Optimale Behandlung von MRSA-Kehlträgern

Das Bakterium Staphylococcus aureus besiedelt häufig die menschliche Haut und Schleimhäute. Längsschnittstudien unterteilen S. aureus-Träger normalerweise entweder in dauerhafte oder intermittierende Träger, aber da sich die Anzahl der Probennahmen, die Nachbeobachtungszeiträume und die Studienpopulationen zwischen den Studien unterscheiden, ist die Bezeichnung des Trägerstatus uneinheitlich. Schätzungen zufolge sind etwa 20 % der Bevölkerung dauerhafte Träger, 60 % intermittierende Träger und 20 % Nicht-Träger. S. aureus ist ein opportunistischer Erreger, der invasiv werden und ein breites Spektrum an Infektionen verursachen kann. S. aureus ist häufig die Ursache von Haut- und Weichteilinfektionen, z. Wunden, Furunkel und Abszesse, und kann auch Harnwegsinfektionen und Lungenentzündung verursachen. Gelangt es in die Blutbahn, kann es zu metastasierenden Infektionen z.B. Endokarditis, Arthritis, Osteomyelitis und Meningitis. Darüber hinaus ist S. aureus ein häufiger Erreger bei postoperativen Wundinfektionen und bei Infektionen im Zusammenhang mit Fremdkörpern wie Kathetern und Prothesen.

Antibiotikaresistenz bei Bakterien ist weltweit eine zunehmende Herausforderung und wird auch bei S. aureus beobachtet. Der erste Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) wurde 1961 nur ein Jahr nach der Einführung des Antibiotikums Methicillin beobachtet. Mehrere Jahrzehnte lang war MRSA hauptsächlich ein krankenhausassoziiertes Bakterium, aber seit Mitte der 1990er Jahre verbreitet es sich zunehmend in der Gesellschaft, wo es oft Kinder und jüngere Erwachsene befällt. MRSA kann die gleichen Arten von Infektionen verursachen wie der Methicillin-empfindliche S. aureus, besiedelt jedoch oft nur die Schleimhaut. Wenn die Besiedelung bestätigt wird, wird die Person als Träger von MRSA bezeichnet, und es besteht das Risiko, dass sowohl ein breites Spektrum an Infektionen als auch eine Übertragung von MRSA auf andere auftreten. Die dänische Gesundheitsbehörde hat eine nationale Richtlinie veröffentlicht, wie die Verbreitung von MRSA verhindert und die Prävalenz von MRSA in Dänemark niedrig gehalten werden kann, insbesondere im Gesundheitswesen. Der Nachweis von MRSA sowohl in Proben von klinischen Infektionen als auch in Screening-Proben auf MRSA-Träger ist meldepflichtig und muss der dänischen Patientensicherheitsbehörde und dem Statens Serum Institut gemeldet werden, um die Anzahl MRSA-positiver Personen in Dänemark und mögliche Ausbrüche zu überwachen und Risikofaktoren für den Erwerb von MRSA. Darüber hinaus empfiehlt die Leitlinie MRSA-Trägern und ihren Haushaltsangehörigen eine fünftägige topische Entkolonialisierungsbehandlung, bestehend aus nasaler Mupirocin-Salbe 2 % dreimal täglich in die Nasenlöcher (Mupirocin ist ein üblicherweise gegen MRSA wirksames Antibiotikum) und Chlorhexidin-Körperspülung 4 % einmal täglich . Leider sind viele Patienten nach Abschluss der Behandlung immer noch MRSA-Träger und insbesondere Rachenträger sind schwer zu beseitigen.

MRSA-Träger werden seit 2009 routinemäßig behandelt. Unsere aktuelle Leitlinie empfiehlt das Hinzufügen von Antibiotika zur Standardtherapie, wobei Clindamycin unsere erste Wahl ist, beim zweiten oder dritten Eradikationsversuch, wenn der Patient ein Rachenträger ist und das Isolat für Clindamycin empfindlich ist. Unseres Wissens nach ist die einzige randomisierte, kontrollierte Studie, die Clindamycin zur Behandlung von MRSA-Trägern einschließt, eine schwedische Studie, die eine signifikante Wirkung der Standardbehandlung plus des Antibiotikums Rifampicin in Kombination mit entweder Clindamycin oder Sulfamethoxazol/Trimethoprim im Vergleich zur Standardbehandlung allein über lange Zeit zeigte -Term MRSA-Träger. Da die meisten unserer Patienten gesunde Personen ohne Infektionen sind, muss die Ergänzung der Dekolonisationsbehandlung mit systemischen Antibiotika sorgfältig überlegt werden. Es besteht das Risiko von Nebenwirkungen beim einzelnen Patienten, und der umsichtige Einsatz von Antibiotika in Zeiten einer zunehmenden Inzidenz von Antibiotikaresistenzen ist entscheidend, um die Selektion weiterer Resistenzen zu vermeiden. Unsere Gruppe hat kürzlich eine retrospektive Studie veröffentlicht, die die MRSA-Behandlungsdaten von 164 im Jahr 2013 behandelten Patienten beschreibt. Die Studie bestätigte, dass Rachenträger eine höhere Behandlungsversagensrate hatten, aber die Zugabe von Clindamycin zum ersten Eradikationsversuch erhöhte die Erfolgsrate nicht signifikant. Da es jedoch keine Randomisierung von Patienten gegeben hat, ist die wissenschaftliche Evidenz gering und die Tatsache, dass es keine veröffentlichten Studien mit Clindamycin als einzigem Antibiotikum für MRSA-Kehlträger gibt, impliziert die Notwendigkeit einer randomisierten Studie zu diesem Thema.

Ziel Es sollte untersucht werden, ob eine signifikant höhere Anzahl von MRSA-Kehlträgern MRSA-frei wird, wenn das orale Antibiotikum Clindamycin zum Standardregime hinzugefügt wird.

Primärer Endpunkt: MRSA-negative Abstriche nach 1 Monat Sekundärer Endpunkt: MRSA-negative Abstriche nach 6 Monaten

Methoden Die Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, die Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren einschließt, die nach Abschluss einer standardmäßigen topischen Dekolonisierungsbehandlung positiv auf MRSA im Rachen getestet wurden.

Rekrutierung von Studienteilnehmern Patienten werden aus der Hauptstadtregion über das MRSA KnowledgeCenter Hvidovre Hospital oder das MRSA team Herlev Hospital rekrutiert.

Patienten haben seit ihrem ersten positiven MRSA-Ergebnis eine aktive Verbindung zum MRSA-Wissenszentrum des Hvidovre-Krankenhauses/MRSA-Teams des Herlev-Krankenhauses, entweder durch die auf Hygiene spezialisierten Krankenschwestern oder Ärzte. Patienten fordern häufig Unterstützung, Anleitung und Behandlungspläne an, und es werden häufig Routinebriefe an Patienten bezüglich ihrer Behandlung, der Ergebnisse des Kontrollwechsels und mehr verschickt. Wenn die Krankenschwestern oder Ärzte der Abteilung schriftlichen oder mündlichen Kontakt mit einem Patienten haben, der ein möglicher Kandidat für die Studie sein könnte, wird die Möglichkeit der Teilnahme an der Studie erwähnt und die Kontaktdaten des Prüfers werden angegeben.

Der Patient kann den Prüfer telefonisch oder per E-Mail kontaktieren. Nach dem ersten Kontakt mit dem Prüfarzt und dem Erhalt von Informationen über die Studie hat der Patient mindestens 48 Stunden Zeit, um zu entscheiden, ob er/sie daran interessiert ist, mehr über das Projekt zu erfahren. Patienten, die positiv reagieren, werden zu einem persönlichen Treffen entweder im Hvidovre-Krankenhaus oder im Herlev-Krankenhaus eingeladen, wo der Patient mündlich über die Studie und mögliche Nebenwirkungen informiert wird. Das Treffen findet in einem privaten und ungestörten Raum bei geschlossener Tür statt. Auf Wunsch kann der Patient einen Freund oder Verwandten zum Treffen mitbringen. Den Patienten wird 24 Stunden Zeit gegeben, um ihre mündliche und schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, um genügend Zeit zum Nachdenken über die Studienteilnahme zu haben. Wenn ein Patient mehr Zeit braucht, um über die Teilnahme an der Studie nachzudenken, wird ihm mehr Zeit eingeräumt. Vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung stellt der Prüfarzt sicher, dass der Patient die schriftlichen Studieninformationen gelesen und verstanden hat. Jeder mögliche Studienteilnehmer, der ein persönliches Treffen mit dem Prüfer hat, wird in REDcap, einer sicheren Webanwendung zur Verwaltung von Online-Datenbanken, registriert.

Wenn die mündliche und schriftliche Zustimmung eingeholt wurde, erhält der Proband ein randomisiertes Eradikationspaket wie unten beschrieben sowie ein Tagebuch, das während der Studie von Tag 1 bis 14 auszufüllen ist und nach Compliance und unerwünschten Ereignissen gefragt wird.

Patientendaten Patientendaten werden pseudonymisiert, da jeder Patient eine Projektnummer erhält. Der Prüfarzt hat auf einer anderen Akte in einer verschlossenen Schublade (Prüfarztakte) sowie auf einer gesicherten elektronischen Akte, die nur für Prüfärzte zugänglich ist, Zugriff auf die echte Identifikation des Patienten (die CPR-Nummer).

Nach Aufnahme in die Studie wird für jeden Patienten ein eCRF zur Erfassung von Studiendaten erstellt. Dazu gehören folgende Daten:

Projektnummer, Geburtsdatum, Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, relevante Krankengeschichte/aktuelle Medikation, Orte und Daten von MRSA-positiven Proben, frühere MRSA-Dekolonisationsbehandlungen, Haushaltszusammensetzung und Haushaltsmitglieder, MRSA-Trägerstatus, Typisierung und Resistenzdaten der MRSA-Stamm, Body-Mass-Index, Labor- und Untersuchungsergebnisse. Bei sexuell aktiven weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter erfassen wir auch die Einnahme von Verhütungsmitteln.

Die CRFs werden in der sicheren Webanwendung zur Verwaltung von Online-Datenbanken „REDCap“ gespeichert, die für nicht-kommerzielle klinische Forschung entwickelt wurde. Die erhaltenen Daten werden manuell von Ermittlern oder beauftragten Forschungskrankenschwestern an die CRFs übertragen.

Der eCRF enthält keine Informationen über die spezifische Behandlung, für die der Patient randomisiert wird, da die Randomisierung vom Apotheker vorgenommen wird.

Die Behandlung Der Proband erhält ein randomisiertes Eradikationspaket, bestehend aus Mupirocin-Nasensalbe 2 %, Chlorhexidin-Körperwaschung 4 % und entweder Placebo-Kapseln 2 Kapseln dreimal täglich für 10 Tage oder Clindamycin 300 mg-Kapseln 2 Kapseln dreimal täglich für 10 Tage. Placebo und Clindamycin werden von der Glostrup-Apotheke, die auch für die Randomisierung/Verblindung der Packungen zuständig ist, so hergestellt, dass sie genau gleich aussehen.

Es wird ein Notfall-Entblindungsverfahren eingerichtet, um den Ermittlern die Möglichkeit zu geben, den Probanden im Notfall jederzeit aus der Studie zurückzuziehen. Dies könnte der Fall sein, wenn bei einem Probanden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten, die durch die aktive Behandlung verursacht werden könnten. Der Apotheker hat einzelne versiegelte und sicher verschlossene Umschläge für jede enthaltene Probanden-ID zur Verfügung gestellt. Der Prüfer kann jederzeit, 24 Stunden am Tag, im Notfall eine Versuchsperson entblinden, um zu zeigen, welche Behandlung durchgeführt wurde. Der Sponsor wird innerhalb von 24 Stunden benachrichtigt.

Neben der oralen Behandlung folgt der Patient den Standardbehandlungsrichtlinien für die MRSA-Dekolonisierung.

Nach der Behandlung Dreißig bis sechzig Tage nach Ende der Behandlung werden den Probanden gemäß den nationalen MRSA-Richtlinien routinemäßig MRSA-Kontrollabstriche von ihrem Hausarzt entnommen. Die Probanden werden bei Eintritt in die Studie an diesen Screening-Test erinnert. Wenn innerhalb von 6 Wochen nach Abschluss der Behandlung keine Kontrollabstriche eingegangen sind, wird eine elektronische Erinnerung gesendet. Bei den Abstrichen handelt es sich um Routineproben, die als regelmäßige MRSA-Kontrollproben im klinischen mikrobiologischen Labor des Krankenhauses Hvidovre oder des Krankenhauses Herlev behandelt werden.

Abstrichergebnisse Wenn der Patient einen Monat nach der Behandlung MRSA-positiv ist, werden für dieses Projekt keine weiteren Screening-Proben benötigt. Der Patient verlässt die Studie, und wenn eine zusätzliche Behandlung von den für die Behandlung außerhalb der Studie verantwortlichen Ärzten in Betracht gezogen wird, wird die Randomisierung entblindet, um die optimalste Behandlung zu planen, ohne den Prüfarzt über das zuvor verabreichte Prüfmedikament zu informieren ausfallen.

Wenn MRSA nach einem Monat negativ ist, findet keine Entblindung statt, da keine neue Behandlung geplant wird. Dem Probanden werden sechs bis acht Monate nach Abschluss der Behandlung neue Kontrollabstriche beim Hausarzt entnommen. Wenn die Abstriche nach 6-8 Monaten negativ sind, wird der Patient gemäß den nationalen MRSA-Richtlinien für MRSA-frei erklärt.

Leistungsberechnung Die Antizipation ist eine um 30 % bessere Eradikationserfolgsrate in der Gruppe, die die Standardbehandlung plus Clindamycin erhielt, verglichen mit der Gruppe, die mit der Standardbehandlung und Placebo behandelt wurde. Die Power-Berechnung zeigt, dass 31 Patienten in jeder Gruppe benötigt werden, wobei die Power auf 80 % und das Signifikanzniveau auf 0,05 % eingestellt sind. Unser Ziel ist es, 40 Patienten in jede Gruppe aufzunehmen, da erwartet wird, dass 9 Patienten in jeder Gruppe entweder die Behandlung abbrechen oder die Behandlung nicht einhalten.

Die Anzahl der verbrauchten Tabletten wird im eCFR gemeldet, um den Verbrauch zu überwachen.

Die zurückgegebenen Kapseln werden, falls vorhanden, zur ordnungsgemäßen Vernichtung an die Glostrup Apotheke zurückgeschickt.

Die Relevanz dieser Studie ist hoch. Hunderte von gesunden MRSA-Trägern wurden in den letzten zehn Jahren mit Clindamycin behandelt, ohne dass starke wissenschaftliche Beweise für eine bessere Wirkung als die Standardbehandlung vorliegen. Es ist sehr relevant zu wissen, ob die Zugabe von Clindamycin zur Behandlung von Kehlkopfträgern der Standardbehandlung überlegen ist. Das Ergebnis dieser Studie wird uns helfen, den effektivsten Weg zu verstehen, um MRSA-Träger aus dem Hals zu bekommen.