Optimale behandeling van MRSA-keeldragers

De bacterie Staphylococcus aureus koloniseert vaak de menselijke huid en slijmvliezen. Longitudinale studies verdelen dragers van S. aureus meestal in persistente of intermitterende dragers, maar omdat het aantal bemonsteringen, de follow-upperioden en de onderzoekspopulaties per onderzoek verschillen, is de aanduiding van dragerschap niet consistent. Geschat wordt dat ongeveer 20% van een bevolking aanhoudende dragers zijn, 60% intermitterende dragers en 20% niet-dragers. S. aureus is een opportunistische ziekteverwekker die invasief kan worden en een groot aantal infecties kan veroorzaken. S. aureus is vaak de oorzaak van infecties van huid en weke delen, b.v. wonden, steenpuisten en abcessen, en kan ook urineweginfecties en longontsteking veroorzaken. Als het in de bloedbaan terechtkomt, kan het leiden tot uitgezaaide infecties, b.v. endocarditis, artritis, osteomyelitis en meningitis. Bovendien is S. aureus een veel voorkomende ziekteverwekker bij postoperatieve wondinfecties en bij infecties die verband houden met vreemde voorwerpen, zoals katheters en prothesen.

Antibioticaresistentie bij bacteriën vormt wereldwijd een steeds grotere uitdaging en wordt ook gezien bij S. aureus. De eerste methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) werd gezien in 1961, slechts een jaar nadat het antibioticum meticilline was geïntroduceerd. Decennia lang was MRSA vooral een ziekenhuisbacterie, maar sinds het midden van de jaren negentig komt de MRSA steeds vaker voor in de samenleving, waar het vaak kinderen en jongere volwassenen treft. MRSA kan dezelfde soorten infecties veroorzaken als de methicilline-gevoelige S. aureus, maar koloniseert vaak alleen de slijmvliezen. Wanneer kolonisatie is bevestigd, wordt de persoon drager van MRSA genoemd en bestaat er een risico op zowel een breed spectrum aan infecties als verspreiding van MRSA naar anderen. De Deense gezondheidsautoriteit heeft een nationale richtlijn gepubliceerd over hoe de verspreiding van MRSA kan worden voorkomen en hoe de prevalentie van MRSA laag kan worden gehouden in Denemarken, met name in de gezondheidszorg. De bevinding van MRSA, zowel in monsters van klinische infecties als in screeningsmonsters voor MRSA-dragerschap, is meldingsplichtig en moet worden gemeld aan de Deense patiëntveiligheidsautoriteit en het Statens Serum Institut, om het aantal MRSA-positieve personen in Denemarken, mogelijke uitbraken te controleren en risicofactoren voor MRSA-acquisitie. Verder beveelt de richtlijn aan dat MRSA-dragers en hun gezinsleden een vijfdaagse topische dekolonisatiebehandeling ondergaan, bestaande uit nasale mupirocinezalf 2% driemaal daags in de neusgaten (mupirocine is een antibioticum dat meestal werkzaam is tegen MRSA) en chloorhexidine lichaamswas 4% eenmaal daags . Helaas zijn veel patiënten na afronding van de behandeling nog steeds MRSA-drager en zijn vooral keeldragers moeilijk te klaren.

MRSA-dragers worden sinds 2009 routinematig behandeld. Onze huidige richtlijn beveelt aan om antibiotica toe te voegen aan het standaardregime, waarbij clindamycine onze eerste keuze is, bij de tweede of derde poging tot uitroeiing als de patiënt keeldrager is en het isolaat gevoelig is voor clindamycine. Voor zover wij weten, is de enige gerandomiseerde, gecontroleerde studie met clindamycine voor de behandeling van MRSA-dragerschap een Zweedse studie die een significant effect aantoonde van standaardbehandeling plus het antibioticum rifampicine in combinatie met clindamycine of sulfamethoxazol/trimethoprim in vergelijking met standaardbehandeling alleen bij langdurige behandeling. -term MRSA-dragers. Aangezien de meeste van onze patiënten gezonde individuen zijn zonder infecties, moet de toevoeging van systemische antibiotica aan de dekolonisatiebehandeling grondig worden overwogen. Er bestaat een risico op bijwerkingen bij de individuele patiënt en verstandig gebruik van antibiotica in een tijdperk van toenemende incidentie van antimicrobiële resistentie is van cruciaal belang om selectie van verdere resistentie te voorkomen. Onze groep heeft onlangs een retrospectieve studie gepubliceerd waarin de MRSA-behandelingsgegevens worden beschreven van 164 patiënten die in 2013 werden behandeld. De studie bevestigde dat keeldragers een hoger percentage mislukte behandelingen hadden, maar het toevoegen van clindamycine aan de eerste uitroeiingspoging verhoogde het slagingspercentage niet significant. Aangezien er echter geen randomisatie van patiënten heeft plaatsgevonden, is het wetenschappelijke bewijs laag en het feit dat er geen gepubliceerde onderzoeken zijn waarin clindamycine als het enige antibioticum voor MRSA-keeldragers wordt gebruikt, impliceert de noodzaak van een gerandomiseerde studie over dit onderwerp.

Doel Onderzoeken of een significant groter aantal MRSA-keeldragers MRSA-vrij wordt bij toevoeging van het orale antibioticum clindamycine aan het standaardregime.

Primair eindpunt: MRSA-negatieve uitstrijkjes na 1 maand Secundair eindpunt: MRSA-negatieve uitstrijkjes na 6 maanden

Methoden De studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met patiënten van ≥18 jaar oud die MRSA-positief in hun keel hebben getest na het voltooien van één standaard topische dekolonisatiebehandeling.

Werving van proefpersonen Patiënten worden geworven uit het Hoofdstedelijk Gewest via MRSA Kenniscentrum Hvidovre Ziekenhuis of MRSA team Herlev Ziekenhuis.

Patiënten hebben sinds hun eerste positieve MRSA-uitslag een actieve verbinding met het MRSA Kenniscentrum Hvidovre Ziekenhuis / MRSA-team Herlev Ziekenhuis, hetzij via de gespecialiseerde hygiëneverpleegkundigen of artsen. Patiënten vragen vaak om ondersteuning, begeleiding en behandelplannen, en er worden vaak routinebrieven naar patiënten gestuurd met betrekking tot hun behandeling, resultaten van controlewisselingen en meer. Wanneer de verpleegkundigen of artsen van de afdeling schriftelijk of mondeling contact hebben met een patiënt die mogelijk kandidaat is voor de studie, wordt de mogelijkheid van deelname aan de studie vermeld en worden de contactgegevens van de onderzoeker vermeld.

De patiënt kan telefonisch of per e-mail contact opnemen met de onderzoeker. Na het eerste contact met de onderzoeker en het ontvangen van informatie over het onderzoek, heeft de patiënt minimaal 48 uur de tijd om te beslissen of hij/zij meer wil weten over het project. Patiënten die positief reageren, worden uitgenodigd voor een persoonlijk gesprek in het Hvidovre-ziekenhuis of het Herlev-ziekenhuis, waar mondelinge informatie over het onderzoek en mogelijke bijwerkingen aan de patiënt zal worden gegeven. De bijeenkomst vindt plaats in een besloten en ongestoorde kamer met gesloten deur. De patiënt kan desgewenst een vriend of familielid meenemen naar de bijeenkomst. Patiënten krijgen 24 uur de tijd om mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven om voldoende tijd te hebben voor reflectie over deelname aan het onderzoek. Als een patiënt meer tijd nodig heeft om te overwegen deel te nemen aan het onderzoek, wordt er meer tijd gegeven. Alvorens het toestemmingsformulier te ondertekenen, verzekert de onderzoeker zich ervan dat de patiënt de schriftelijke onderzoeksinformatie heeft gelezen en begrepen. Elke mogelijke proefpersoon die een persoonlijk gesprek heeft met de onderzoeker, wordt geregistreerd in REDcap, een beveiligde webapplicatie voor het beheer van online databases.

Wanneer mondelinge en schriftelijke toestemming is verkregen, krijgt de proefpersoon een gerandomiseerd uitroeiingspakket zoals hieronder beschreven, evenals een dagboek om tijdens het onderzoek van dag 1 tot 14 in te vullen, waarin wordt gevraagd naar therapietrouw en bijwerkingen.

Patiëntgegevens Patiëntgegevens worden pseudo-geanonimiseerd aangezien elke patiënt een projectnummer krijgt. De onderzoeker zal zowel op een ander dossier in een afgesloten lade (onderzoekerssite dossier), als op een beveiligd elektronisch dossier, enkel toegankelijk voor onderzoekers, toegang hebben tot de echte identificatie van de patiënt (het reanimatienummer).

Eenmaal opgenomen in het onderzoek, wordt voor elke patiënt één eCRF gemaakt voor het verzamelen van onderzoeksgegevens. Dit omvat de volgende gegevens:

Projectnummer, geboortedatum, leeftijd, geslacht, lengte, gewicht, relevante medische geschiedenis/huidige medicatie, locaties en data van MRSA-positieve monsters, eerdere MRSA-dekolonisatiebehandelingen, samenstelling huishouden en leden huishouden MRSA-dragerschap, type- en resistentiegegevens van de MRSA-stam, body mass index, laboratorium- en onderzoeksresultaten. Van seksueel actieve vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd registreren we ook het gebruik van voorbehoedsmiddelen.

De CRF's worden opgeslagen in de beveiligde webapplicatie voor het beheer van online databases 'REDCap' die is ontworpen voor niet-commercieel klinisch onderzoek. De verkregen gegevens worden handmatig door onderzoekers of aangestelde onderzoeksverpleegkundigen overgedragen aan de CRF's.

De eCRF bevat geen informatie over de specifieke behandeling waarnaar de patiënt wordt gerandomiseerd, aangezien de randomisatie wordt gedaan door de apotheker.

De behandeling De proefpersoon krijgt een gerandomiseerd uitroeiingspakket, bestaande uit mupirocine neuszalf 2%, chloorhexidine Bodywash 4% en ofwel placebo capsules 2 capsules driemaal daags gedurende 10 dagen of clindamycine 300 mg capsules 2 capsules driemaal daags gedurende 10 dagen. Placebo en clindamycine worden vervaardigd om er precies hetzelfde uit te zien door apotheek Glostrup, die ook verantwoordelijk is voor de randomisatie/blindering van de verpakkingen.

Er zal een procedure voor het opheffen van de blindering voor noodgevallen worden ingesteld om onderzoekers de mogelijkheid te bieden om de proefpersoon op elk gewenst moment terug te trekken uit het onderzoek, in geval van nood. Dit kan zijn als een proefpersoon ernstige bijwerkingen ervaart die kunnen worden veroorzaakt door de actieve behandeling. De apotheker heeft individuele verzegelde en goed gesloten enveloppen gemaakt voor elk beschikbaar subject-ID. De onderzoeker kan op elk moment, 24 uur per dag, in geval van nood een proefpersoon deblinderen om te onthullen welke behandeling is gegeven. De sponsor krijgt binnen 24 uur bericht.

Naast de orale behandeling volgt de patiënt de standaard behandelrichtlijnen voor MRSA-dekolonisatie.

Na de behandeling Dertig tot zestig dagen na het einde van de behandeling laten de proefpersonen routinematig MRSA-controle-swabs afnemen door hun huisarts volgens de Nationale MRSA-richtlijnen. Proefpersonen zullen aan deze screeningstest worden herinnerd wanneer ze aan het onderzoek beginnen. Als er binnen 6 weken na afronding van de behandeling geen controle-uitstrijkjes zijn ontvangen, wordt er een elektronische herinnering gestuurd. De uitstrijkjes zijn routinemonsters die als gewone MRSA-controlemonsters worden behandeld in het klinisch microbiologisch laboratorium van het Hvidovre-ziekenhuis of het Herlev-ziekenhuis.

Uitstrijkjes Als de patiënt een maand na de behandeling MRSA-positief is, zijn voor dit project geen verdere screeningsmonsters nodig. De patiënt verlaat het onderzoek en als aanvullende behandeling wordt overwogen door de artsen die verantwoordelijk zijn voor de behandeling buiten het onderzoek om, wordt de randomisatie gedeblindeerd om de meest optimale behandeling te plannen, zonder de onderzoeker te onthullen over het onderzoeksgeneesmiddel dat voorafgaand aan het onderzoek is gegeven. afvaller.

Als MRSA na één maand negatief is, vindt er geen deblindering plaats omdat er geen nieuwe behandeling wordt gepland. Zes tot acht maanden na afronding van de behandeling krijgt de proefpersoon nieuwe controle-uitstrijkjes bij de huisarts. Als de uitstrijkjes na 6-8 maanden negatief zijn, wordt de patiënt MRSA-vrij verklaard volgens de Nationale MRSA-richtlijnen.

Powerberekening Anticipatie is een 30% beter succespercentage bij de uitroeiing in de groep die de standaardbehandeling plus clindamycine kreeg in vergelijking met de groep die werd behandeld met de standaardbehandeling en placebo. De powerberekening laat zien dat er in elke groep 31 patiënten nodig zijn, waarbij de power is ingesteld op 80% en het significantieniveau op 0,05%. Het is ons doel om 40 patiënten in elke groep op te nemen, aangezien verwacht wordt dat 9 patiënten in elke groep zullen afhaken of niet aan de behandeling zullen voldoen.

Het aantal verbruikte tabletten wordt gerapporteerd in de eCFR, om het verbruik te monitoren.

De geretourneerde capsules, indien van toepassing, worden teruggestuurd naar de Glostrup-apotheek voor correcte vernietiging.

De relevantie van deze proef is groot. Honderden gezonde MRSA-dragers zijn de afgelopen tien jaar met clindamycine behandeld zonder sterk wetenschappelijk bewijs van een beter effect dan standaardbehandeling. Het is zeer relevant om te weten of het toevoegen van clindamycine aan de behandeling van keeldragers superieur is aan de standaardbehandeling. De uitkomst van dit onderzoek zal ons helpen begrijpen wat de meest effectieve manier is om dragers van MRSA de keel te ontlasten.