Traitement optimal des porteurs de SARM dans la gorge

La bactérie Staphylococcus aureus colonise fréquemment la peau et les muqueuses humaines. Les études longitudinales divisent généralement les porteurs de S. aureus en porteurs persistants ou intermittents, mais comme le nombre d'échantillonnages, les périodes de suivi et les populations étudiées diffèrent d'une étude à l'autre, la désignation de l'état de porteur est incohérente. On estime qu'environ 20 % d'une population sont des porteurs persistants, 60 % sont des porteurs intermittents et 20 % ne sont pas porteurs. S. aureus est un agent pathogène opportuniste qui peut devenir invasif et provoquer un large éventail d'infections. S. aureus est fréquemment la cause d'infections de la peau et des tissus mous, par ex. plaies, furoncles et abcès, et peut également provoquer des infections des voies urinaires et des pneumonies. S'il pénètre dans la circulation sanguine, il peut entraîner des infections métastatiques, par ex. endocardite, arthrite, ostéomyélite et méningite. De plus, S. aureus est un agent pathogène courant dans les infections du site opératoire et dans les infections liées à des corps étrangers, tels que les cathéters et les prothèses.

La résistance aux antibiotiques chez les bactéries est un défi croissant dans le monde entier et est également observée chez S. aureus. Le premier Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) a été observé en 1961, un an seulement après l'introduction de l'antibiotique méthicilline. Pendant plusieurs décennies, le SARM était principalement une bactérie hospitalière, mais depuis le milieu des années 1990, il est devenu de plus en plus répandu dans la communauté où il affecte souvent les enfants et les jeunes adultes. Le SARM peut provoquer les mêmes types d'infections que le S. aureus sensible à la méthicilline, mais ne colonise souvent que la muqueuse. Lorsque la colonisation est confirmée, la personne est qualifiée de porteuse du SARM et il existe un risque à la fois d'un large éventail d'infections et de propagation du SARM à d'autres. L'autorité sanitaire danoise a publié une directive nationale sur la manière de prévenir la propagation du SARM et de maintenir la prévalence du SARM à un faible niveau au Danemark, en particulier dans le cadre des soins de santé. La découverte de SARM à la fois dans des échantillons d'infections cliniques et dans des échantillons de dépistage du portage de SARM doit être notifiée et doit être signalée à l'Autorité danoise de sécurité des patients et au Statens Serum Institut, afin de surveiller le nombre de personnes positives pour le SARM au Danemark, les épidémies potentielles et les facteurs de risque d'acquisition de SARM. En outre, la ligne directrice recommande que les porteurs de SARM et les membres de leur foyer subissent un traitement de décolonisation topique de cinq jours consistant en une pommade nasale à la mupirocine 2 % trois fois par jour dans les narines (la mupirocine est un antibiotique généralement actif contre le SARM) et un gel douche à la chlorhexidine 4 % une fois par jour. . Malheureusement, de nombreux patients sont toujours porteurs de SARM après avoir terminé le traitement et, en particulier, les porteurs de la gorge sont difficiles à éliminer.

Les porteurs de SARM sont régulièrement traités depuis 2009. Notre ligne directrice actuelle recommande d'ajouter des antibiotiques au régime standard, la clindamycine étant notre premier choix, lors de la deuxième ou de la troisième tentative d'éradication si le patient est porteur de la gorge et que l'isolat est sensible à la clindamycine. À notre connaissance, le seul essai randomisé et contrôlé incluant la clindamycine pour le traitement du portage du SARM est une étude suédoise qui a montré un effet significatif du traitement standard plus l'antibiotique rifampicine en association avec la clindamycine ou le sulfaméthoxazole/triméthoprime par rapport au traitement standard seul à long terme. porteurs de SARM à terme. Comme la plupart de nos patients sont des individus sains et non infectés, l'ajout d'antibiotiques systémiques au traitement de décolonisation doit être soigneusement considéré. Il existe un risque d'effets secondaires chez le patient individuel et l'utilisation prudente des antibiotiques à l'ère d'une incidence croissante de la résistance aux antimicrobiens est cruciale pour éviter la sélection d'une résistance supplémentaire. Notre groupe a récemment publié une étude rétrospective décrivant les données de traitement MRSA de 164 patients traités en 2013. L'étude a confirmé que les porteurs de la gorge avaient un taux d'échec thérapeutique plus élevé, mais l'ajout de clindamycine à la première tentative d'éradication n'a pas augmenté de manière significative le taux de réussite. Cependant, comme il n'y a pas eu de randomisation des patients, les preuves scientifiques sont faibles et le fait qu'il n'y ait pas d'études publiées utilisant la clindamycine comme seul antibiotique pour les porteurs de SARM dans la gorge, implique la nécessité d'un essai randomisé sur ce sujet.

Objectif Étudier si un nombre significativement plus élevé de porteurs de SARM dans la gorge deviennent exempts de SARM lors de l'ajout de l'antibiotique oral clindamycine au régime standard.

Critère principal : écouvillons négatifs au SARM à 1 mois Critère secondaire : écouvillons négatifs au SARM après 6 mois

Méthodes L'étude est une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo, incluant des patients âgés de ≥ 18 ans qui ont été testés positifs au SARM dans la gorge après avoir terminé un traitement de décolonisation topique standard.

Recrutement des sujets d'étude Les patients sont recrutés dans la région de la capitale via le MRSA KnowledgeCenter Hvidovre Hospital ou l'équipe MRSA Herlev Hospital.

Depuis leur premier résultat positif au SARM, les patients ont une connexion active avec l'équipe MRSA KnowledgeCenter Hvidovre Hospital / MRSA Hospital Herlev, soit par l'intermédiaire d'infirmières ou de médecins spécialistes de l'hygiène. Les patients demandent souvent du soutien, des conseils et des plans de traitement, et des lettres de routine sont souvent envoyées aux patients concernant leur traitement, les résultats de l'échange de contrôle et plus encore. Lorsque les infirmières ou les médecins du service ont un contact écrit ou oral avec un patient qui pourrait être un candidat potentiel à l'essai, la possibilité de participer à l'essai sera mentionnée et les coordonnées de l'investigateur seront données.

Le patient peut contacter l'investigateur par téléphone ou par e-mail. Après un premier contact avec l'investigateur et après avoir reçu des informations sur l'essai, le patient disposera d'un minimum de 48 heures pour décider s'il est intéressé à en savoir plus sur le projet. Les patients qui répondent positivement seront invités à une réunion personnelle à l'hôpital Hvidovre ou à l'hôpital Herlev, où des informations orales sur l'essai et les effets secondaires possibles seront données au patient. La réunion aura lieu dans une salle privée et tranquille avec la porte fermée. Le patient peut amener un ami ou un parent à la réunion s'il le souhaite. Les patients se verront offrir 24 heures pour fournir un consentement éclairé oral et écrit afin d'obtenir suffisamment de temps pour réfléchir à la participation à l'étude. Si un patient a besoin de plus de temps pour envisager de participer à l'essai, plus de temps lui sera accordé. Avant de signer le formulaire de consentement éclairé, l'investigateur s'assurera que le patient a lu et compris les informations écrites sur l'étude. Chaque sujet d'étude possible ayant une rencontre personnelle avec l'investigateur sera enregistré dans REDcap, une application Web sécurisée pour la gestion de bases de données en ligne.

Lorsque le consentement oral et écrit a été obtenu, le sujet recevra un paquet d'éradication randomisé comme décrit ci-dessous, ainsi qu'un journal à remplir pendant l'étude du jour 1 au jour 14, posant des questions sur la conformité et les événements indésirables.

Données des patients Les données des patients seront pseudo-anonymisées car chaque patient recevra un numéro de projet. L'investigateur aura sur un autre dossier dans un tiroir verrouillé (dossier du site investigateur), ainsi que sur un dossier électronique sécurisé, uniquement accessible aux investigateurs, aura accès à l'identification réelle du patient (le numéro CPR).

Une fois inclus dans l'essai, un eCRF est créé pour chaque patient pour la collecte des données d'essai. Cela comprendra les données suivantes :

Numéro de projet, date de naissance, âge, sexe, taille, poids, antécédents médicaux pertinents/médication actuelle, sites et dates des échantillons positifs au SARM, traitements antérieurs de décolonisation du SARM, composition du ménage et membres du ménage État de portage du SARM, typage et données de résistance du Souche de SARM, indice de masse corporelle, résultats de laboratoire et d'investigation. Pour les sujets féminins sexuellement actifs en âge de procréer, nous enregistrons également l'utilisation de contraceptifs.

Les CRF seront stockés dans l'application web sécurisée de gestion des bases de données en ligne « REDCap » qui est conçue pour la recherche clinique non commerciale. Les données obtenues seront transférées manuellement par les enquêteurs ou les infirmières de recherche désignées aux ERC.

L'eCRF ne contient pas d'informations sur le traitement spécifique auquel le patient est randomisé car la randomisation est effectuée par le pharmacien.

Le traitement Le sujet recevra un paquet d'éradication randomisé, composé de pommade nasale à la mupirocine 2 %, de nettoyant pour le corps à la chlorhexidine 4 % et soit de gélules placebo 2 gélules trois fois par jour pendant 10 jours, soit de gélules de clindamycine 300 mg 2 gélules trois fois par jour pendant 10 jours. Le placebo et la clindamycine sont fabriqués pour se ressembler exactement par la pharmacie Glostrup, qui est également en charge de la randomisation/aveugle des emballages.

Une procédure de levée de l'aveugle d'urgence sera établie pour permettre aux investigateurs de retirer le sujet de l'essai à tout moment, en cas d'urgence. Cela pourrait être le cas si un sujet subit des événements indésirables graves, qui pourraient être causés par le traitement actif. Le pharmacien a créé des enveloppes individuelles scellées et bien fermées pour chaque ID de sujet inclus disponible. L'investigateur peut à tout moment, 24 heures sur 24, en cas d'urgence lever l'aveugle d'un sujet, pour révéler quel traitement lui a été administré. Le parrain sera informé dans les 24 heures.

Outre le traitement oral, le patient suit les directives de traitement standard pour la décolonisation du SARM.

Après le traitement Trente à soixante jours après la fin du traitement, les sujets subiront systématiquement des prélèvements de contrôle du SARM par leur médecin généraliste conformément aux directives nationales sur le SARM. Les sujets seront informés de ce test de dépistage lors de leur entrée dans l'essai. Si les écouvillons de contrôle n'ont pas été reçus dans les 6 semaines suivant la fin du traitement, un rappel électronique sera envoyé. Les écouvillons sont des échantillons de routine qui seront traités comme des échantillons de contrôle réguliers du SARM dans le laboratoire de microbiologie clinique de l'hôpital de Hvidovre ou de l'hôpital de Herlev.

Résultats d'écouvillonnage Si le patient est positif au SARM un mois après le traitement, aucun autre échantillon de dépistage ne sera nécessaire pour ce projet. Le patient quittera l'essai, et si un traitement supplémentaire est envisagé par les médecins responsables du traitement en dehors de l'essai, la randomisation sera levée en aveugle afin de planifier le traitement le plus optimal, sans révéler à l'investigateur le médicament d'investigation administré avant l'essai. abandonner.

Si SARM négatif à un mois, aucune levée de l'aveugle n'aura lieu car aucun nouveau traitement ne sera prévu. Le sujet aura de nouveaux écouvillons de contrôle prélevés chez le médecin généraliste six à huit mois après la fin du traitement. Si les écouvillons sont négatifs à 6-8 mois, le patient est déclaré exempt de SARM conformément aux directives nationales sur le SARM.

Calcul de la puissance L'anticipation est un taux de réussite de l'éradication supérieur de 30 % dans le groupe recevant le traitement standard plus la clindamycine par rapport au groupe traité avec le traitement standard et le placebo. Le calcul de la puissance montre que 31 patients sont nécessaires dans chaque groupe, la puissance étant fixée à 80 % et le seuil de signification à 0,05 %. Notre objectif est d'inclure 40 patients dans chaque groupe, car 9 patients dans chaque groupe devraient abandonner ou ne pas suivre le traitement.

Le nombre de comprimés consommés sera reporté dans l'eCFR, pour suivre la consommation.

Les capsules retournées, le cas échéant, seront retournées à la pharmacie Glostrup, pour une destruction correcte.

La pertinence de cet essai est élevée. Des centaines de porteurs sains de SARM ont été traités avec de la clindamycine au cours de la dernière décennie sans preuve scientifique solide d'un meilleur effet que le traitement standard. Il est très pertinent de savoir si l'ajout de clindamycine au traitement des porteurs de la gorge est supérieur au traitement standard. Les résultats de cet essai nous aideront à comprendre le moyen le plus efficace de dégager la gorge des porteurs de SARM.