Tratamiento óptimo de los portadores de MRSA en la garganta

La bacteria Staphylococcus aureus coloniza con frecuencia la piel humana y las membranas mucosas. Los estudios longitudinales generalmente dividen a los portadores de S. aureus en portadores persistentes o intermitentes, pero debido a que la cantidad de muestras, los períodos de seguimiento y las poblaciones de estudio difieren entre los estudios, la designación del estado de portador es inconsistente. Se ha estimado que alrededor del 20 % de la población son portadores persistentes, el 60 % son portadores intermitentes y el 20 % son no portadores. S. aureus es un patógeno oportunista que puede volverse invasivo y causar un amplio espectro de infecciones. S. aureus es con frecuencia la causa de infecciones de la piel y los tejidos blandos, p. heridas, furúnculos y abscesos, y también puede causar infecciones del tracto urinario y neumonía. Si ingresa al torrente sanguíneo, puede provocar infecciones metastásicas, p. endocarditis, artritis, osteomielitis y meningitis. Además, S. aureus es un patógeno común en infecciones del sitio quirúrgico y en infecciones relacionadas con cuerpos extraños, como catéteres y prótesis.

La resistencia a los antibióticos en las bacterias es un desafío cada vez mayor en todo el mundo y también se observa en S. aureus. El primer Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) se observó en 1961, solo un año después de que se introdujera el antibiótico meticilina. Durante varias décadas, MRSA fue principalmente una bacteria asociada a los hospitales, pero desde mediados de la década de 1990 se ha vuelto cada vez más prevalente en la comunidad, donde a menudo afecta a niños y adultos jóvenes. MRSA puede causar los mismos tipos de infecciones que el S. aureus sensible a la meticilina, pero a menudo solo coloniza la mucosa. Cuando se confirma la colonización, se dice que la persona es portadora de MRSA y existe el riesgo tanto de un amplio espectro de infecciones como de la propagación de MRSA a otras personas. La autoridad de salud danesa ha publicado una guía nacional sobre cómo prevenir la propagación de MRSA y mantener baja la prevalencia de MRSA en Dinamarca, especialmente en el ámbito de la atención médica. El hallazgo de MRSA tanto en muestras de infecciones clínicas como en muestras de detección de portadores de MRSA es notificable y debe informarse a la Autoridad Danesa de Seguridad del Paciente y al Statens Serum Institut, para monitorear el número de personas positivas para MRSA en Dinamarca, brotes potenciales y factores de riesgo para la adquisición de MRSA. Además, la guía recomienda que los portadores de MRSA y los miembros de su hogar se sometan a un tratamiento de descolonización tópico de cinco días que consiste en un ungüento nasal de mupirocina al 2 % tres veces al día en las fosas nasales (la mupirocina es un antibiótico generalmente activo contra el MRSA) y gel de baño con clorhexidina al 4 % una vez al día. . Desafortunadamente, muchos pacientes siguen siendo portadores de MRSA después de completar el tratamiento y, especialmente, los portadores de garganta son difíciles de eliminar.

Los portadores de MRSA han sido tratados de forma rutinaria desde 2009. Nuestra guía actual recomienda agregar antibióticos al régimen estándar, siendo la clindamicina nuestra opción de primera línea, en el segundo o tercer intento de erradicación si el paciente es portador de la garganta y el aislado es sensible a la clindamicina. Hasta donde sabemos, el único ensayo aleatorizado y controlado que incluye clindamicina para el tratamiento de portadores de MRSA es un estudio sueco que mostró un efecto significativo del tratamiento estándar más el antibiótico rifampicina en combinación con clindamicina o sulfametoxazol/trimetoprima en comparación con el tratamiento estándar solo en pacientes prolongados. portadores de MRSA a término. Como la mayoría de nuestros pacientes son individuos sanos sin infecciones, se debe considerar a fondo la adición de antibióticos sistémicos al tratamiento de descolonización. Existe el riesgo de efectos secundarios en el paciente individual y el uso prudente de antibióticos en la era de una incidencia creciente de resistencia a los antimicrobianos es crucial para evitar la selección de resistencia adicional. Nuestro grupo ha publicado recientemente un estudio retrospectivo que describe los datos de tratamiento de MRSA de 164 pacientes tratados en 2013. El estudio confirmó que los portadores de garganta tenían una mayor tasa de fracaso del tratamiento, pero agregar clindamicina al primer intento de erradicación no aumentó significativamente la tasa de éxito. Sin embargo, al no haber aleatorización de los pacientes, la evidencia científica es baja y el hecho de que no haya estudios publicados que utilicen clindamicina como único antibiótico para los portadores de SARM en la garganta, implica la necesidad de un ensayo aleatorizado sobre este tema.

Objetivo Investigar si un número significativamente mayor de portadores de MRSA en la garganta se vuelven libres de MRSA al agregar el antibiótico oral clindamicina al régimen estándar.

Criterio de valoración principal: hisopos negativos para SARM al cabo de 1 mes Criterio de valoración secundario: hisopados negativos para SARM después de 6 meses

Métodos El estudio es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluye pacientes ≥18 años que dieron positivo en SARM en la garganta después de completar un tratamiento de descolonización tópico estándar.

Reclutamiento de sujetos de estudio Los pacientes son reclutados de la Región Capital a través del MRSA KnowledgeCenter Hvidovre Hospital o MRSA team Herlev Hospital.

Desde su primer resultado positivo de MRSA, los pacientes tienen una conexión activa con el equipo MRSA KnowledgeCenter Hvidovre Hospital / MRSA Hospital Herlev, ya sea a través de enfermeras o médicos especialistas en higiene. Los pacientes a menudo llaman para pedir apoyo, orientación y planes de tratamiento, y con frecuencia se envían cartas de rutina a los pacientes con respecto a su tratamiento, los resultados del intercambio de controles y más. Cuando las enfermeras o médicos del servicio tengan contacto escrito u oral con un paciente que pueda ser un posible candidato para el ensayo, se mencionará la posibilidad de participar en el ensayo y se facilitarán los datos de contacto del investigador.

El paciente puede ponerse en contacto con el investigador por teléfono o correo electrónico. Después del primer contacto con el investigador y de recibir información sobre el ensayo, el paciente tendrá un mínimo de 48 horas para decidir si está interesado en conocer más sobre el proyecto. Los pacientes que respondan positivamente serán invitados a una reunión personal en el Hospital Hvidovre o en el Hospital Herlev, donde se les dará información oral sobre el ensayo y los posibles efectos secundarios. La reunión tendrá lugar en una habitación privada y tranquila con la puerta cerrada. El paciente puede traer a un amigo o familiar a la reunión si lo desea. A los pacientes se les ofrecerán 24 horas para dar su consentimiento informado oral y escrito a fin de asegurar tiempo suficiente para reflexionar sobre la participación en el estudio. Si un paciente necesita más tiempo para considerar la posibilidad de participar en el ensayo, se le dará más tiempo. Antes de firmar el formulario de consentimiento informado, el investigador se asegurará de que el paciente haya leído y entendido la información escrita del estudio. Todo posible sujeto de estudio que tenga un encuentro personal con el investigador, será registrado en REDcap, una aplicación web segura para el manejo de bases de datos en línea.

Cuando se haya obtenido el consentimiento oral y escrito, el sujeto recibirá un paquete de erradicación aleatoria como se describe a continuación, así como un diario para completar durante el estudio del día 1 al 14, preguntando sobre el cumplimiento y los eventos adversos.

Datos del paciente Los datos del paciente serán seudoanonimizados ya que cada paciente recibirá un número de proyecto. El investigador tendrá acceso en otro archivo en un cajón cerrado (archivo del sitio del investigador), así como en un archivo electrónico seguro, solo accesible para los investigadores, a la identificación real del paciente (el número CPR).

Una vez incluido en el ensayo, se crea un eCRF para cada paciente para la recopilación de datos del ensayo. Esto incluirá los siguientes datos:

Número de proyecto, fecha de nacimiento, edad, sexo, altura, peso, historial médico relevante/medicación actual, sitios y fechas de muestras positivas de MRSA, tratamientos previos de descolonización de MRSA, composición del hogar y miembros del hogar Estado de portador de MRSA, tipificación y datos de resistencia del Cepa de MRSA, índice de masa corporal, resultados de laboratorio y de investigación. Para las mujeres sexualmente activas en edad reproductiva, también registramos el uso de anticonceptivos.

Los CRF se almacenarán en la aplicación web segura para la gestión de bases de datos en línea 'REDCap', que está diseñada para la investigación clínica no comercial. Los investigadores o las enfermeras de investigación designadas transferirán manualmente los datos obtenidos a los CRF.

El eCRF no contiene información sobre el tratamiento específico al que se aleatoriza al paciente, ya que la aleatorización la realiza el farmacéutico.

El tratamiento El sujeto recibirá un paquete de erradicación aleatorizado, que consta de ungüento nasal de mupirocina al 2 %, gel de baño de clorhexidina al 4 % y cápsulas de placebo, 2 cápsulas tres veces al día durante 10 días o clindamicina, 300 mg, cápsulas, 2 cápsulas tres veces al día durante 10 días. El placebo y la clindamicina se fabrican para que se vean exactamente iguales en la farmacia Glostrup, que también está a cargo de la aleatorización/cegamiento de los paquetes.

Se establecerá un procedimiento de desenmascaramiento de emergencia para permitir a los investigadores la opción de retirar al sujeto del ensayo en cualquier momento, en caso de emergencia. Esto podría ser si un sujeto experimenta eventos adversos graves, que podrían ser causados ​​por el tratamiento activo. El farmacéutico ha creado sobres individuales sellados y cerrados de forma segura para cada ID de sujeto incluido disponible. El investigador puede en cualquier momento, las 24 horas del día, en caso de emergencia, desenmascarar a un sujeto, para revelar qué tratamiento se le ha dado. El patrocinador será notificado dentro de las 24 horas.

Además del tratamiento oral, el paciente sigue las pautas de tratamiento estándar para la descolonización de MRSA.

Después del tratamiento Treinta a sesenta días después del final del tratamiento, los sujetos tendrán muestras de control de MRSA rutinariamente tomadas por su médico de acuerdo con las pautas nacionales de MRSA. Se recordará a los sujetos acerca de esta prueba de detección cuando ingresen al ensayo. Si no se han recibido hisopos de control dentro de las 6 semanas posteriores a la finalización del tratamiento, se enviará un recordatorio electrónico. Los hisopos son muestras de rutina que se manejarán como muestras de control regulares de MRSA en el laboratorio de microbiología clínica en el hospital de Hvidovre o en el hospital de Herlev.

Resultados de hisopos Si el paciente es MRSA positivo un mes después del tratamiento, no se necesitarán más muestras de detección para este proyecto. El paciente abandonará el ensayo, y si los médicos responsables del tratamiento fuera del ensayo consideran un tratamiento adicional, la aleatorización no será cegada para planificar el tratamiento más óptimo, sin revelar al investigador el medicamento de investigación administrado antes del ensayo. abandonar.

Si MRSA es negativo al mes, no se abrirá el cegamiento ya que no se planificará un nuevo tratamiento. Al sujeto se le tomarán nuevos hisopos de control en el médico de cabecera de seis a ocho meses después de completar el tratamiento. Si los hisopos son negativos a los 6-8 meses, el paciente se declara libre de MRSA de acuerdo con las Directrices Nacionales de MRSA.

Cálculo de potencia La anticipación es un 30 % más alta en la tasa de éxito de la erradicación en el grupo que recibió tratamiento estándar más clindamicina en comparación con el grupo tratado con tratamiento estándar y placebo. El cálculo del poder muestra que se necesitan 31 pacientes en cada grupo, el poder se establece en 80 % y el nivel de significación en 0,05 %. Nuestro objetivo es incluir 40 pacientes en cada grupo, ya que se espera que 9 pacientes de cada grupo abandonen o no cumplan con el tratamiento.

La cantidad de tabletas consumidas se informará en el eCFR, para monitorear el consumo.

Las cápsulas devueltas, en su caso, serán devueltas a la farmacia Glostrup, para su correcta destrucción.

La relevancia de este ensayo es alta. Cientos de portadores sanos de MRSA han sido tratados con clindamicina en la última década sin una fuerte evidencia científica de un mejor efecto que el tratamiento estándar. Es muy relevante saber si la adición de clindamicina al tratamiento de los portadores de garganta es superior al tratamiento estándar. El resultado de este ensayo nos ayudará a comprender la forma más efectiva de limpiar la garganta de los portadores de MRSA.