VATS-chirurgie vergeleken met drainage bij de behandeling van pleuraal empyeem (FIVERVATS)

Intrapleurale fibrinolyse en DNase versus VATS voor de behandeling van pleuraal empyeem: een gerandomiseerde, gecontroleerde studie

ACHTERGROND

Pleura-empyeem is een ziekte met een infectie in de borstholte, vaak als gevolg van een longontsteking. In Denemarken zijn er ongeveer 500 nieuwe gevallen per jaar. Patiënten hebben vaak een langere ziekenhuisopname en de ziekte heeft een aanzienlijk morbiditeits- en sterftecijfer van ongeveer 15%. De toestand van pleura-empyeem wordt gekenmerkt door het verstrijken van drie stadia (I - III):

• Parapneumonische effusie (stadium I)
• Fibropurulent stadium (stadium II)
• Chronische organisatiefase (fase III)

Het doel van de behandeling van de ziekte is om de infectie te verwijderen en de long volledig uit te zetten.

In ons onderzoek willen we de optimale methode vinden om patiënten in stadium II en III te behandelen.

De eerste behandeling in het vroege stadium van de ziekte (stadium I) is eenvoudige drainage en de ziekte in latere stadia kan worden behandeld met chirurgische ingrepen. In de klinische praktijk worden stadia II en III op dezelfde manier behandeld. De huidige standaardbehandeling voor deze stadia is drainage met echogeleide varkensstaart met een minimale grootte van 10 F. Gelijktijdig met drainage kan een intrapleuraal fibrinolyticum worden gegeven, maar de indicatie en het bewijs hiervoor wordt besproken. In de MIST II-studie werd fibrinolytisch (alteplase) gecombineerd met DNase en de auteurs vonden een positief effect bij het gebruik van deze combinatie.

Voorheen ging chirurgie gepaard met een significante morbiditeit en, in mindere mate, mortaliteit. De operatie werd uitgevoerd als open operatie met behulp van een thoracotomie. Tegenwoordig kan het vaak worden uitgevoerd als video-geassisteerde thoracoscopische chirurgie (VATS), die kan worden uitgevoerd met een zeer lage morbiditeit en mortaliteit. Er is gepleit om patiënten heel vroeg in het proces te opereren, maar het bewijs is zwak. In een Cochrane-review over chirurgische versus niet-chirurgische behandeling van pleura-empyeem zijn twee onderzoeken met volwassen patiënten opgenomen. Geen van de studies heeft een omvang of methodologische kwaliteit die het mogelijk maakt om te bepalen of VATS moet worden opgenomen als onderdeel van de standaardbehandeling van deze patiënten. Bij kinderen (leeftijd

Het theoretische voordeel van vroege chirurgie is dat patiënten een snelle, definitieve behandeling ondergaan en een operatie kan zorgen voor een optimale plaatsing van de drain. De potentiële voordelen bij vroege chirurgie zijn verminderde mortaliteit, opnametijd en minder late complicaties. Bovendien wordt geschat dat een groter aantal vroeg-operabele patiënten het aantal patiënten dat later een thoracotomie zal ondergaan, kan verminderen, aangezien een vroege operatie als VATS kan worden uitgevoerd. Er is echter het inherente risico van een operatie en daarmee de hogere kosten van de chirurgische ingreep in vergelijking met eenvoudige drainage. Dit kan echter mogelijk worden gecompenseerd door een lager drugsgebruik, een verminderde behoefte aan aanvullende drainage, een kortere opnameduur en een verminderde morbiditeit na ontslag.

Dienovereenkomstig is het noodzakelijk om te bepalen of vroege VATS als standaardtherapie moet worden geïntroduceerd bij patiënten met fibropurulent stadium (stadium II) en chronisch organiserend stadium (stadium III).

Hypothese • Patiënten ouder dan 18 jaar met een fibropurulent stadium (stadium II) of een chronisch organiserend stadium (stadium III) pleuraal empyeem zullen een aanzienlijk kortere ziekenhuisopname hebben als ze een VATS-operatie ondergaan in vergelijking met ULS-geleide varkensstaartdrainage en fibrinolyticum ( Acitlyse® (altaplasma)) met DNase (Pulmozyne®)

Doel van de studie

• Om het verschil in uitkomst te bepalen bij patiënten met de diagnose complexe parapneumonische effusie (stadium II) en pleuraal empyeem (stadium III) die behandeld zijn met VATS-chirurgie of TUS-geleide drainage en intrapleurale therapie (fibrinolytisch (Alteplase) met DNase (Pulmozyme®) ) als eerstelijnsbehandeling.

Verwachte verbeteringen Als deze studie positief is voor de primaire en/of secundaire uitkomsten, kan dit de behandeling van patiënten met deze ziekte mogelijk veranderen en versterken, zowel nationaal als internationaal. We onderzoeken zowel klinische parameters, patiënttevredenheid als economische aspecten (kosteneffectiviteit) in relatie tot de behandeling van pleura-empyeem, dus het zal vele aspecten van deze ziekte bestrijken. Als het onderzoek neutraal is, zal het waardevolle gegevens opleveren over interventies die momenteel vaak worden gebruikt voor deze ziekte en kan het de behandelend arts helpen om de juiste behandeling te kiezen op basis van de lokale voorkeuren.

METHODEN Ontwerp

• Gerandomiseerde, gecontroleerde studie
• Niet geblindeerd (open label)
• Nationale multicenter studie

In- en uitsluitingscriteria

Inclusiecriteria:

• 18 jaar of ouder op de dag van opname
• Moet geïnformeerde toestemming kunnen geven
• Acute ziekenhuisopname in de afgelopen 48 uur

• Voldoen aan diagnostische criteria voor buiten de gemeenschap opgelopen pleurale infectie met behulp van de volgende criteria:

  1. Een klinische presentatie die compatibel is met pleurale infectie AND

  2. Heeft pleuravocht dat ofwel:

     1. etterende pleuravocht of
     2. gramkleuring positief of
     3. cultuur positief of
     4. zuur met pH < 7,2 of
     5. lage pleuravochtglucose (< 2 mmol/L) bij gebrek aan nauwkeurige pH-meting of
     6. septated pleuravocht op echografie

Uitsluitingscriteria:

• • Zwangerschap. Voorafgaand aan opname van vruchtbare vrouwen (gedefinieerd als de periode van menarche tot postmenopauze) moet een negatieve zwangerschapstest beschikbaar zijn
• Borstvoeding
• Ongeneeslijk ziek verklaard of een voorspelde overleving van minder dan 3 maanden
• Eerdere intrathoracale chirurgie (binnen
• Vroeger (binnen
• Drainage tijdens de huidige opname aan dezelfde kant van de thorax (exclusief diagnostische pleurapunctie)
• Ziekenhuisopname binnen 7 dagen voorafgaand aan huidige ziekenhuisopname
• Eerdere allergische reactie op alteplase of DNase

• Gebruik van alteplase-therapie gecontra-indiceerd:

  • Doorlopende behandeling met oraal antistollingsmiddel incl. nieuwe orale anticoagulantia (bijv. warfarine (Marevan), Dabigatranetexilat (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Endoxaban (Lixiana))
  • Aanzienlijke aanhoudende bloeding of in de afgelopen zes maanden
  • Bekende hemorragische diathese
  • Eerdere of vermoede intracraniale bloeding
  • Vermoedelijke subarachnoïdale bloeding of aandoening na subarachnoïdale bloeding door aneurysma
  • Alle vormen van schade aan het centrale zenuwstelsel (bijv. hersentumoren, aneurysma, intracraniale / spinale chirurgie)
  • Recente (binnen 10 dagen) reanimatie, geboorte of perforatie van een niet samendrukbaar bloedvat (bijv. punctie van v. subclavia, v. jugularis)
  • Ernstige, ongecontroleerde arteriële hypertensie
  • Bacteriële endocarditis, pericarditis
  • Acute ontsteking aan de alvleesklier
  • Gedocumenteerde gastro-intestinale ulceratieve aandoeningen in de afgelopen 3 maanden, slokdarmvarices, arterieel aneurysma, arterioveneuze misvormingen
  • Tumor / maligniteit met een verhoogd risico op bloedingen
  • Ernstige leverziekte, waaronder leverfalen, cirrose, portale hypertensie (slokdarmspataderen) en actieve hepatitis
  • Grote operatie of aanzienlijk trauma in de afgelopen 3 maanden

Eindpunten

Primair eindpunt:

• Duur van het ziekenhuisverblijf, waarbij de opnametijd wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste opname in de loop van de ziekenhuisopname en tot de voltooiing van de behandeling, gedefinieerd als het tijdstip van ontslag uit het ziekenhuis zonder dat enige aanvullende invasieve behandeling nodig is.

Secundaire eindpunten:

• Ziekenhuisopnametijd wanneer patiënten zijn gestratificeerd in subgroepen (stadium, TUS-score, RAPID-score)
• Duur van het ziekenhuisverblijf na aanvang van de interventie
• Dagen thuis tot 30 dagen na ingreep (DAH30)
• 30 dagen en ziekenhuissterfte
• Tijd vanaf randomisatie tot aanvang van interventie
• Afvoertijd gemeten in dagen
• Percentage patiënten bij wie primaire interventie als definitieve behandeling kan worden beschouwd
• Complicaties gerangschikt volgens Clavien-Dindo-classificatie en uitgebreide complicatie-index (CCI)
• Noodzaak van aanvullende thoracale chirurgie binnen 12 maanden na ziekenhuisopname
• Gebruik van pijnstillers tijdens ziekenhuisopname en binnen 12 maanden na ziekenhuisopname
• Longfysiologie binnen 12 maanden na ziekenhuisopname
• Kwaliteit van leven en door de patiënt gerapporteerde resultaten binnen 12 maanden na ziekenhuisopname
• Gezondheidskosten binnen 12 maanden na ziekenhuisopname

Randomisatie

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar:

1. BTW procedure met afwatering

2. TUS-geleide pigtail-katheterplaatsing en intrapleurale therapie met Actilyse en DNase Blokrandomisatie met variërende blokgrootte zal worden gebruikt om een ​​gelijk aantal patiënten in beide groepen te krijgen. Er zal een stratificatie zijn voor elk chirurgisch centrum in de randomisatie. De randomisatie wordt uitgevoerd via een REDCap (Research Electronic Data Capture), (REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, VS).

   Verblinden Patiënten en verantwoordelijke zorgverleners worden niet verblind. Onderzoekspersoneel dat niet betrokken is bij de behandeling van de geïncludeerde patiënten is blind voor de toewijzing van behandelingen totdat de gegevensanalyses zijn voltooid. Beoordeling van verschillende scoresystemen (bijv. TUS en radiologiescore) zijn geblindeerd voor zover dit praktisch mogelijk is.

   Patiëntenpopulatie en selectie Alle patiënten die zijn opgenomen tijdens de diagnose van pleuraal empyeem of pleurale effusie zonder specificatie (diagnostische codes: DJ 86, DJ 86.1, DJ 86.9, DJ 90.9), stadia II en III zullen potentiële kandidaten zijn, ongeacht of ze zijn opgenomen in een Regionaal Ziekenhuis of in een Universitair Ziekenhuis.

   Praktische zaken rondom inclusie van patiënten Patiënten die direct voldoen aan de criteria voor inclusie en geïnteresseerd zijn in deelname worden geïnformeerd door een van de projectdeelnemers of projectverpleegkundigen van de afdeling thoraxchirurgie of een andere relevante afdeling waar de patiënt is opgenomen. De fysieke locatie van informatie en randomisatie zal variëren met de lokale organisatie van ziekenhuizen en afdelingen. Als de patiënt gerandomiseerd wordt naar VATS, wordt de patiënt overgeplaatst naar één van de vier centra waar een afdeling thoraxchirurgie is. Als de patiënt wordt gerandomiseerd naar ULS-geleide drainage en intrapleurale therapie, wordt de patiënt overgeplaatst naar een van de gespecialiseerde longafdelingen die deelnemen aan het project.

   Interventie Drainage en intrapleurale therapie groep Pigtail wordt zo snel mogelijk en binnen 48 uur na randomisatie toegepast. De plaatsing van de drain wordt uitgevoerd met behulp van ULS. Operators (begeleiders van de procedure) moeten relevante training en competenties hebben die overeenkomen met het specialistische niveau binnen de relevante specialiteit en zijn goedgekeurd door de stuurgroep om de procedure uit te voeren. Er wordt een varkensstaartkatheter (minimaal 10F) ingebracht. De operator bepaalt de maat van de drain en of de drain wordt geplaatst met eenstaps- of Seldinger-techniek.

   De intrapleurale therapie bestaat uit een behandeling met de volgende twee geneesmiddelen:

   • intrapleuraal Actilyse® (alteplase) 10 mg tweemaal daags gedurende drie dagen
   • intrapleuraal Pulmozyme® (DNase) 5 mg tweemaal daags gedurende drie dagen Beide geneesmiddelen worden tweemaal daags toegediend via de varkensstaartkatheter en blijven gedurende een uur in de pleuraholte door de afvoer te blokkeren (bijv. sluiten van de driewegkraan / gebruik van een pincet). De installatie van de medicijnen in de pleuraholte wordt afzonderlijk uitgevoerd met een tijdsinterval tussen toedieningen van ten minste twee uur. Actilyse® (alteplase) wordt bereid door 10 mg Actilyse® (alteplase) te verdunnen in de oplosmiddelvloeistof (10 ml) die samen met het geneesmiddel wordt geleverd in een injectiespuit van 50 ml. Dit mengsel wordt verder verdund door isotoon NaCl in de spuit te zuigen totdat het totale vloeistofvolume in de spuit 30 ml is. Na deze voorbereiding wordt het mengsel met behulp van de varkensstaartkatheter in de pleuraholte geïnjecteerd. Pulmozyme® (DNase) wordt bereid door 5 ml Pulmozyme® (DNase) (1 mg/ml) (5 ml = 2 Pulmozyme-bussen) in een injectiespuit van 50 ml te trekken. Dit mengsel wordt verder verdund door isotoon NaCl in de spuit te zuigen totdat het totale vloeistofvolume in de spuit 30 ml is. Na deze voorbereiding wordt het mengsel met behulp van de varkensstaartkatheter in de pleuraholte geïnjecteerd.

   VATS-groep De VATS-procedure moet zo snel mogelijk en uiterlijk binnen 48 uur na randomisatie worden afgerond. De operatie wordt uitgevoerd met de patiënt in een zijwaartse positie van 90 graden, onder algehele anesthesie. Toegang wordt verkregen via één tot drie poorten, gevolgd door zuivering en mogelijk ontdooiing, en het inbrengen van één pleurale drain (maat 24 - 32F) aan het einde van de operatie. 20 ml Marcain wordt gebruikt als lokaal analgeticum en aangebracht op de incisieplaatsen of als zenuwblokkade. In de VATS-groep wordt afzuiging op drain (- 15 cm H20) toegepast de eerste dag na de ingreep. De operator moet relevante training en competenties hebben die overeenkomen met het specialistenniveau binnen de relevante specialiteit en geregistreerd en goedgekeurd zijn door de stuurgroep.

   Na de procedure Gerandomiseerde patiënten worden overgeplaatst naar een gespecialiseerde respiratoire medische afdeling of blijven op de afdeling thoraxchirurgie.

   Spoelingen met zoutoplossing In beide groepen zullen na voltooiing van de interventie driemaal daags spoelingen van 30 ml normale zoutoplossing worden gegeven om de doorgankelijkheid van de sonde te verzekeren.

   antibiotica

   De empirische antibioticabehandeling die in alle centra wordt gebruikt, is in overeenstemming met de nationale richtlijnen van de Deense Vereniging voor Cardiothoracale Chirurgie en de Deense Vereniging voor Respiratoire Geneeskunde [19, 20]. De behandeling wordt gestart als intraveneuze behandeling. Afhankelijk van de resultaten van microbiologische tests kan het type antibiotische behandeling achteraf worden aangepast. Er kan worden overgeschakeld op orale behandeling als aan alle volgende drie criteria wordt voldaan:

   • Klinische verbetering van de patiënt (bijv. geen koorts/koorts, verbeterde algemene toestand)
   • Paraklinisch bevredigende respons (met betrekking tot afname van leukocyten en CRP's)
   • Drain/staart is verwijderd Dit betekent dat 14 dagen i.v. behandeling wordt niet standaard gegeven. De duur van i.v. behandeling met antibiotica zal daarom individueel zijn op basis van de toepassing van de bovenstaande criteria. De totale duur van de behandeling met antibiotica is standaard 6 weken.

   Andere behandelingen en ondersteunende zorg

   Alle patiënten zijn:

   • Aangeboden gespecialiseerde longfysiotherapie
   • Gescreend op en aanvullende voedingsondersteuning gegeven
   • Behandeld met pijnstillers volgens afdelingsrichtlijnen
   • Profylactische behandeling voor trombose gegeven in overeenstemming met de nationale richtlijnen

   Behoefte aan aanvullende thoraxchirurgie of niet-chirurgische pleurale ingrepen Na de primaire interventie worden tijdens de opname beslissingen genomen om thoraxchirurgie of aanvullende niet-chirurgische pleurale ingrepen uit te voeren in overeenstemming met de nationale richtlijnen van de Deense Vereniging voor Cardiothoracale Chirurgie en de Deense Vereniging voor Ademhalingsgeneeskunde.

   Verwijderen van afvoer/vlecht

   De beslissing om de drain/pigtail te verwijderen wordt genomen door de arts die de patiënt begeleidt. De volgende criteria worden gebruikt als richtlijn voor stopzetting van drain/pigtail in beide groepen:

   • Klinische verbetering van de patiënt (bijv. geen koorts/subkoorts, verbeterde algemene toestand)
   • Bevredigende biochemische respons (met betrekking tot een afname van leukocyten en CRP's)
   • Beeldvorming (TUS, CT of X-thorax (CXR) in 2 vlakken) zonder significante resterende effusie (< 100 ml)
   • Draineren met helder pleuravocht door spoelen In beide groepen wacht het verwijderen van de drain / pigtail niet op de resultaten van een van de verkregen kweken van het pleuravocht. Als zodanig wordt de aanwezigheid van negatieve kweken gebruikt als verwijderingscriterium.

   Ontslagen uit het ziekenhuis

   In de huidige gangbare praktijk in Denemarken worden patiënten met pleuraal empyeem meestal ontslagen wanneer:

   • De drain/vlecht is verwijderd
   • Antibioticabehandeling is veranderd van intraveneuze naar orale behandeling zonder tekenen van daaropvolgende klinische of paraklinische behandeling binnen één dag na de verandering. Deze principes worden ook gebruikt in de studie.

   Gegevensregistratie

   Voorafgaand aan de verkregen geïnformeerde toestemming als onderdeel van de screening voor deelname aan het onderzoek:

   • Gegevens die nodig zijn om te bepalen of aan de opnamecriteria is voldaan (zie hierboven)
   • Gegevens die nodig zijn om te bepalen of er uitsluitingscriteria aanwezig zijn (zie hierboven)

   Baseline patiëntgegevens: leeftijd, geslacht, comorbiditeiten, medicatie, prestatiestatus, eerder geregistreerde longfunctie etc.

   Chirurgische en TUS-gegevens: gebruikte tijd, specifiek type procedure, operator, draingrootte, complicaties enz.

   Draingegevens: duur van de drainbehandeling, dagelijkse output / input, verwijderingscriteria, nee. gebruikte afvoeren enz.

   Kosten tijdens ziekenhuisopname:

   Berekend voor de twee groepen met betrekking tot de volgende uitgaven:

   • VATS-groep:

     • Gebruiksvoorwerpen gebruikt tijdens de operatie
     • Tijdstip van de procedure
     • Verbruik van personeelsmiddelen
     • Ziekenhuisopname tijd
     • Geneesmiddel

   • Afvoergroep:

     • Apparatuur die tijdens de procedure wordt gebruikt
     • Procedure tijd
     • Verbruik van personele middelen
     • Fibrinolyticum en DNase (gebruikte hoeveelheid)
     • Ziekenhuisopname tijd
     • Geneesmiddel

   Kosten binnen het 1e jaar na ontslag:

   Berekend voor de twee groepen met betrekking tot de volgende uitgaven:

   • Heropname
   • Ambulante diensten
   • Medicatie
   • Aantal ziektedagen
   • Bezoek aan een huisarts

   Patiënttevredenheid en functioneel niveau:

   • Gegevens in de vorm van EQ5D en St. George Research Questionnaire worden verzameld op de volgende tijdstippen:

   • Bij opname in de studie
   • Bij ontslag
   • Ambulante gegevens: 1, 3, 6 en 12 maanden.

   Verschillende parameters verkregen van en na ziekenhuisopname (inclusief ambulante poliklinische bezoeken):

   • Ziekenhuisopnameduur, totaal en na aanvang van de interventie
   • Primaire interventie beschouwd als laatste behandeling
   • In het ziekenhuis en 30 dagen mortaliteit
   • Drainage tijd
   • Radiologische regressie a.m. MIST II
   • Aantal en soorten afvoeren
   • Noodzaak van aanvullende chirurgie tijdens en binnen 12 maanden na ziekenhuisopname
   • Noodzaak van aanvullende intrapleurale therapie tijdens en binnen 12 maanden na ziekenhuisopname
   • Behoefte aan intensieve zorgtherapie
   • Gebruik van pijnstillers tijdens ziekenhuisopname en binnen 12 maanden na ziekenhuisopname
   • Longfunctietesten en looptesten
   • Heropname
   • Diverse paraklinische parameters (bijv. biochemie, microbiolologie, pathologie)

   Gegevens verkregen uit Landelijk Patiëntenregister:

   • Gezondheidsgerelateerde kosten en uitgaven (bijv. ziekenhuisopnames, polikliniekbezoeken, huisartsenconsulten, gebruik fysiotherapie)
   • Voorgeschreven medicatie
   • Overlijden (bijv. datum, oorzaak)

   Poliklinische follow-up na ontslag In combinatie met deelname aan het project vindt naast de eventuele gebruikelijke lokale controles, poliklinische follow-up plaats op de regionale polikliniek longgeneeskunde na 3, 6 en 12 maanden na ontslag.

   Gegevensverzameling Media

   • REDCap (Research Electronic Data Capture), REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, VS.
   • Elektronisch patiëntendossier (EPJ in Regio Midt, EPJ in Regio Noord, EPJ (COSMIC) in Regio Zuid en EPJ (EPIC Health Platform) in Hoofdstedelijk Gewest en Regio Zeeland).
   • Gezondheidskosten worden opgevraagd via het Landelijk Patiënten Register (LPR).

   Omgaan met en archiveren van gegevens Alle gegevens worden ingevoerd in een Case Report Form in RedCap. REDCap is een professionele database met een gebruiksvriendelijke interface. Het REDCap-gegevensbeheersysteem is veilig, voldoet volledig aan alle wettelijke richtlijnen en bevat een volledige audittrail voor validatie van gegevensinvoer. Door middel van deze mechanismen, evenals relevante training voor alle betrokken partijen, wordt de vertrouwelijkheid van de patiënt gewaarborgd. REDCap is gratis beschikbaar bij zowel Odense als Aarhus University.

   Bij de behandeling, verwerking en archivering van de verzamelde gegevens worden de richtlijnen van de Inspectie Gegevensbescherming gevolgd, wat inhoudt dat alle persoonsgegevens aan het einde van het project worden verwijderd. De verzamelde gegevens worden opgeslagen bij de afdeling Cardiothoracale en vaatchirurgie, Aarhus University Hospital en bij Department of Pulmonology, Odense University Hospital.

   Steekproefomvang en powerberekening Het onderzoek is gebaseerd op aannames en kennis over opnametijd, zowel uit nationale als internationale publicaties. We berekenden de steekproefomvang op basis van de volgende aannames: het belangrijkste effectdoel is het verschil tussen de totale tijd (primair eindpunt) tussen de twee groepen patiënten (BTW versus drainage). De verdeling van de ziekenhuisopnametijd is naar verwachting scheef naar rechts, zodat een logaritmische transformatie nodig is om normaliteit te bereiken.

   We gaan uit van een mediane ziekenhuisopnameperiode in de drainagegroep van 12 dagen, een minimaal klinisch relevant verschil in ziekenhuisopname van twee dagen, 80% power en variatiecoëfficiënt (CV) van 40%.

   Significantieniveau is ingesteld op 0,05. Er moeten dus 77 patiënten in elke groep worden opgenomen. Om rekening te houden met uitgesloten patiënten (vastgesteld op 20%), verwachten we 92 patiënten in elke groep op te nemen. In totaal moeten 184 patiënten worden opgenomen.

   In termen van het aantonen van klinisch relevante non-inferioriteit met een verschil in ziekenhuisopname van 1 dag met een power van 80%, en CV van 40%, zijn 70 patiënten nodig in elke groep. Dit is gebaseerd op een reële verbetering van 1 opnamedag. Op basis van het jaarlijkse aantal patiënten met de diagnose pleura-empyeem in Denemarken, vinden we het haalbaar om het benodigde aantal patiënten in de studie op te nemen tijdens de inclusieperiode.

   Data-analyse Data-extracties worden gemaakt uit de RedCap-database. Gegevensanalyse wordt uitgevoerd met behulp van een van de volgende: Microsoft® Excel® 2011 (Microsoft Corporation, Washington, VS), Prism versie 8 voor Mac OS X (GraphPad Software, Inc., Californië, VS), STATA versie 16 (StataCorp LLC, Texas, VS). Eindpunten worden voor de individuele groep beschreven op basis van mediaan en percentiel, ervan uitgaande dat de gegevens niet normaal verdeeld zijn.

   Verschillen tussen de groepen in het primaire eindpunt worden bepaald door middel van een t-test op het moment van log-invoer en gerapporteerd als mediane ratio's met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen. Patiënten die overlijden tijdens de opname worden weggelaten uit de analyse als het primaire eindpunt is. Of overlijden vóór ontslag het primaire eindpunt beïnvloedt, wordt beoordeeld met behulp van overlevingsanalyse als gevoeligheidsanalyse. We verwachten dat de verdeling tussen stadia II en III respectievelijk 75% en 25% zal zijn en of er een verschil is tussen stadia II en III zal als secundaire analyse worden beoordeeld. Bij herhaalde metingen (bijv. kwaliteit van leven), herhaalde metingen ANOVA worden gebruikt met behandeling en tijd als systematische effecten en patiënt als willekeurig effect. Alle data worden primair geanalyseerd volgens het intention-to-treat principe, maar er zal ook één per protocol analyse plaatsvinden op de bovengenoemde eindpunten. Er vindt een vergelijking plaats tussen de twee groepen (drainage en VATS).

   Statistische samenwerkingspartner Bo Martin Bibby. Ass. Professor, Biostatistische Adviesdienst (BIAS), Faculteit der Gezondheidswetenschappen, Universiteit van Aarhus.

   Risico's van deelname, ethische overwegingen en monitoring De gangbare klinische praktijk loopt momenteel sterk uiteen en er bestaat geen nationale of internationale consensus over welke van de behandelingen de voorkeur heeft (BTW versus drainage). Er is dus geen veilig bewijs voor een van de regimes. Het is mogelijk dat de individuele patiënt niet direct baat heeft bij deelname. De resultaten van het onderzoek zullen vooral toekomstige patiënten ten goede komen.

   Ethiek en verspreiding Alle patiënten geven geïnformeerde toestemming vóór randomisatie. Het onderzoeksproject wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Helsinki II Declaration, Europese regelgeving en Good Clinical Practice Guidelines. De wetenschappelijke ethische commissies voor Denemarken en het Deense bureau voor gegevensbescherming hebben toestemming gegeven. Informatie over de proefpersonen is beschermd op grond van de Wet verwerking persoonsgegevens en de Gezondheidswet. De proef is geregistreerd op www.clinicaltrials.gov, en gecontroleerd door de regionale monitoringcel voor Goede Klinische Praktijken. De resultaten van dit onderzoek zullen worden gepubliceerd in peer-reviewed tijdschriften en gepresenteerd op verschillende nationale en internationale conferenties.

   Onderbreking van het experiment Vermoedelijke ernstige bijwerkingen onderbreken de poging voor de individuele patiënt. Patiëntgegevens worden echter nog steeds gebruikt in het project volgens de intention-to-treat-principes.

   Eerdere beëindiging van de studie voor de individuele patiënt

   • Als de patiënt het onderzoek wenst te verlaten.
   • Als zich onverwachte complicaties voordoen Bij het verlaten van het onderzoek volgt de patiënt de gebruikelijke procedure van de afdeling voor de behandeling van patiënten die worden behandeld voor pleura-empyeem. Als de patiënt het onderzoek wenst te verlaten, worden de verzamelde gegevens niet gebruikt als de patiënt als gevolg van onverwachte complicaties de interventie niet kan krijgen de patiënt wordt gerandomiseerd, de patiënt vult de gegevens in en gaat verder met het verzamelen van gegevens in overeenstemming met de bedoeling principes behandelen.

   Gebeurtenissen en bijwerkingen Alle onbedoelde gebeurtenissen en bijwerkingen gedurende de behandelingsperiode en tot het laatste gesprek na 30 dagen worden geregistreerd. Alle bijwerkingen worden geregistreerd in het Case Report Form van de patiënt.

   Afspraken met andere afdelingen / ziekenhuizen Alle betrokken afdelingen hebben een document ondertekend dat hen verplicht actief deel te nemen aan de studie.

   Alle afdelingen longchirurgie en thoraxchirurgie van de vier universitaire ziekenhuizen hebben ermee ingestemd deel te nemen aan het onderzoek. De Deense Vereniging voor Cardiothoracale Chirurgie en de Deense Vereniging voor Respiratoire Geneeskunde hebben de studie zowel aanbevolen als onderschreven

   Projectsamenwerking en werkverdeling De hoofdaanvrager is de hoofdonderzoeker en primair verantwoordelijk voor de algehele praktische haalbaarheid, uitvoering en gastheer van het onderzoek. De medeaanvragers (Morten Bendixen en Thomas Decker Christensen) maken deel uit van de stuurgroep en zijn eveneens verantwoordelijk voor de uitvoering van de proef.

   Morten Bendixen heeft deelgenomen aan het proces van het voorbereiden en schrijven van het protocol, het organiseren van de studie en het aanvragen van economische ondersteuning. Hij zal meewerken aan de uitvoering van het onderzoek (inclusie van patiënten, uitvoeren van operaties, praktische zaken etc.), het analyseren en interpreteren van gegevens en het schrijven van de manuscripten. Zijn aandeel in het budget wordt geschat op 1269400 Dkr.

   Thomas Decker Christensen heeft deelgenomen aan het idee/concept van de studie, het proces van voorbereiding en schrijven van het protocol, de organisatie van de studie en het aanvragen van economische steun. Hij zal deelnemen aan de uitvoering van de studie (inclusie van patiënten, operaties uitvoeren, praktische zaken etc.), de analyse en interpretatie van gegevens en de beoordeling van de manuscripten. Zijn aandeel in het budget wordt geschat op 1269400 Dkr.

   Internationale medewerkers

   Om wetenschappelijke input en een internationaal perspectief te bieden, hebben we een groep internationale experts samengesteld met grote expertise en ervaring op het gebied van longemfyseem en klinische onderzoeken. Deze groep omvat:

   • prof. Najib. N. Rahman, professor, adviseur ademhalingsgeneeskunde, Nuffield Department of Medicine, klinisch directeur, Oxford Respiratory Trials Unit, Universiteit van Oxford, VK
   • Eihab Bedawi, MD, Nuffield Department of Medicine, Clinical Director, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, UK
   • Prof. Babu Naidu, Professor, Adviseur Thoraxchirurgie, Afdeling Thoraxchirurgie, Queen Elizabeth Hospital Birmingham, UK & Institute of Inflammation and Ageing, University of Birmingham, UK.

   Meld/toestemming aangevraagd bij de volgende instellingen

   • Wetenschappelijke ethische commissie
   • Inspectie Gegevens / Regio Midt
   • Geneesmiddelenbureau (zaak nr. 2017084202)
   • www.clinicaltrials.gov

   Tijdschema Het voorstel beslaat een tijdlijn van 5 jaar, met ongeveer een half jaar voor verdere planning en organisatie van de studie, 2,5 jaar voor patiënteninclusie, 1 jaar voor follow-up en 1 jaar voor data-analyses en publicaties. Aanvullende details zijn te vinden in de bijgevoegde afbeelding.

   Publicaties en delen van de gegevens Zowel positieve, negatieve als onduidelijke resultaten van het onderzoek zullen in internationale tijdschriften worden gepubliceerd. Het vrije publicatierecht van de onderzoekers kan niet worden beperkt. Alle informatie wordt in anonieme vorm bekendgemaakt. De resultaten zullen ook worden gepresenteerd op internationale wetenschappelijke congressen.

   Er zijn minimaal zes manuscripten gepland van de huidige proef. Onderzoeksbevindingen zullen ongeacht de resultaten worden gepubliceerd. Volledig geanonimiseerde gegevens zullen na de proef worden gedeeld in een openbare database, zodat andere onderzoekers de resultaten kunnen repliceren of nieuwe hypothesen kunnen testen.

   Stuurgroep Een stuurgroep is verantwoordelijk voor de opzet en uitvoering van de proef. De hoofdonderzoeker is Christian B Laursen (zie informatie aanvrager). Andere leden van de multidisciplinaire stuurgroep zijn Thomas Decker Christensen (mede-aanvrager), Morten Bendixen (mede-aanvrager), Peter B. Licht MD, PhD (thoracale chirurgie) , Rene H. Petersen MD, PhD (thoracale chirurgie), Lars Møller MD (thoracale chirurgie), Jens-Ulrik Stæhr Jensen MD, PhD (longarts), Vasiliki Panou MD (longarts) en Søren Helbo Skaarup MD (longarts).

   Een gekwalificeerde Ph.D. fellow wordt opgenomen in de stuurgroep en betrokken bij de uitvoering van de proef.

   Afkortingen gebruikt in de projectbeschrijving CRP: C-reactief proteïne CT: Computertomografie CXR: X-thorax EQ5D: European Quality of Life F: Frans Ml: Milliliter MIST: Multi-center Intra-pleural Sepsis Trial TUS: Thoracic Ultrasound ULS: Echografie VATS: video-ondersteunde thoracoscopische chirurgie