Оптимальное лечение носителей MRSA в горле

Бактерия Staphylococcus aureus часто колонизирует кожу и слизистые оболочки человека. Продольные исследования обычно делят носителей S. aureus на постоянных или периодических носителей, но поскольку количество образцов, периоды наблюдения и изучаемые популяции различаются между исследованиями, определение состояния носительства непоследовательно. Было подсчитано, что около 20 % населения являются постоянными носителями, 60 % являются периодическими носителями и 20 % не являются носителями. S. aureus является условно-патогенным микроорганизмом, который может становиться инвазивным и вызывать широкий спектр инфекций. S. aureus часто является причиной инфекций кожи и мягких тканей, т.е. раны, фурункулы и абсцессы, а также могут вызывать инфекции мочевыводящих путей и пневмонию. Если он попадает в кровоток, это может привести к метастатическим инфекциям, например. эндокардит, артрит, остеомиелит и менингит. Кроме того, S. aureus является частым возбудителем инфекций области хирургического вмешательства и инфекций, связанных с инородными телами, такими как катетеры и протезы.

Устойчивость бактерий к антибиотикам становится все более серьезной проблемой во всем мире, и она также наблюдается у S. aureus. Первые устойчивые к метициллину золотистые стафилококки (MRSA) были обнаружены в 1961 году, всего через год после появления антибиотика метициллина. В течение нескольких десятилетий MRSA был в основном бактерией, ассоциированной с больницами, но с середины 1990-х годов он становится все более распространенным в обществе, где он часто поражает детей и молодых людей. MRSA может вызывать те же типы инфекций, что и чувствительный к метициллину S. aureus, но часто колонизирует только слизистую оболочку. Когда колонизация подтверждается, человека называют носителем MRSA, и существует риск как широкого спектра инфекций, так и распространения MRSA среди окружающих. Управление здравоохранения Дании опубликовало национальное руководство по предотвращению распространения MRSA и поддержанию низкого уровня распространенности MRSA в Дании, особенно в медицинских учреждениях. Обнаружение MRSA как в образцах от клинических инфекций, так и в образцах для скрининга на носительство MRSA подлежит уведомлению и должно быть сообщено в Датское управление безопасности пациентов и Государственный институт сывороток, чтобы контролировать количество MRSA-положительных людей в Дании, потенциальные вспышки и факторы риска заражения MRSA. Кроме того, руководство рекомендует, чтобы носители MRSA и члены их домохозяйств проходили пятидневную местную деколонизацию, состоящую из назальной мази мупироцина 2 % три раза в день в ноздри (мупироцин является антибиотиком, обычно активным против MRSA) и мытья тела 4 % хлоргексидина один раз в день. . К сожалению, многие пациенты по-прежнему являются носителями MRSA после завершения лечения, и особенно носителей горла трудно излечить.

Носителей MRSA регулярно лечат с 2009 года. Наше текущее руководство рекомендует добавлять антибиотики к стандартной схеме лечения, при этом клиндамицин является нашим выбором первой линии, при второй или третьей попытке эрадикации, если пациент является переносчиком в горле, а изолят чувствителен к клиндамицину. Насколько нам известно, единственным рандомизированным контролируемым исследованием, включающим клиндамицин для лечения носительства MRSA, является шведское исследование, которое показало значительный эффект стандартного лечения плюс антибиотик рифампицин в комбинации либо с клиндамицином, либо с сульфаметоксазолом/триметопримом по сравнению со стандартным лечением отдельно при длительных -временные носители MRSA. Поскольку большинство наших пациентов — здоровые люди без инфекций, необходимо тщательно рассмотреть вопрос о добавлении системных антибиотиков к лечению деколонизации. Существует риск побочных эффектов у отдельных пациентов, и разумное использование антибиотиков в эпоху роста числа случаев устойчивости к противомикробным препаратам имеет решающее значение, чтобы избежать развития дальнейшей устойчивости. Наша группа недавно опубликовала ретроспективное исследование, описывающее данные о лечении MRSA 164 пациентов, пролеченных в 2013 году. Исследование подтвердило, что у носителей горла был более высокий уровень неудач лечения, но добавление клиндамицина к первой попытке эрадикации не привело к значительному увеличению показателя успеха. Однако, поскольку рандомизация пациентов не проводилась, научных данных мало, а тот факт, что нет опубликованных исследований с использованием клиндамицина в качестве единственного антибиотика для носителей MRSA в горле, подразумевает необходимость рандомизированного исследования по этому вопросу.

Цель Исследовать, становится ли значительно большее число носителей MRSA в горле свободными от MRSA при добавлении перорального антибиотика клиндамицина к стандартной схеме лечения.

Первичная конечная точка: MRSA-отрицательные мазки через 1 месяц Вторичная конечная точка: MRSA-отрицательные мазки через 6 месяцев

Методы. Исследование представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включающее пациентов в возрасте ≥18 лет, у которых был обнаружен положительный результат теста на MRSA в горле после завершения одного стандартного местного лечения деколонизации.

Набор субъектов исследования Пациенты набираются из столичного региона через Центр знаний по MRSA в больнице Хвидовре или через группу MRSA в больнице Херлев.

С момента получения первого положительного результата на MRSA пациенты активно подключаются к Центру знаний по MRSA в больнице Хвидовре/команде по MRSA в больнице Херлев либо через медсестер-специалистов по гигиене, либо через врачей. Пациенты часто обращаются за поддержкой, рекомендациями и планами лечения, и пациентам часто рассылаются обычные письма с информацией об их лечении, результатах замены контроля и многом другом. Когда медсестры или врачи отделения вступают в письменный или устный контакт с пациентом, который может быть возможным кандидатом на участие в исследовании, будет упомянута возможность участия в исследовании и будут даны контактные данные исследователя.

Пациент может связаться со следователем по телефону или электронной почте. После первого контакта с исследователем и получения информации об исследовании у пациента будет как минимум 48 часов, чтобы решить, заинтересован ли он/она в получении дополнительной информации о проекте. Пациенты, давшие положительный ответ, будут приглашены на личную встречу либо в больницу Видовре, либо в больницу Херлев, где пациенту будет предоставлена ​​устная информация об исследовании и возможных побочных эффектах. Встреча будет происходить в приватной и спокойной комнате с закрытой дверью. При желании пациент может привести на встречу друга или родственника. Пациентам будет предложено 24 часа для предоставления устного и письменного информированного согласия, чтобы обеспечить достаточное время для размышлений об участии в исследовании. Если пациенту требуется больше времени для рассмотрения вопроса о включении в исследование, ему будет предоставлено больше времени. Прежде чем подписать форму информированного согласия, исследователь должен убедиться, что пациент прочитал и понял письменную информацию об исследовании. Каждый возможный субъект исследования, у которого есть личная встреча с исследователем, будет зарегистрирован в REDcap, защищенном веб-приложении для управления онлайн-базами данных.

Когда будет получено устное и письменное согласие, субъект получит рандомизированный пакет эрадикации, как описано ниже, а также дневник для заполнения в течение исследования с 1 по 14 день, с вопросами о соблюдении режима и нежелательных явлениях.

Данные пациента Данные пациента будут псевдоанонимизированы, так как каждый пациент получит номер проекта. Исследователь в другом файле в запертом ящике (файл сайта исследователя), а также в защищенном электронном файле, доступном только для исследователей, будет иметь доступ к реальной идентификации пациента (номер СЛР).

После включения в исследование для каждого пациента создается одна eCRF для сбора данных исследования. Сюда будут входить следующие данные:

Номер проекта, дата рождения, возраст, пол, рост, вес, соответствующий медицинский анамнез/текущее лечение, места и даты положительных образцов MRSA, предшествующие процедуры деколонизации MRSA, состав домохозяйства и члены домохозяйства, носительство MRSA, данные о типировании и резистентности Штамм MRSA, индекс массы тела, результаты лабораторных исследований и исследований. Для сексуально активных женщин репродуктивного возраста мы также фиксируем использование противозачаточных средств.

CRF будут храниться в защищенном веб-приложении для управления онлайн-базами данных REDCap, которое предназначено для некоммерческих клинических исследований. Полученные данные будут вручную передаваться исследователями или назначенными медсестрами-исследователями в ИРК.

eCRF не содержит информации о конкретном лечении, на которое рандомизирован пациент, так как рандомизация проводится фармацевтом.

Лечение Субъект получит рандомизированный эрадикационный пакет, состоящий из назальной мази мупироцина 2 %, мытья тела с хлоргексидином 4 % и либо капсул плацебо по 2 капсулы три раза в день в течение 10 дней, либо капсул клиндамицина 300 мг по 2 капсулы три раза в день в течение 10 дней. Плацебо и клиндамицин производятся фармацевтической фирмой Glostrup, которая также отвечает за рандомизацию/скрытие упаковок.

Будет установлена ​​экстренная процедура раскрытия информации, чтобы дать исследователям возможность вывести субъекта из исследования в любой момент времени в случае возникновения чрезвычайной ситуации. Это может быть, если субъект испытывает серьезные побочные эффекты, которые могут быть вызваны активным лечением. Фармацевт создал отдельные запечатанные и надежно закрытые конверты для каждого доступного включенного идентификатора субъекта. Исследователь может в любое время, 24 часа в сутки, в экстренных случаях разоблачить субъекта, чтобы узнать, какое лечение ему было оказано. Спонсор будет уведомлен в течение 24 часов.

Помимо перорального лечения, пациент следует стандартным рекомендациям по лечению деколонизации MRSA.

После лечения Через 30–60 дней после окончания лечения у субъектов будет регулярно сдаваться мазок на контроль MRSA, взятый их лечащим врачом в соответствии с Национальными рекомендациями по MRSA. Субъектам напомнят об этом скрининговом тесте при входе в испытание. Если контрольные мазки не будут получены в течение 6 недель после завершения лечения, будет отправлено электронное напоминание. Мазки представляют собой стандартные образцы, с которыми будут обращаться как с обычными контрольными образцами MRSA в лаборатории клинической микробиологии либо в больнице Хвидовре, либо в больнице Херлев.

Результаты мазка Если через месяц после лечения пациент окажется положительным на MRSA, для этого проекта дополнительные образцы для скрининга не потребуются. Пациент выбывает из исследования, и если врачи, ответственные за лечение вне исследования, рассматривают вопрос о дополнительном лечении, рандомизация будет открытой, чтобы спланировать наиболее оптимальное лечение, не раскрывая исследователю информацию об исследуемом лекарстве, назначенном до начала исследования. выбывать.

Если MRSA отрицательный в течение одного месяца, раскрытие ослепления не проводится, так как новое лечение не планируется. У субъекта будут взяты новые контрольные мазки у врача общей практики через шесть-восемь месяцев после завершения лечения. При отрицательных мазках через 6–8 месяцев пациент считается свободным от MRSA в соответствии с Национальными рекомендациями по MRSA.

Расчет мощности Ожидание на 30 % выше показатель успеха эрадикации в группе, получавшей стандартное лечение плюс клиндамицин, по сравнению с группой, получавшей стандартное лечение и плацебо. Расчет мощности показывает, что в каждой группе требуется 31 пациент, при мощности 80 % и уровне значимости 0,05 %. Нашей целью является включение 40 пациентов в каждую группу, поскольку ожидается, что 9 пациентов в каждой группе либо выбывают из исследования, либо не соблюдают режим лечения.

Количество потребленных таблеток будет указано в eCFR для отслеживания потребления.

Возвращенные капсулы, если таковые имеются, будут возвращены в аптеку Глоструп для правильного уничтожения.

Актуальность этого испытания высока. Сотни здоровых носителей MRSA лечились клиндамицином за последнее десятилетие без убедительных научных доказательств лучшего эффекта, чем стандартное лечение. Очень важно знать, превосходит ли добавление клиндамицина к лечению носителей горла стандартное лечение. Результаты этого испытания помогут нам понять наиболее эффективный способ откашливаться от носителей MRSA.