesystemet (f. cerebrale svulster, aneurisme, intrakraniell / spinal kirurgi)
  • Nylig (innen 10 dager) hjerte-redning, fødsel eller perforering av ikke-komprimerbare blodårer (f.eks. punktering av v. subclavia, v. jugularis)
  • Alvorlig, ukontrollert arteriell hypertensjon
  • Bakteriell endokarditt, perikarditt
  • Akutt pankreatitt
  • Dokumentert ulcerøs gastrointestinal sykdom i løpet av de siste 3 månedene, esophagal varicer, arteriell aneurisme, arterio-venøse misdannelser
  • Tumor/malignitet med økt risiko for blødning
  • Alvorlig leversykdom, inkludert leversvikt skrumplever, portal hypertensjon (esophagal varices) og aktiv hepatitt
  • Stor operasjon eller betydelig traume i løpet av de siste 3 månedene

Endepunkter

Primært endepunkt:

• Lengde på sykehusopphold, hvor innleggelsestid er definert som tiden fra første innleggelse i løpet av sykehusinnleggelsen og til avsluttet behandling definert som tidspunkt for utskrivning fra sykehus uten behov for ytterligere invasiv behandling.

Sekundære endepunkter:

• Sykehusinnleggelsestid når pasienter er stratifisert i undergrupper (stadium, TUS score, RAPID score)
• Lengde på sykehusopphold etter oppstart av intervensjon
• Dager hjemme inntil 30 dager etter intervensjon (DAH30)
• 30-dagers og sykehusdødelighet
• Tid fra randomisering til start av intervensjon
• Dreneringstid målt i dager
• Andel pasienter hvor primær intervensjon kan anses som definitiv behandling
• Komplikasjoner rangert etter Clavien-Dindo-klassifisering og Comprehensive Complication Index (CCI)
• Behov for ytterligere thoraxkirurgi innen 12 måneder etter sykehusinnleggelse
• Inntak av smertestillende under innleggelse og innen 12 måneder etter innleggelse
• Lungefysiologi innen 12 måneder etter sykehusinnleggelse
• Livskvalitet og pasientrapporterte utfall innen 12 måneder etter sykehusinnleggelse
• Helserelaterte kostnader innen 12 måneder etter innleggelse

Randomisering

Pasienter vil bli randomisert 1:1 til enten:

1. MVA prosedyre med drenering

2. TUS-veiledet grisehalekateterplassering og intrapleural terapi med Actilyse og DNase Block randomisering med varierende blokkstørrelse vil bli brukt for å få like mange pasienter i begge grupper. Det vil være stratifisering for hvert operasjonssenter i randomiseringen. Randomiseringen utføres via en REDCap (Research Electronic Data Capture), (REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA).

   Blinding Pasienter og ansvarlig helsepersonell vil ikke bli blendet. Forskningspersonell som ikke er involvert i behandlingen av de inkluderte pasientene er blindet for behandlingstildelinger inntil dataanalysene er fullført. Vurdering av ulike poengsystemer (f.eks. TUS og radiologiskår) blindes i den grad det er praktisk mulig.

   Pasientpopulasjon og seleksjon Alle pasienter som legges inn under diagnosen pleuraempyem eller pleuraeffusjon uten spesifikasjon (diagnosekoder: DJ 86, DJ 86.1, DJ 86.9, DJ 90.9), trinn II og III vil være potensielle kandidater, enten de er innlagt på et sykehus Regionsykehuset eller på et universitetssykehus.

   Praktiske problemstillinger rundt inkludering av pasienter Pasienter som umiddelbart oppfyller kriteriene for inkludering og er interessert i å delta, informeres av en av prosjektdeltakerne eller prosjektsykepleiere fra thoraxkirurgisk avdeling eller annen relevant avdeling hvor pasienten er innlagt. Den fysiske plasseringen av informasjon og randomisering vil variere med den lokale organiseringen av sykehus og avdelinger. Dersom pasienten randomiseres til VATS, overføres pasienten til et av de fire sentrene hvor det er thoraxkirurgisk avdeling. Dersom pasienten randomiseres til ULS-veiledet drenering og intrapleural terapi, overføres pasienten til en av de spesialiserte lungeavdelingene som deltar i prosjektet.

   Intervensjon Dren og intrapleural terapigruppe Pigtail påføres så snart som mulig og innen 48 timer etter randomisering. Avløpsplassering utføres ved bruk av ULS. Operatører (ledere av prosedyren) skal ha relevant opplæring og kompetanse tilsvarende spesialistnivå innenfor den aktuelle spesialiteten og være godkjent av styringsgruppen til å gjennomføre prosedyren. Et grisehalekateter (minimum 10F) settes inn. Operatør bestemmer størrelse på sluk og om slukplassering gjøres med ettstegs- eller Seldinger-teknikk.

   Intrapleural terapi består av behandling med følgende to legemidler:

   • intrapleural Actilyse® (alteplase) 10 mg to ganger daglig i tre dager
   • intrapleural Pulmozyme® (DNase) 5 mg to ganger daglig i tre dager. Begge legemidlene administreres to ganger daglig gjennom grisehalekateteret og får stå i pleurahulen i én time ved å blokkere avløpet (f.eks. lukking av treveiskranen / bruk av peantang). Installasjonen av legemidlene i pleurahulen utføres separat med et tidsintervall mellom administreringene på minst to timer. Actilyse® (alteplase) tilberedes ved å fortynne 10 mg Actilyse® (alteplase) i løsemiddelvæsken (10 ml) som følger med legemidlet i en 50 ml sprøyte. Denne blandingen fortynnes ytterligere ved å trekke isotonisk NaCl inn i sprøyten til det totale volumet av væske i sprøyten er 30 ml. Etter dette preparatet injiseres blandingen inn i pleurahulen ved hjelp av grisehalekateteret. Pulmozyme® (DNase) fremstilles ved å trekke 5 ml Pulmozyme® (DNase) (1mg/ml) (5 ml = 2 Pulmozyme-beholdere) inn i en 50 ml sprøyte. Denne blandingen fortynnes ytterligere ved å trekke isotonisk NaCl inn i sprøyten til det totale volumet av væske i sprøyten er 30 ml. Etter dette preparatet injiseres blandingen inn i pleurahulen ved hjelp av grisehalekateteret.

   MVA-gruppe MVA-prosedyren skal gjennomføres så snart som mulig og senest 48 timer etter randomisering. Operasjonen utføres med pasienten i en 90 graders sidelengs stilling ved bruk av generell anestesi. Tilgang oppnås gjennom én til tre porter, etterfulgt av rensing og eventuelt dekortisering, og innsetting av ett pleuralt dren (størrelse 24 - 32F) ved slutten av operasjonen. 20 ml Marcain brukes som lokalanalgetikum og påføres på snittstedene eller som nerveblokk. I MVA-gruppen påføres sug på sluk (- 15 cm H20) det første døgnet etter inngrepet. Operatør skal ha relevant opplæring og kompetanse tilsvarende spesialistnivå innenfor den aktuelle spesialiteten og være registrert og godkjent av styringsgruppen.

   Etter prosedyren blir randomiserte pasienter overført til en spesialisert respiratormedisinsk avdeling eller forblir på thoraxkirurgisk avdeling.

   Saltvannsskylling I begge grupper etter fullført intervensjonsskylling vil det gis 30 ml vanlig saltvann tre ganger daglig for å sikre at røret er åpent.

   Antibiotika

   Den empiriske antibiotikabehandlingen som brukes i alle sentre er i samsvar med de nasjonale retningslinjene fra Dansk Selskab for Hjerte-thoraxkirurgi og Dansk Selskab for Luftveismedisin [19, 20]. Behandlingen startes som intravenøs behandling. Type antibiotikabehandling kan i etterkant justeres avhengig av resultater fra mikrobiologiske tester. Bytte til oral behandling kan gjøres når alle de følgende tre kriteriene er oppfylt:

   • Klinisk forbedring av pasienten (f.eks. ingen feber/feber, forbedret allmenntilstand)
   • Paraklinisk tilfredsstillende respons (med hensyn til reduksjoner i leukocytter og CRP)
   • Sluk/pigtail fjernes Dette betyr at 14 dager i.v. behandling vil ikke bli gitt som standard. Varigheten av i.v. antibiotikabehandling vil derfor være individuell basert på anvendelsen av ovennevnte kriterier. Den totale varigheten av behandlingen med antibiotika er 6 uker som standard.

   Andre behandlinger og støttende behandling

   Alle pasienter er:

   • Tilbys spesialisert lungefysioterapi
   • Undersøkt for og gitt ekstra ernæringsstøtte
   • Behandles med smertestillende i henhold til avdelingens retningslinjer
   • Gis tromboseprofylaktisk behandling i henhold til nasjonale retningslinjer

   Behov for ytterligere bergingsoperasjoner i thorax eller ikke-kirurgiske pleurale prosedyrer Etter den primære intervensjonen tas påfølgende beslutninger under innleggelsen om å utføre bergings thoraxkirurgi eller ytterligere ikke-kirurgiske pleurainngrep i samsvar med de nasjonale retningslinjene fra Dansk Selskab for Hjerte-thoraxkirurgi og Dansk Selskap for luftveismedisin.

   Fjerning av sluk/pigtail

   Beslutningen om å fjerne dreneringen / pigtailen tas av klinikeren som behandler pasienten. Følgende kriterier er brukt som veiledning for seponering av dren/pigtail i begge grupper:

   • Klinisk forbedring av pasienten (f.eks. ingen feber/subfebril, forbedret allmenntilstand)
   • Tilfredsstillende biokjemisk respons (med hensyn til en reduksjon i leukocytter og CRP)
   • Bildediagnostikk (TUS, CT eller røntgen thorax (CXR) i 2 plan) uten signifikant gjenværende effusjon (< 100 ml)
   • Tøm med klar pleuravæske ved å skylle I begge grupper avventer fjerning av dren/pigtail ikke resultatene av noen av de oppnådde kulturene av pleuravæsken. Som sådan brukes tilstedeværelsen av negative kulturer som fjerningskriterier.

   Utskrivelse fra sykehus

   I dagens vanlig praksis i Danmark blir pasienter med pleuraempyem vanligvis utskrevet når:

   • Avløpet / pigtailen er fjernet
   • Antibiotisk behandling er endret fra intravenøs til oral behandling uten tegn til påfølgende klinisk eller paraklinisk behandling innen ett døgn etter endringen Disse prinsippene er også brukt i studien.

   Dataregistrering

   Før informert samtykke innhentet som en del av screening for studiedeltakelse:

   • Data som trengs for å avgjøre om inkluderingskriteriene er oppfylt (se ovenfor)
   • Data som trengs for å avgjøre om utelukkelseskriterier er til stede (se ovenfor)

   Baseline pasientdata: alder, kjønn, komorbiditeter, medisinering, ytelsesstatus, tidligere registrert lungefunksjon etc.

   Kirurgiske og TUS-data: brukt tid, spesifikk type prosedyre, operatør, drenstørrelse, komplikasjoner etc.

   Avløpsdata: Lengde på avløpsbehandling, daglig uttak / tilførsel, fjerningskriterier, nr. av sluk brukt etc.

   Kostnader under sykehusinnleggelse:

   Beregnet for de to gruppene for følgende utgifter:

   • MVA-gruppe:

     • Redskap brukt under operasjonen
     • Tidspunkt for prosedyren
     • Forbruk av personalressurser
     • Innleggelsestid
     • Medisin

   • Dreneringsgruppe:

     • Utstyr brukt under prosedyren
     • Prosedyretid
     • Forbruk av menneskelige/personellressurser
     • Fibrinolyticum og DNase (brukt mengde)
     • Innleggelsestid
     • Medisin

   Kostnader innen 1. år etter utskrivning:

   Beregnet for de to gruppene for følgende utgifter:

   • Gjenopptakelse
   • Ambulerende tjenester
   • Medisinering
   • Antall sykedager
   • Besøk til fastlege

   Pasienttilfredshet og funksjonsnivå:

   • Data i form av EQ5D og St. George Research Questionnaire samles inn på følgende tidspunkt:

   • Ved inkludering i studien
   • Ved utskriving
   • Polikliniske data: 1, 3, 6 og 12 måneder.

   Ulike parametere oppnådd fra og etter sykehusinnleggelse (inkludert ambulante polikliniske besøk):

   • Innleggelsestid, totalt og etter oppstart av intervensjon
   • Primærintervensjon anses som sluttbehandling
   • På sykehus og 30 dagers dødelighet
   • Dreneringstid
   • Radiologisk regresjon a.m.k. TÅKE II
   • Antall og typer avløp
   • Behov for ytterligere operasjon under og innen 12 måneder etter sykehusinnleggelse
   • Behov for ytterligere intrapleural terapi under og innen 12 måneder etter sykehusinnleggelse
   • Behov for intensivbehandling
   • Inntak av smertestillende under innleggelse og innen 12 måneder etter innleggelse
   • Lungefunksjonstester og gangprøver
   • Gjenopptakelse
   • Diverse parakliniske parametere (f.eks. biokjemi, mikrobiologi, patologi)

   Data hentet fra Nasjonalt pasientregister:

   • Helserelaterte kostnader og utgifter (f.eks. sykehusinnleggelser, polikliniske besøk, allmennpraksiskonsultasjoner, bruk av fysioterapi)
   • Foreskrevet medisin
   • Død (f.eks. dato, årsak)

   Poliklinisk oppfølging etter utskrivning I forbindelse med deltakelse i prosjektet gjennomføres det i tillegg til eventuelle felles lokale kontroller poliklinisk oppfølging ved regional luftveismedisinsk poliklinikk etter 3, 6 og 12 måneder etter utskrivning.

   Datainnsamling Media

   • REDCap (Research Electronic Data Capture), REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA
   • Elektronisk pasientjournal (EPJ i Region Midt, EPJ i Region Nord, EPJ (COSMIC) i Region Sør og EPJ (EPIC Health Platform) i Region Hovedstaden og Region Sjælland).
   • Helserelaterte kostnader hentes via Nasjonalt pasientregister (LPR).

   Håndtering og arkivering av data Alle data legges inn i et Saksrapportskjema i RedCap. REDCap er en profesjonell database som gir et brukervennlig grensesnitt. REDCap-databehandlingssystemet er sikkert, fullt kompatibelt med alle regulatoriske retningslinjer, og inkluderer et komplett revisjonsspor for validering av dataregistrering. Gjennom disse mekanismene, samt relevant opplæring for alle involverte parter, vil pasientens konfidensialitet ivaretas. REDCap er tilgjengelig gratis både ved Odense og Aarhus Universitet.

   Ved håndtering, behandling og arkivering av data som samles inn følges Datatilsynets retningslinjer, som innebærer at alle personopplysninger slettes ved prosjektslutt. De innsamlede dataene er lagret på Hjerte- og karkirurgisk avdeling, Aarhus Universitetssykehus og ved Lungeavdelingen, Odense Universitetssykehus.

   Utvalgsstørrelse og effektberegning Studiet er basert på antakelser og kunnskap om opptakstid, både fra nasjonale og internasjonale publikasjoner. Vi beregnet prøvestørrelsen basert på følgende forutsetninger: Hovedeffektmålet er forskjellen mellom den totale tiden (primært endepunkt) mellom de to gruppene av pasienter (VATS versus drenering). Fordelingen av innleggelsestiden forventes å være skjev til høyre, slik at en logaritmisk transformasjon er nødvendig for å oppnå normalitet.

   Vi antar en median innleggelsestid i drenasjegruppen på 12 dager, en minimum klinisk relevant forskjell i innleggelse på to dager, 80 % effekt og variasjonskoeffisient (CV) på 40 %.

   Signifikansnivå er satt til 0,05. Dermed må 77 pasienter i hver gruppe inkluderes. For å ta høyde for ekskluderte pasienter (sett til 20 %), forventer vi å inkludere 92 pasienter i hver gruppe. Totalt 184 pasienter skal inkluderes.

   Når det gjelder å vise klinisk relevant non-inferioritet med forskjell i sykehusinnleggelse på 1 dag med 80 % kraft, og CV på 40 %, trengs det 70 pasienter i hver gruppe. Dette er basert på en reell forbedring på 1 innleggelsesdag. Basert på det årlige antallet pasienter diagnostisert med pleura-empyem i Danmark, finner vi det mulig å inkludere det nødvendige antallet pasienter i forsøket i inklusjonsperioden.

   Dataanalyse Datauttrekk er laget fra RedCap database. Dataanalyse utføres ved å bruke ett av følgende: Microsoft® Excel® 2011 (Microsoft Corporation, Washington, USA), Prism versjon 8 for Mac OS X (GraphPad Software, Inc., California, USA), STATA versjon 16 (StataCorp LLC, Texas, USA). Endepunkter vil bli beskrevet for den enkelte gruppe etter median og persentil, forutsatt at data ikke er normalfordelt.

   Forskjeller mellom gruppene i det primære endepunktet bestemmes ved t-test ved logginnføringstidspunktet og rapporteres som medianforhold med tilhørende konfidensintervall. Pasienter som dør under innleggelsen utelates fra analysen hvis det primære endepunktet. Hvorvidt død før utskrivning påvirker det primære endepunktet vurderes ved bruk av overlevelsesanalyse som sensitivitetsanalyse. Vi forventer at fordelingen mellom trinn II og III blir henholdsvis 75 % og 25 %, og hvorvidt det er forskjell mellom trinn II og III vil bli vurdert som sekundæranalyse. Ved gjentatte målinger (f.eks. livskvalitet), gjentatte målinger ANOVA brukes med behandling og tid som systematiske effekter og pasient som tilfeldig effekt. Alle data analyseres primært i henhold til intention to treat-prinsippet, men det vil også være en per protokollanalyse vedrørende de ovennevnte endepunktene. Sammenligning vil finne sted mellom de to gruppene (drenering og moms).

   Statistisk samarbeidspartner Bo Martin Bibby. Ass. Professor, Biostatistical Advisory Service (BIAS), Det helsevitenskapelige fakultet, Aarhus Universitet.

   Risikoer ved deltakelse, etiske vurderinger og overvåking Vanlig klinisk praksis er for tiden svært divergerende og det er ingen nasjonal eller internasjonal konsensus om hvilken av behandlingene som er å foretrekke (moms versus drenering). Det er dermed ingen sikker evidens for noen av regimene. Den enkelte pasient har kanskje ikke umiddelbart nytte av å delta. Resultatene av studien vil først og fremst komme fremtidige pasienter til gode.

   Etikk og formidling Alle pasienter gir informert samtykke før randomisering. Forskningsprosjektet gjennomføres i henhold til Helsinki II-erklæringen, europeiske forskrifter og retningslinjer for god klinisk praksis. Vitenskapsetiske komiteer for Danmark og Datatilsynet har gitt tillatelse. Informasjon om forsøkspersonene er beskyttet etter personopplysningsloven og helseloven. Forsøket er registrert på www.clinicaltrials.gov, og overvåkes av den regionale overvåkingsenheten for god klinisk praksis. Resultatene av denne studien vil bli publisert i fagfellevurderte tidsskrifter og presentert på ulike nasjonale og internasjonale konferanser.

   Avbrudd av eksperimentet. Mistanke om alvorlige bivirkninger avbryter forsøket for den enkelte pasient. Pasientdata brukes imidlertid fortsatt i prosjektet i henhold til intensjon om behandlingsprinsipper.

   Tidligere avslutning av forsøket for den enkelte pasient

   • Dersom pasienten ønsker å forlate studien.
   • Dersom det oppstår uventede komplikasjoner Ved å forlate forsøket, vil pasienten følge avdelingens vanlige prosedyre for behandling av pasienter behandlet for pleura empyem. Dersom pasienten ønsker å forlate studien, brukes ikke innsamlede data dersom pasienten som følge av uventede komplikasjoner ikke kan motta intervensjonen pasienten randomiseres, pasienten legger inn data og fortsetter å samle inn data i samsvar med intensjonen å behandle prinsipper.

   Hendelser og bivirkninger Alle utilsiktede hendelser og uønskede hendelser gjennom hele behandlingsperioden og frem til siste samtale etter 30 dager registreres. Alle uønskede hendelser registreres i pasientens saksrapportskjema.

   Avtaler med andre avdelinger/sykehus Alle involverte avdelinger har signert et dokument som forplikter dem til å delta aktivt i forsøket.

   Alle lunge- og thoraxkirurgiske avdelinger på de fire universitetssykehusene har sagt ja til å delta i studien. Den danske foreningen for hjerte- og thoraxkirurgi og den danske forening for luftveismedisin har både anbefalt og godkjent studien

   Prosjektsamarbeid og arbeidsfordeling Hovedsøker vil være hovedutforsker, og hovedansvarlig for den overordnede praktiske gjennomførbarheten, gjennomføringen og vertskapet for studiet. Medsøkerne (Morten Bendixen og Thomas Decker Christensen) er en del av styringsgruppen og er like ansvarlige for gjennomføringen av rettssaken.

   Morten Bendixen har deltatt i prosessen med å utarbeide og skrive protokollen, organisere studien og søke om økonomisk støtte. Han vil ta del i gjennomføringen av studien (inkludering av pasienter, utføre kirurgi, praktiske problemstillinger etc.), analysere og tolke data og skrive manuskripter. Hans andel av budsjettet er beregnet til 1269400 Dkr.

   Thomas Decker Christensen har deltatt i ideen/konseptet til studien, prosessen med å utarbeide og skrive protokollen, organisere studien og søke om økonomisk støtte. Han vil ta del i implementeringen av studien (inkludering av pasienter, utføre kirurgi, praktiske problemstillinger etc.), analysere og tolke data og gjennomgå manuskriptene. Hans andel av budsjettet er beregnet til 1269400 Dkr.

   Internasjonale samarbeidspartnere

   For å gi vitenskapelige innspill og et internasjonalt perspektiv, har vi satt sammen en gruppe internasjonale eksperter med stor ekspertise og erfaring innen pleuraemfyem og kliniske studier. Denne gruppen inkluderer:

   • Prof. Najib. N. Rahman, professor, konsulent i respiratorisk medisin, Nuffield Department of Medicine, klinisk direktør, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, Storbritannia
   • Eihab Bedawi, MD, Nuffield Department of Medicine, klinisk direktør, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, Storbritannia
   • Prof. Babu Naidu, professor, konsulent for thoraxkirurgi, avdeling for thoraxkirurgi, Queen Elizabeth Hospital Birmingham, Storbritannia og Institute of Inflammation and Ageing, University of Birmingham, Storbritannia.

   Rapport / søkt om tillatelse fra følgende institusjoner

   • Vitenskapsetisk komité
   • Datatilsynet / Region Midt
   • Legemiddelverket (saksnr. 2017084202)
   • www.clinicaltrials.gov

   Tidsplan Forslaget dekker en 5 års tidslinje, med ca et halvt år for videre planlegging og organisering av forsøket, 2,5 år for pasientinkludering, 1 år for oppfølging og 1 år for dataanalyser og publikasjoner. Ytterligere detaljer er gitt i vedlagte figur.

   Publikasjoner og deling av data Både positive, negative og inkonklusive resultater fra studien vil bli publisert i internasjonale tidsskrifter. Forskernes frie rett til publisering kan ikke begrenses. All informasjon vil bli offentliggjort i anonymisert form. Resultatene vil også bli presentert på internasjonale vitenskapelige kongresser.

   Det er planlagt minimum seks manuskripter fra den nåværende rettssaken. Studiefunn vil bli publisert uavhengig av resultatene. Fullstendig avidentifiserte data vil bli delt i en offentlig database etter forsøket for å tillate andre forskere å replikere resultatene eller teste nye hypoteser.

   Styringskomité En styringskomité vil være ansvarlig for utforming og gjennomføring av forsøket. Hovedetterforsker vil være Christian B Laursen (se søkerinformasjon) Ytterligere medlemmer av den tverrfaglige styringskomiteen vil inkludere Thomas Decker Christensen (medsøker), Morten Bendixen (medsøker), Peter B. Licht MD, PhD (thoraxkirurgi) , Rene H. Petersen MD, PhD (thoraxkirurgi), Lars Møller MD (thoraxkirurgi), Jens-Ulrik Stæhr Jensen MD, PhD (lungelege), Vasiliki Panou MD (lungelege) og Søren Helbo Skaarup MD (lungelege).

   En kvalifisert Ph.D. stipendiat vil bli inkludert i styringskomiteen og involvert i gjennomføringen av rettssaken.

   Forkortelser brukt i prosjektbeskrivelsen CRP: C-reaktivt protein CT: Computertomografi CXR:Chest X-ray EQ5D: European Quality of Life F: French Ml: Milliliter MIST: Multisenter Intra-pleural Sepsis Trial TUS: Thoracic Ultrasound ULS: Ultralyd-VATS: Videoassistert torakoskopisk kirurgi