Optymalne leczenie nosicieli MRSA gardła

Bakteria Staphylococcus aureus często kolonizuje ludzką skórę i błony śluzowe. Badania podłużne zwykle dzielą nosicieli S. aureus na nosicieli trwałych lub okresowych, ale ponieważ liczba próbek, okresy obserwacji i badane populacje różnią się między badaniami, określenie stanu nosiciela jest niespójne. Oszacowano, że około 20% populacji to nosiciele uporczywi, 60% to nosiciele okresowi, a 20% to nosiciele niebędący nosicielami. S. aureus jest oportunistycznym patogenem, który może stać się inwazyjny i powodować szerokie spektrum infekcji. S. aureus jest często przyczyną infekcji skóry i tkanek miękkich, m.in. rany, czyraki i ropnie, a także może powodować infekcje dróg moczowych i zapalenie płuc. Jeśli dostanie się do krwioobiegu, może prowadzić do infekcji przerzutowych, m.in. zapalenie wsierdzia, zapalenie stawów, zapalenie kości i szpiku oraz zapalenie opon mózgowych. Ponadto S. aureus jest powszechnym patogenem w zakażeniach miejsca operowanego oraz w zakażeniach związanych z ciałami obcymi, takimi jak cewniki i protezy.

Oporność bakterii na antybiotyki stanowi coraz większe wyzwanie na całym świecie i występuje również u S. aureus. Pierwszy oporny na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA) zaobserwowano w 1961 r., zaledwie rok po wprowadzeniu antybiotyku metycyliny. Przez kilka dziesięcioleci MRSA była głównie bakterią szpitalną, ale od połowy lat 90-tych staje się coraz bardziej rozpowszechniona w społeczności, w której często dotyka dzieci i młodszych dorosłych. MRSA może powodować te same rodzaje infekcji, co wrażliwe na metycylinę S. aureus, ale często kolonizuje tylko błonę śluzową. Po potwierdzeniu kolonizacji osoba jest nazywana nosicielem MRSA i istnieje ryzyko zarówno szerokiego spektrum infekcji, jak i rozprzestrzeniania się MRSA na inne osoby. Duński urząd ds. zdrowia opublikował krajowe wytyczne dotyczące zapobiegania rozprzestrzenianiu się MRSA i utrzymywania niskiego rozpowszechnienia MRSA w Danii, zwłaszcza w placówkach służby zdrowia. Wykrycie MRSA zarówno w próbkach pobranych z infekcji klinicznych, jak i w próbkach przesiewowych pod kątem nosicielstwa MRSA podlega zgłoszeniu i musi zostać zgłoszone Duńskiemu Urzędowi ds. i czynniki ryzyka nabycia MRSA. Ponadto wytyczne zalecają, aby nosiciele MRSA i ich domownicy poddali się pięciodniowemu miejscowemu leczeniu dekolonizacyjnemu składającemu się z maści z mupirocyną do nosa 2% trzy razy dziennie do nozdrzy (mupirocyna jest antybiotykiem zwykle działającym przeciwko MRSA) i mycia ciała chlorheksydyną 4% raz dziennie . Niestety, wielu pacjentów po zakończeniu leczenia nadal jest nosicielami MRSA, a zwłaszcza nosiciele gardła są trudni do usunięcia.

Nosiciele MRSA są rutynowo leczeni od 2009 roku. Nasze aktualne wytyczne zalecają dodanie antybiotyków do standardowego schematu, przy czym klindamycyna jest naszym lekiem pierwszego rzutu, przy drugiej lub trzeciej próbie eradykacji, jeśli pacjent jest nosicielem gardła, a izolat jest wrażliwy na klindamycynę. Według naszej wiedzy jedynym randomizowanym, kontrolowanym badaniem obejmującym klindamycynę w leczeniu nosicielstwa MRSA jest szwedzkie badanie, w którym wykazano znaczący wpływ standardowego leczenia z antybiotykiem ryfampicyną w połączeniu z klindamycyną lub sulfametoksazolem/trimetoprimem w porównaniu ze standardowym leczeniem w długich - terminowi nosiciele MRSA. Ponieważ większość naszych pacjentów to osoby zdrowe, bez infekcji, dodanie ogólnoustrojowych antybiotyków do leczenia dekolonizacyjnego musi być dokładnie rozważone. Istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u indywidualnego pacjenta, a rozważne stosowanie antybiotyków w dobie rosnącej zachorowalności na środki przeciwdrobnoustrojowe jest kluczowe, aby uniknąć selekcji dalszej oporności. Nasza grupa niedawno opublikowała badanie retrospektywne opisujące dane dotyczące leczenia MRSA 164 pacjentów leczonych w 2013 roku. Badanie potwierdziło, że nosiciele gardła mieli wyższy wskaźnik niepowodzeń leczenia, ale dodanie klindamycyny do pierwszej próby eradykacji nie zwiększyło znacząco wskaźnika sukcesu. Ponieważ jednak nie przeprowadzono randomizacji pacjentów, liczba dowodów naukowych jest niewielka, a fakt, że nie ma opublikowanych badań z użyciem klindamycyny jako jedynego antybiotyku dla nosicieli MRSA w gardle, wskazuje na potrzebę randomizowanego badania na ten temat.

Cel Zbadanie, czy znacząco większa liczba nosicieli MRSA gardła staje się wolna od MRSA po dodaniu doustnego antybiotyku klindamycyny do standardowego schematu leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wymazy MRSA z wynikiem ujemnym po 1 miesiącu Drugi punkt końcowy: wymazy z wynikiem ujemnym MRSA po 6 miesiącach

Metody Badanie jest randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, obejmującym pacjentów w wieku ≥18 lat, u których po zakończeniu jednego standardowego miejscowego leczenia dekolonizacyjnego wykazano obecność MRSA w gardle.

Rekrutacja uczestników badania Pacjenci są rekrutowani z Regionu Stołecznego za pośrednictwem MRSA KnowledgeCenter Hvidovre Hospital lub zespołu MRSA Herlev Hospital.

Od pierwszego pozytywnego wyniku MRSA pacjenci mają aktywne połączenie z Centrum Wiedzy MRSA Hvidovre Hospital / zespołem Herlev Hospital MRSA za pośrednictwem pielęgniarek lub lekarzy specjalizujących się w higienie. Pacjenci często proszą o wsparcie, wskazówki i plany leczenia, a rutynowe listy są często wysyłane do pacjentów w sprawie ich leczenia, wyników zamiany kontroli i nie tylko. Gdy pielęgniarki lub lekarze oddziału nawiążą pisemny lub ustny kontakt z pacjentem, który może być potencjalnym kandydatem do badania, zostanie wspomniana o możliwości udziału w badaniu i podane zostaną dane kontaktowe badacza.

Pacjent może skontaktować się z badaczem telefonicznie lub mailowo. Po pierwszym kontakcie z badaczem i otrzymaniu informacji o badaniu pacjent będzie miał minimum 48 godzin na podjęcie decyzji, czy chce dowiedzieć się więcej o projekcie. Pacjenci, którzy odpowiedzą pozytywnie, zostaną zaproszeni na osobiste spotkanie w szpitalu Hvidovre lub Herlev, gdzie pacjent otrzyma ustne informacje o badaniu i możliwych skutkach ubocznych. Spotkanie odbędzie się w odosobnionym i niezakłóconym pokoju z zamkniętymi drzwiami. W razie potrzeby pacjent może przyprowadzić na spotkanie przyjaciela lub krewnego. Pacjenci będą mieli 24 godziny na wyrażenie ustnej i pisemnej świadomej zgody w celu zapewnienia wystarczającej ilości czasu na zastanowienie się nad udziałem w badaniu. Jeśli pacjent potrzebuje więcej czasu na rozważenie udziału w badaniu, zostanie mu przyznany więcej czasu. Przed podpisaniem formularza świadomej zgody badacz upewni się, że pacjent przeczytał i zrozumiał pisemne informacje dotyczące badania. Każdy możliwy przedmiot badania, który ma osobiste spotkanie z badaczem, zostanie zarejestrowany w REDcap, bezpiecznej aplikacji internetowej do zarządzania bazami danych online.

Po uzyskaniu ustnej i pisemnej zgody, pacjent otrzyma losowo wybrany pakiet do eliminacji, jak opisano poniżej, a także dzienniczek do wypełnienia w trakcie badania od dnia 1 do 14, pytając o zgodność i zdarzenia niepożądane.

Dane pacjenta Dane pacjenta zostaną pseudoanonimizowane, ponieważ każdy pacjent otrzyma numer projektu. Badacz będzie miał dostęp do innego pliku w zamkniętej szufladzie (plik ośrodka badacza), jak również do zabezpieczonego pliku elektronicznego, dostępnego tylko dla badaczy, do prawdziwej identyfikacji pacjenta (numer CPR).

Po włączeniu do badania dla każdego pacjenta tworzony jest jeden eCRF w celu zebrania danych z badania. Będzie to obejmować następujące dane:

Numer projektu, data urodzenia, wiek, płeć, wzrost, waga, odpowiednia historia medyczna/obecne leki, miejsca i daty próbek MRSA-dodatnich, wcześniejsze zabiegi dekolonizacji MRSA, skład gospodarstwa domowego i członkowie gospodarstwa domowego Nosicielstwo MRSA, typowanie i dane dotyczące odporności Szczep MRSA, wskaźnik masy ciała, wyniki laboratoryjne i badawcze. W przypadku kobiet aktywnych seksualnie w wieku rozrodczym rejestrujemy również stosowanie środków antykoncepcyjnych.

CRF będą przechowywane w bezpiecznej aplikacji internetowej do zarządzania internetowymi bazami danych „REDCap”, która jest przeznaczona do niekomercyjnych badań klinicznych. Uzyskane dane będą przekazywane ręcznie przez badaczy lub wyznaczone pielęgniarki badawcze do CRF.

eCRF nie zawiera informacji na temat konkretnego leczenia, do którego pacjent jest losowo przydzielany, ponieważ randomizacji dokonuje farmaceuta.

Leczenie Pacjent otrzyma losowy zestaw do eradykacji, składający się z 2% maści do nosa z mupirocyną, 4% chlorheksydyny do mycia ciała i albo kapsułek placebo 2 kapsułki trzy razy dziennie przez 10 dni albo klindamycyny 300 mg kapsułek 2 kapsułki trzy razy dziennie przez 10 dni. Placebo i klindamycyna są produkowane tak, aby wyglądały dokładnie tak samo przez aptekę Glostrup, która jest również odpowiedzialna za randomizację/zaślepienie opakowań.

W nagłych przypadkach zostanie ustanowiona procedura odślepiania, aby umożliwić śledczym wycofanie uczestnika z badania w dowolnym momencie, w nagłych przypadkach. Może tak być, jeśli pacjent doświadcza poważnych zdarzeń niepożądanych, które mogą być spowodowane aktywnym leczeniem. Farmaceuta stworzył indywidualne zapieczętowane i bezpiecznie zamknięte koperty dla każdego dostępnego identyfikatora podmiotu. Badacz może w każdej chwili, 24 godziny na dobę, w nagłych wypadkach, odblokować osobę badaną, aby ujawnić, jakie leczenie zostało zastosowane. Sponsor zostanie powiadomiony w ciągu 24 godzin.

Oprócz leczenia doustnego pacjent przestrzega standardowych wytycznych dotyczących dekolonizacji MRSA.

Po leczeniu Trzydzieści do sześćdziesięciu dni po zakończeniu leczenia pacjenci będą rutynowo pobierać wymazy kontrolne MRSA przez swojego lekarza rodzinnego zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi MRSA. Uczestnicy otrzymają przypomnienie o tym teście przesiewowym podczas przystępowania do próby. Jeśli wymazy kontrolne nie zostaną odebrane w ciągu 6 tygodni od zakończenia leczenia, zostanie wysłane elektroniczne przypomnienie. Wymazy to rutynowe próbki, które będą traktowane jako zwykłe próbki kontrolne MRSA w laboratorium mikrobiologii klinicznej w szpitalu Hvidovre lub Herlev.

Wyniki wymazów Jeśli pacjent jest MRSA dodatni po miesiącu od zabiegu, w tym projekcie nie będą potrzebne żadne dodatkowe próbki do badań przesiewowych. Pacjent opuści badanie, a jeśli lekarze odpowiedzialni za leczenie poza badaniem rozważą dodatkowe leczenie, randomizacja zostanie odślepiona w celu zaplanowania najbardziej optymalnego leczenia, bez ujawniania badaczowi informacji o leku badanym podanym przed badaniem wycofać się.

Jeśli MRSA będzie ujemny po jednym miesiącu, odślepienie nie nastąpi, ponieważ nie będzie planowane żadne nowe leczenie. Od pacjenta zostaną pobrane nowe wymazy kontrolne u lekarza rodzinnego sześć do ośmiu miesięcy po zakończeniu leczenia. W przypadku negatywnego wyniku wymazu w wieku 6-8 miesięcy pacjent zostaje uznany za wolnego od MRSA zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi MRSA.

Obliczanie mocy Przewidywanie to o 30% wyższy wskaźnik powodzenia eradykacji w grupie otrzymującej standardowe leczenie plus klindamycynę w porównaniu z grupą leczoną standardowym leczeniem i placebo. Obliczenia mocy pokazują, że w każdej grupie potrzebnych jest 31 pacjentów, przy czym moc ustalono na 80%, a poziom istotności na 0,05%. Naszym celem jest włączenie 40 pacjentów do każdej grupy, ponieważ oczekuje się, że 9 pacjentów w każdej grupie albo odpadnie, albo nie zastosuje się do leczenia.

Liczba zużytych tabletek zostanie zgłoszona w eCFR, aby monitorować spożycie.

Ewentualne zwrócone kapsułki zostaną zwrócone do apteki Glostrup w celu prawidłowego zniszczenia.

Znaczenie tego badania jest duże. Setki zdrowych nosicieli MRSA było leczonych klindamycyną w ostatniej dekadzie bez mocnych dowodów naukowych na lepszy efekt niż standardowe leczenie. Bardzo ważne jest, aby wiedzieć, czy dodanie klindamycyny do leczenia nosicieli gardła jest lepsze od standardowego leczenia. Wynik tego badania pomoże nam zrozumieć najskuteczniejszy sposób na oczyszczenie gardła nosicieli MRSA.