Trattamento ottimale dei portatori di gola MRSA

Il batterio Staphylococcus aureus colonizza frequentemente la pelle e le mucose umane. Gli studi longitudinali di solito dividono i portatori di S. aureus in portatori persistenti o intermittenti, ma poiché il numero di campionamenti, i periodi di follow-up e le popolazioni studiate differiscono tra gli studi, la designazione dello stato di portatore è incoerente. È stato stimato che circa il 20% della popolazione è portatore persistente, il 60% è portatore intermittente e il 20% è non portatore. S. aureus è un patogeno opportunista che può diventare invasivo e causare un ampio spettro di infezioni. S. aureus è spesso la causa di infezioni della pelle e dei tessuti molli, ad es. ferite, foruncoli e ascessi, e può anche causare infezioni del tratto urinario e polmonite. Se entra nel flusso sanguigno, può portare a infezioni metastatiche, ad es. endocardite, artrite, osteomielite e meningite. Inoltre, S. aureus è un patogeno comune nelle infezioni del sito chirurgico e nelle infezioni correlate a corpi estranei, come cateteri e protesi.

La resistenza agli antibiotici nei batteri è una sfida crescente in tutto il mondo e si osserva anche in S. aureus. Il primo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è stato osservato nel 1961, appena un anno dopo l'introduzione dell'antibiotico meticillina. Per diversi decenni l'MRSA è stato principalmente un batterio associato all'ospedale, ma dalla metà degli anni '90 è diventato sempre più diffuso nella comunità dove spesso colpisce bambini e giovani adulti. L'MRSA può causare gli stessi tipi di infezioni dello S. aureus sensibile alla meticillina, ma spesso colonizza solo la mucosa. Quando la colonizzazione è confermata, la persona viene definita portatrice di MRSA e vi è il rischio sia di un ampio spettro di infezioni che di diffusione di MRSA ad altri. L'Autorità sanitaria danese ha pubblicato una linea guida nazionale su come prevenire la diffusione di MRSA e mantenere bassa la prevalenza di MRSA in Danimarca, soprattutto in ambito sanitario. Il rilevamento di MRSA sia nei campioni di infezioni cliniche che nei campioni di screening per il trasporto di MRSA è soggetto a notifica e deve essere segnalato all'autorità danese per la sicurezza dei pazienti e allo Statens Serum Institut, al fine di monitorare il numero di persone positive all'MRSA in Danimarca, potenziali focolai e fattori di rischio per l'acquisizione di MRSA. Inoltre, la linea guida raccomanda che i portatori di MRSA e i loro familiari si sottopongano a un trattamento di decolonizzazione topica di cinque giorni consistente in pomata nasale di mupirocina al 2% tre volte al giorno nelle narici (la mupirocina è un antibiotico solitamente attivo contro l'MRSA) e bagnoschiuma a base di clorexidina al 4% una volta al giorno . Sfortunatamente, molti pazienti sono ancora portatori di MRSA dopo aver completato il trattamento e soprattutto i portatori faringei sono difficili da eliminare.

I portatori di MRSA sono stati trattati di routine dal 2009. La nostra attuale linea guida raccomanda l'aggiunta di antibiotici al regime standard, essendo la clindamicina la nostra prima scelta, al secondo o terzo tentativo di eradicazione se il paziente è un portatore faringeo e l'isolato è sensibile alla clindamicina. A nostra conoscenza, l'unico studio randomizzato e controllato che includeva la clindamicina per il trattamento del portatore di MRSA è uno studio svedese che ha mostrato un effetto significativo del trattamento standard più l'antibiotico rifampicina in combinazione con clindamicina o sulfametossazolo/trimetoprim rispetto al trattamento standard da solo nella lunga portatori di MRSA a termine. Poiché la maggior parte dei nostri pazienti sono individui sani senza infezioni, l'aggiunta di antibiotici sistemici al trattamento di decolonizzazione deve essere considerata attentamente. Esiste il rischio di effetti collaterali nel singolo paziente e l'uso prudente degli antibiotici nell'era di una crescente incidenza di resistenza antimicrobica è fondamentale per evitare la selezione di ulteriore resistenza. Il nostro gruppo ha recentemente pubblicato uno studio retrospettivo che descrive i dati di trattamento MRSA di 164 pazienti trattati nel 2013. Lo studio ha confermato che i portatori di gola avevano un tasso di fallimento del trattamento più elevato, ma l'aggiunta di clindamicina al primo tentativo di eradicazione non ha aumentato significativamente il tasso di successo. Tuttavia, poiché non vi era stata alcuna randomizzazione dei pazienti, l'evidenza scientifica è bassa e il fatto che non vi siano studi pubblicati che utilizzino la clindamicina come unico antibiotico per i portatori faringei di MRSA, implica la necessità di uno studio randomizzato su questo argomento.

Scopo Indagare se un numero significativamente maggiore di portatori faringei di MRSA diventa libero da MRSA quando si aggiunge l'antibiotico orale clindamicina al regime standard.

Endpoint primario: tamponi MRSA negativi a 1 mese Endpoint secondario: tamponi MRSA negativi dopo 6 mesi

Metodi Lo studio è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che comprende pazienti di età ≥18 anni che sono risultati positivi all'MRSA in gola dopo aver completato un trattamento topico standard di decolonizzazione.

Reclutamento dei soggetti dello studio I pazienti vengono reclutati dalla regione della capitale tramite il MRSA KnowledgeCenter Hvidovre Hospital o il team MRSA Herlev Hospital.

Dal loro primo risultato positivo per MRSA, i pazienti hanno una connessione attiva con il MRSA KnowledgeCenter Hvidovre Hospital / MRSA team Herlev Hospital tramite gli infermieri o i medici specializzati in igiene. I pazienti spesso richiedono supporto, guida e piani di trattamento e spesso vengono inviate lettere di routine ai pazienti in merito al loro trattamento, ai risultati dello scambio di controllo e altro ancora. Quando gli infermieri oi medici del dipartimento hanno un contatto scritto o orale con un paziente che potrebbe essere un possibile candidato alla sperimentazione, verrà menzionata la possibilità di partecipare alla sperimentazione e verranno forniti i dettagli di contatto dello sperimentatore.

Il paziente può contattare lo sperimentatore per telefono o e-mail. Dopo il primo contatto con lo sperimentatore e dopo aver ricevuto informazioni sulla sperimentazione, il paziente avrà un minimo di 48 ore per decidere se è interessato a saperne di più sul progetto. I pazienti che rispondono positivamente saranno invitati a un incontro personale presso l'ospedale Hvidovre o l'ospedale Herlev, dove verranno fornite al paziente informazioni orali sullo studio e sui possibili effetti collaterali. L'incontro avverrà in una stanza riservata e indisturbata con la porta chiusa. Il paziente può portare un amico o un parente all'incontro, se lo desidera. Ai pazienti verranno offerte 24 ore per fornire il consenso informato orale e scritto al fine di garantire un tempo sufficiente per riflettere sulla partecipazione allo studio. Se un paziente ha bisogno di più tempo per considerare di entrare nella sperimentazione, gli verrà concesso più tempo. Prima di firmare il modulo di consenso informato, lo sperimentatore assicurerà che il paziente abbia letto e compreso le informazioni scritte sullo studio. Ogni possibile soggetto di studio che ha un incontro personale con il ricercatore, sarà registrato in REDcap, un'applicazione web sicura per la gestione di database online.

Una volta ottenuto il consenso orale e scritto, il soggetto riceverà un pacchetto di eradicazione randomizzato come descritto di seguito, nonché un diario da compilare durante lo studio dal giorno 1 al giorno 14, chiedendo informazioni sulla conformità e sugli eventi avversi.

Dati del paziente I dati del paziente saranno pseudo-anonimi in quanto ogni paziente riceverà un numero di progetto. L'investigatore avrà accesso a un altro file in un cassetto chiuso a chiave (file del sito dell'investigatore), nonché a un file elettronico protetto, accessibile solo agli investigatori, all'identificazione reale del paziente (il numero CPR).

Una volta incluso nello studio, viene creato un eCRF per ciascun paziente per la raccolta dei dati dello studio. Ciò includerà i seguenti dati:

Numero del progetto, data di nascita, età, sesso, altezza, peso, anamnesi medica pertinente/farmaco attuale, siti e date dei campioni positivi per MRSA, precedenti trattamenti di decolonizzazione per MRSA, composizione del nucleo familiare e membri del nucleo familiare stato di portatore di MRSA, tipizzazione e dati di resistenza del Ceppo MRSA, indice di massa corporea, risultati di laboratorio e sperimentali. Per i soggetti di sesso femminile sessualmente attivi in ​​età riproduttiva, si registra anche l'uso di contraccettivi.

I CRF saranno archiviati nell'applicazione web sicura per la gestione dei database online "REDCap", progettata per la ricerca clinica non commerciale. I dati ottenuti saranno trasferiti manualmente dai ricercatori o dagli infermieri di ricerca nominati ai CRF.

La eCRF non contiene informazioni sul trattamento specifico a cui il paziente è randomizzato poiché la randomizzazione viene effettuata dal farmacista.

Il trattamento Il soggetto riceverà un pacchetto di eradicazione randomizzato, composto da mupirocina pomata nasale 2%, clorexidina Bodywash 4% e capsule di placebo 2 capsule tre volte al giorno per 10 giorni o clindamicina 300 mg capsule 2 capsule tre volte al giorno per 10 giorni. Il placebo e la clindamicina sono fabbricati in modo da sembrare esattamente uguali dalla farmacia Glostrup, che si occupa anche della randomizzazione/accecamento delle confezioni.

Verrà istituita una procedura di unblinding di emergenza per consentire agli investigatori la possibilità di ritirare il soggetto dalla sperimentazione in qualsiasi momento, in caso di emergenza. Ciò potrebbe verificarsi se un soggetto manifesta eventi avversi gravi, che potrebbero essere causati dal trattamento attivo. Il farmacista ha creato buste individuali sigillate e chiuse in modo sicuro per ogni ID soggetto incluso disponibile. L'investigatore può in qualsiasi momento, 24 ore al giorno, in caso di emergenza aprire un soggetto, per rivelare quale trattamento è stato somministrato. Lo sponsor verrà avvisato entro 24 ore.

Oltre al trattamento orale, il paziente segue le linee guida terapeutiche standard per la decolonizzazione da MRSA.

Dopo il trattamento Da trenta a sessanta giorni dopo la fine del trattamento, i soggetti riceveranno regolarmente tamponi di controllo per MRSA prelevati dal loro medico di famiglia secondo le linee guida nazionali per MRSA. Ai soggetti verrà ricordato questo test di screening quando accedono alla prova. Se i tamponi di controllo non sono stati ricevuti entro 6 settimane dal completamento del trattamento, verrà inviato un sollecito elettronico. I tamponi sono campioni di routine che verranno gestiti come normali campioni di controllo MRSA nel laboratorio di microbiologia clinica dell'ospedale di Hvidovre o dell'ospedale di Herlev.

Risultati del tampone Se il paziente risulta positivo all'MRSA un mese dopo il trattamento, non saranno necessari ulteriori campioni di screening per questo progetto. Il paziente lascerà lo studio e, se i medici responsabili del trattamento al di fuori dello studio prenderanno in considerazione un trattamento aggiuntivo, la randomizzazione verrà aperta in cieco al fine di pianificare il trattamento più ottimale, senza rivelare allo sperimentatore il farmaco sperimentale somministrato prima dello studio ritirarsi.

Se MRSA negativo a un mese, non verrà effettuato lo smascheramento poiché non verrà pianificato alcun nuovo trattamento. Il soggetto avrà nuovi tamponi di controllo prelevati presso il medico di base da sei a otto mesi dopo aver completato il trattamento. Se tamponi negativi a 6-8 mesi, il paziente viene dichiarato MRSA free secondo le Linee Guida Nazionali MRSA.

Calcolo della potenza L'anticipazione è una percentuale di successo dell'eradicazione migliore del 30% nel gruppo trattato con trattamento standard più clindamicina rispetto al gruppo trattato con trattamento standard e placebo. Il calcolo della potenza mostra che sono necessari 31 pazienti in ciascun gruppo, la potenza è fissata all'80% e il livello di significatività allo 0,05%. Il nostro obiettivo è includere 40 pazienti in ciascun gruppo, poiché si prevede che 9 pazienti in ciascun gruppo abbandonino o non siano conformi al trattamento.

Il numero di compresse consumate sarà riportato nell'eCFR, per monitorare il consumo.

Le capsule restituite, se presenti, verranno restituite alla farmacia Glostrup, per la corretta distruzione.

La rilevanza di questo processo è alta. Centinaia di portatori sani di MRSA sono stati trattati con clindamicina nell'ultimo decennio senza una forte evidenza scientifica di un effetto migliore rispetto al trattamento standard. È molto importante sapere se l'aggiunta di clindamicina al trattamento dei portatori faringei sia superiore al trattamento standard. L'esito di questo studio ci aiuterà a capire il modo più efficace per liberare la gola dai portatori di MRSA.