MRSA 咽喉携带者的最佳治疗

金黄色葡萄球菌经常定殖在人体皮肤和粘膜上。 纵向研究通常将金黄色葡萄球菌携带者分为持续性或间歇性携带者，但由于样本数量、随访期和研究人群在研究之间存在差异，因此对携带者状态的指定不一致。 据估计，大约 20% 的人口是持续性携带者，60% 是间歇性携带者，20% 是非携带者。 金黄色葡萄球菌是一种机会性病原体，可以侵入并引起大范围的感染。 金黄色葡萄球菌通常是皮肤和软组织感染的原因，例如 伤口、fur疮和脓肿，还可能引起尿路感染和肺炎。 如果它进入血液，它会导致转移性感染，例如 心内膜炎、关节炎、骨髓炎和脑膜炎。 此外，金黄色葡萄球菌是手术部位感染和异物相关感染（如导管和假体）中的常见病原体。

细菌的抗生素耐药性是世界范围内日益严峻的挑战，在金黄色葡萄球菌中也有发现。 1961 年，抗生素甲氧西林问世仅一年后，就出现了第一个耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)。 几十年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌主要是一种医院相关细菌，但自 1990 年代中期以来，它在经常影响儿童和年轻人的社区中变得越来越普遍。 MRSA 可引起与对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌相同类型的感染，但通常仅定植于粘膜。 当定植得到确认时，此人被称为 MRSA 携带者，存在广泛感染和将 MRSA 传播给他人的风险。 丹麦卫生当局发布了关于如何预防 MRSA 传播并在丹麦将 MRSA 流行率保持在较低水平的国家指南，尤其是在医疗保健环境中。 在临床感染样本和 MRSA 携带者筛查样本中发现 MRSA 是需要通报的，并且必须向丹麦患者安全局和 Statens Serum Institut 报告，以便监测丹麦 MRSA 阳性人数，潜在的爆发MRSA 感染的风险因素。 此外，该指南建议 MRSA 携带者及其家庭成员接受为期五天的局部去定植治疗，包括每天 3 次在鼻孔中使用 2% 的莫匹罗星鼻软膏（莫匹罗星是一种通常对 MRSA 有效的抗生素）和每天一次 4% 的洗必泰沐浴露. 不幸的是，许多患者在完成治疗后仍然是 MRSA 携带者，尤其是喉部携带者难以清除。

自 2009 年以来，MRSA 携带者一直接受常规治疗。 我们目前的指南建议在标准方案中加入抗生素，如果患者是咽喉携带者并且分离株对克林霉素敏感，则在第二次或第三次根除尝试时，克林霉素是我们的首选。 据我们所知，唯一一项包括克林霉素治疗 MRSA 携带的随机对照试验是瑞典的一项研究，该研究表明标准治疗加抗生素利福平联合克林霉素或磺胺甲恶唑/甲氧苄啶与单独的标准治疗相比在长期内具有显着效果- 长期 MRSA 携带者。 由于我们的大多数患者都是没有感染的健康个体，因此必须彻底考虑在去定植治疗中加入全身性抗生素。 个体患者存在副作用的风险，在抗生素耐药性发生率上升的时代谨慎使用抗生素对于避免进一步耐药性的选择至关重要。 我们小组最近发表了一项回顾性研究，描述了 2013 年接受治疗的 164 名患者的 MRSA 治疗数据。 该研究证实，咽喉携带者的治疗失败率较高，但在第一次根除尝试中加入克林霉素并没有显着提高成功率。 然而，由于没有对患者进行随机分组，科学证据很低，而且没有已发表的研究使用克林霉素作为 MRSA 喉咙携带者的唯一抗生素，这意味着需要对此主题进行随机试验。

目的 调查在标准方案中加入口服抗生素克林霉素后，是否有明显更多的 MRSA 咽喉携带者变得无 MRSA。

主要终点：1 个月时 MRSA 阴性拭子 次要终点：6 个月后 MRSA 阴性拭子

方法 该研究是一项随机双盲安慰剂对照研究，纳入完成一次标准局部去定植治疗后喉咙 MRSA 检测呈阳性且年龄≥18 岁的患者。

研究对象的招募患者是通过 MRSA 知识中心 Hvidovre 医院或 MRSA 小组 Herlev 医院从首都地区招募的。

自从他们的第一个 MRSA 阳性结果以来，患者通过卫生专家护士或医生与 MRSA 知识中心 Hvidovre 医院/ MRSA 团队 Herlev 医院建立了积极联系。 患者经常要求支持、指导和治疗计划，并且通常会向患者发送有关他们的治疗、控制交换结果等的常规信件。 当该部门的护士或医生与可能成为试验候选人的患者进行书面或口头接触时，将提及参与试验的可能性并提供研究者的详细联系方式。

患者可以通过电话或电子邮件联系研究者。 在与研究者首次联系并收到有关试验的信息后，患者将有至少 48 小时的时间来决定他/她是否有兴趣了解更多有关该项目的信息。 反应积极的患者将被邀请参加在 Hvidovre 医院或 Herlev 医院举行的个人会议，届时将向患者提供有关试验和可能的副作用的口头信息。 会议将在一个私密且不受干扰的房间内进行，房间的门是关着的。 如果需要，患者可以带朋友或亲戚参加会议。 将为患者提供 24 小时的口头和书面知情同意书，以确保有足够的时间反思参与研究。 如果患者需要更多时间考虑进入试验，将给予更多时间。 在签署知情同意书之前，研究者将确保患者已阅读并理解书面研究信息。 每个可能与研究者进行个人会面的研究对象都将在 REDcap 中注册，REDcap 是一个用于管理在线数据库的安全 Web 应用程序。

获得口头和书面同意后，受试者将收到如下所述的随机根除包，以及在研究期间从第 1 天到第 14 天填写的日记，询问依从性和不良事件。

患者数据 患者数据将被伪匿名化，因为每个患者都会收到一个项目编号。 调查员将在一个锁着的抽屉中的另一个文件（调查员站点文件）以及一个安全的电子文件上，只有调查员可以访问，可以访问患者的真实身份（CPR 号码）。

一旦纳入试验，将为每位患者创建一个 eCRF，用于收集试验数据。 这将包括以下数据：

项目编号、出生日期、年龄、性别、身高、体重、相关病史/当前用药情况、MRSA 阳性样本的部位和日期、既往 MRSA 去定植治疗、家庭构成和家庭成员 MRSA 携带者状态、分型和耐药性数据MRSA 菌株、体重指数、实验室和研究结果。 对于育龄期性活跃的女性受试者，我们还记录了避孕药具的使用情况。

CRF 将存储在安全的网络应用程序中，用于管理专为非商业临床研究设计的在线数据库“REDCap”。 获得的数据将由研究人员或指定的研究护士手动传输到 CRF。

由于随机化是由药剂师完成的，因此 eCRF 不包含有关患者随机接受的特定治疗的信息。

治疗 受试者将接受随机根除方案，包括 2% 莫匹罗星鼻软膏、4% 洗必泰沐浴露和安慰剂胶囊，每天 3 次，每次 2 粒，持续 10 天；或克林霉素 300 mg 胶囊，每天 3 次，每次 2 粒，持续 10 天。 安慰剂和克林霉素由 Glostrup 药房制造，看起来完全一样，他还负责包装的随机化/盲化。

将建立紧急揭盲程序，以允许研究人员在紧急情况下随时选择让受试者退出试验。 这可能是如果受试者经历严重的不良事件，这可能是由积极治疗引起的。 药剂师为每个可用的受试者 ID 创建了单独的密封和安全封闭的信封。 研究人员可以在一天 24 小时的任何时间，在紧急情况下为受试者揭盲，以揭示已经给予了哪种治疗。 主办方将在 24 小时内收到通知。

除了口服治疗外，患者还遵循 MRSA 去定植的标准治疗指南。

治疗结束后 30 至 60 天，受试者将根据国家 MRSA 指南由他们的 GP 定期采集 MRSA 对照拭子。 受试者将在进入试验时被提醒有关此筛选测试。 如果在完成治疗后 6 周内未收到控制拭子，将发送电子提醒。 拭子是常规样本，将在 Hvidovre 医院或 Herlev 医院的临床微生物实验室作为常规 MRSA 对照样本进行处理。

拭子结果 如果患者在治疗一个月后呈 MRSA 阳性，则该项目不需要进一步筛查样本。 患者将离开试验，如果试验外负责治疗的医生考虑进行额外治疗，则随机化将是非盲的，以规划最佳治疗，而不会向研究者透露试验前给予的研究药物辍学。

如果 MRSA 在一个月内呈阴性，则不会进行揭盲，因为不会计划进行新的治疗。 完成治疗后六到八个月，受试者将在 GP 处采集新的对照拭子。 如果在 6-8 个月时拭子呈阴性，则根据国家 MRSA 指南，患者被宣布为无 MRSA。

功效计算 与接受标准治疗和安慰剂治疗的组相比，接受标准治疗加克林霉素的组预期根除成功率提高 30%。 功效计算表明每组需要 31 名患者，功效设定为 80%，显着性水平为 0.05%。 我们的目标是每组包括 40 名患者，因为每组中有 9 名患者预计会退出或不符合治疗要求。

消耗的药片数量将在 eCFR 中报告，以监测消耗情况。

退回的胶囊（如果有）将退回 Glostrup 药房，以进行正确销毁。

该试验的相关性很高。 在过去十年中，数百名健康的 MRSA 携带者接受了克林霉素治疗，但没有强有力的科学证据表明其效果优于标准治疗。 了解在咽喉携带者治疗中加入克林霉素是否优于标准治疗非常重要。 该试验的结果将帮助我们了解清除喉部 MRSA 携带者的最有效方法。