Optimal behandling av MRSA-halsbärare

Bakterien Staphylococcus aureus koloniserar ofta människans hud och slemhinnor. Longitudinella studier brukar dela in S. aureus-bärare i antingen persistenta eller intermittenta bärare, men eftersom antalet provtagningar, uppföljningsperioderna och studiepopulationerna skiljer sig åt mellan studierna är beteckningen på bärartillstånd inkonsekvent. Det har uppskattats att omkring 20 % av befolkningen är persistenta bärare, 60 % är intermittenta bärare och 20 % är icke-bärare. S. aureus är en opportunistisk patogen som kan bli invasiv och orsaka ett stort spektrum av infektioner. S. aureus är ofta orsaken till hud- och mjukdelsinfektioner t.ex. sår, furunkler och bölder, och kan även orsaka urinvägsinfektioner och lunginflammation. Om det kommer in i blodomloppet kan det leda till metastaserande infektioner t.ex. endokardit, artrit, osteomyelit och meningit. Dessutom är S. aureus en vanlig patogen vid infektioner på operationsställen och vid infektioner relaterade till främmande kroppar, såsom katetrar och proteser.

Antibiotikaresistens hos bakterier är en ökande utmaning över hela världen och ses även hos S. aureus. Den första meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) sågs 1961 bara ett år efter att antibiotikumet meticillin introducerades. Under flera decennier var MRSA främst en sjukhusassocierad bakterie, men sedan mitten av 1990-talet har den blivit allt vanligare i samhället där den ofta drabbar barn och yngre vuxna. MRSA kan orsaka samma typer av infektioner som den meticillinkänsliga S. aureus, men koloniserar ofta bara slemhinnan. När koloniseringen bekräftas kallas personen bärare av MRSA och det finns risk för både ett brett spektrum av infektioner och spridning av MRSA till andra. Den danska hälsomyndigheten har publicerat en nationell riktlinje om hur man kan förhindra spridning av MRSA och hålla förekomsten av MRSA låg i Danmark, särskilt inom hälso- och sjukvården. Fynd av MRSA både i prover från kliniska infektioner och i screeningprover för MRSA-transport är anmälningspliktigt och måste rapporteras till den danska patientsäkerhetsmyndigheten och Statens Serum Institut, för att övervaka antalet MRSA-positiva personer i Danmark, potentiella utbrott och riskfaktorer för MRSA-förvärv. Vidare rekommenderar riktlinjen att MRSA-bärare och deras hushållsmedlemmar genomgår en fem dagars topikal avkoloniseringsbehandling bestående av nasal mupirocinsalva 2 % tre gånger dagligen i näsborrarna (mupirocin är ett antibiotikum som vanligtvis är aktivt mot MRSA) och klorhexidin kroppstvätt 4 % en gång dagligen . Tyvärr är många patienter fortfarande MRSA-bärare efter avslutad behandling och speciellt halsbärare är svåra att rensa.

MRSA-bärare har rutinmässigt behandlats sedan 2009. Vår nuvarande riktlinje rekommenderar att man lägger till antibiotika till standardregimen, där klindamycin är vårt förstahandsval, vid det andra eller tredje utrotningsförsöket om patienten är halsbärare och isolatet är mottagligt för klindamycin. Såvitt vi vet är den enda randomiserade, kontrollerade studien inklusive klindamycin för behandling av MRSA-bärare en svensk studie som visade en signifikant effekt av standardbehandling plus antibiotikan rifampicin i kombination med antingen klindamycin eller sulfametoxazol/trimetoprim jämfört med standardbehandling ensam under lång tid. MRSA-bärare. Eftersom de flesta av våra patienter är friska individer utan infektioner måste tillägg av systemisk antibiotika till avkoloniseringsbehandlingen övervägas noggrant. Det finns en risk för biverkningar hos den enskilde patienten och försiktig användning av antibiotika i en tidevarv med ökande incidens av antimikrobiell resistens är avgörande för att undvika val av ytterligare resistens. Vår grupp har nyligen publicerat en retrospektiv studie som beskriver MRSA-behandlingsdata från 164 patienter som behandlades 2013. Studien bekräftade att halsbärare hade en högre behandlingsmisslyckandefrekvens men att lägga till klindamycin till det första utrotningsförsöket ökade inte framgångsfrekvensen signifikant. Men eftersom det inte hade skett någon randomisering av patienter är det vetenskapliga beviset lågt och det faktum att det inte finns några publicerade studier som använder klindamycin som det enda antibiotikumet för MRSA-halsbärare, antyder behovet av en randomiserad prövning i detta ämne.

Syfte Att undersöka om ett signifikant högre antal MRSA-halsbärare blir MRSA-fria när det orala antibiotikumet klindamycin läggs till standardregimen.

Primär endpoint: MRSA-negativa pinnprover efter 1 månad Sekundär endpoint: MRSA-negativa pinnprover efter 6 månader

Metoder Studien är en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie, inklusive patienter ≥18 år som har testat MRSA-positivt i halsen efter att ha avslutat en vanlig topikal avkoloniseringsbehandling.

Rekrytering av försökspersoner Patienter rekryteras från Region Huvudstaden via MRSA KnowledgeCenter Hvidovre Hospital eller MRSA-teamet Herlev Hospital.

Patienter har sedan sitt första positiva MRSA-resultat en aktiv koppling till MRSA KnowledgeCenter Hvidovre Hospital / MRSA-teamet Herlev Hospital antingen genom hygienspecialistsjuksköterskor eller läkare. Patienter ringer ofta efter stöd, vägledning och behandlingsplaner, och rutinbrev skickas ofta ut till patienter om deras behandling, resultat av kontrollbyte med mera. När avdelningens sjuksköterskor eller läkare har skriftlig eller muntlig kontakt med en patient som kan vara en tänkbar kandidat för prövningen kommer möjligheten att delta i prövningen att nämnas och utredarens kontaktuppgifter ges.

Patienten kan kontakta utredaren via telefon eller e-post. Efter första kontakt med utredaren och mottagande av information om prövningen, kommer patienten att ha minst 48 timmar på sig att bestämma sig för om han/hon är intresserad av att lära sig mer om projektet. Patienter som svarar positivt kommer att bjudas in till ett personligt möte på antingen Hvidovre sjukhus eller Herlev sjukhus, där muntlig information om prövningen och eventuella biverkningar kommer att ges till patienten. Mötet kommer att ske i ett privat och ostört rum med stängd dörr. Patienten kan ta med en vän eller anhörig på mötet om så önskas. Patienterna kommer att erbjudas 24 timmar på sig att ge muntligt och skriftligt informerat samtycke för att säkra tillräcklig tid för reflektion över studiedeltagandet. Om en patient behöver mer tid för att överväga att gå in i prövningen kommer mer tid att ges. Innan utredaren undertecknar formuläret för informerat samtycke ska utredaren säkerställa att patienten har läst och förstått den skriftliga studieinformationen. Alla möjliga studieämnen som har ett personligt möte med utredaren kommer att registreras i REDcap, en säker webbapplikation för hantering av onlinedatabaser.

När muntligt och skriftligt samtycke har erhållits kommer försökspersonen att få ett randomiserat utrotningspaket enligt beskrivningen nedan, samt en dagbok att fylla i under studien från dag 1 till 14, där man frågar om compliance och biverkningar.

Patientdata Patientdata kommer att pseudo-anonymiseras eftersom varje patient får ett projektnummer. Utredaren kommer på en annan fil i en låst låda (utredarplatsfil), samt på en säker elektronisk fil, endast tillgänglig för utredare, ha tillgång till patientens verkliga identifiering (CPR-numret).

När den väl har inkluderats i prövningen skapas en eCRF för varje patient för insamling av prövningsdata. Detta kommer att inkludera följande data:

Projektnummer, födelsedatum, ålder, kön, längd, vikt, relevant medicinsk historia/aktuell medicinering, platser och datum för MRSA-positiva prover, tidigare MRSA-avkoloniseringsbehandlingar, hushållssammansättning och hushållsmedlemmar MRSA-bärartillstånd, typning och resistensdata för MRSA-stam, body mass index, laboratorie- och undersökningsresultat. För sexuellt aktiva kvinnliga försökspersoner i reproduktiv ålder registrerar vi även användning av preventivmedel.

CRF:erna kommer att lagras i den säkra webbapplikationen för hantering av onlinedatabaser 'REDCap' som är designad för icke-kommersiell klinisk forskning. Erhållen data kommer att överföras manuellt av utredare eller utsedda forskningssjuksköterskor till CRF:erna.

eCRF innehåller inte information om den specifika behandling patienten randomiseras till då randomiseringen görs av farmaceuten.

Behandlingen Patienten kommer att få ett randomiserat utrotningspaket, bestående av mupirocin nässalva 2 %, Chlorhexidine Bodywash 4 % och antingen placebokapslar 2 kapslar tre gånger dagligen i 10 dagar eller klindamycin 300 mg kapslar 2 kapslar tre gånger dagligen i 10 dagar. Placebo och clindamycin tillverkas för att se exakt likadana ut av Glostrup apotek, som också ansvarar för randomisering/blindning av förpackningarna.

Ett nödfallsförfarande kommer att upprättas för att ge utredare möjlighet att när som helst dra tillbaka försökspersonen från rättegången i händelse av en nödsituation. Detta kan vara om en patient upplever allvarliga biverkningar, som kan orsakas av den aktiva behandlingen. Apoteket har skapat individuella förseglade och säkert förslutna kuvert för varje inkluderat ämnes-ID som finns tillgängligt. Utredaren kan när som helst, 24 timmar om dygnet, i nödfall avblinda en försöksperson, för att avslöja vilken behandling som har givits. Sponsorn kommer att meddelas inom 24 timmar.

Förutom den orala behandlingen följer patienten standardbehandlingsriktlinjerna för MRSA-avkolonisering.

Efter behandlingen Trettio till sextio dagar efter avslutad behandling kommer försökspersonerna rutinmässigt att få MRSA-kontrollprover som tas av sin läkare enligt de nationella MRSA-riktlinjerna. Försökspersonerna kommer att påminnas om detta screeningtest när de går in i försöket. Om kontrollprover inte har mottagits inom 6 veckor efter avslutad behandling skickas en elektronisk påminnelse. Svabbarna är rutinprover som kommer att hanteras som vanliga MRSA-kontrollprover i det kliniska mikrobiologiska laboratoriet på antingen Hvidovre sjukhus eller Herlev sjukhus.

Svampresultat Om patienten är MRSA-positiv en månad efter behandlingen kommer inga ytterligare screeningprov att behövas för detta projekt. Patienten kommer att lämna prövningen, och om ytterligare behandling övervägs av de läkare som ansvarar för behandlingen utanför prövningen, kommer randomiseringen att avblindas för att planera den mest optimala behandlingen, utan att utredaren avslöjar det undersökningsläkemedel som gavs före prövningen. hoppa av.

Om MRSA negativt efter en månad kommer ingen avblindning att ske eftersom ingen ny behandling kommer att planeras. Försökspersonen kommer att få nya kontrollprover tagna hos GP sex till åtta månader efter avslutad behandling. Vid negativa svabbar efter 6-8 månader förklaras patienten MRSA-fri enligt de nationella MRSA-riktlinjerna.

Effektberäkning Förväntningen är 30 % bättre utrotningsframgång i gruppen som får standardbehandling plus klindamycin jämfört med gruppen som behandlats med standardbehandling och placebo. Effektberäkning visar att det behövs 31 patienter i varje grupp, effekt satt till 80 % och signifikansnivå till 0,05 %. Det är vårt mål att inkludera 40 patienter i varje grupp, eftersom 9 patienter i varje grupp förväntas antingen hoppa av eller inte följa behandlingen.

Antalet konsumerade tabletter kommer att rapporteras i eCFR för att övervaka konsumtionen.

De returnerade kapslarna, om sådana finns, kommer att returneras till Glostrup-apoteket för korrekt destruktion.

Relevansen av denna prövning är hög. Hundratals friska MRSA-bärare har behandlats med klindamycin under det senaste decenniet utan starka vetenskapliga bevis på bättre effekt än standardbehandling. Det är mycket relevant att veta om tillsats av klindamycin till behandlingen av halsbärare är överlägsen standardbehandlingen. Resultatet av denna studie kommer att hjälpa oss att förstå det mest effektiva sättet att rensa halsen som bärare av MRSA.