在 NUT 癌患者的化疗（依托泊苷和顺铂）中加入一种新的抗癌药物 Molibresib 的测试

纳入标准：

• 第 1 阶段、第 2 阶段和非胸科、非 BRD4 探索性队列

• 患者必须根据以下至少一项标准经组织学或细胞学证实为 NUT 癌 (NC)：

  • 通过在临床实验室改进法案 (CLIA) 认证实验室进行的免疫组织化学 (IHC) 测试确定的 NUT 蛋白异位表达（> 50% 肿瘤细胞核）
  • 在布莱根妇女医院 (BWH) 高级分子诊断中心 (CAMD) 进行的荧光原位杂交 (FISH) 检测 NUT 基因易位
• 参与者必须患有转移性、不可切除的疾病，或者手术方法不太可能带来生存益处，或者在治疗研究者看来是禁忌的。 已经接受手术切除的参与者有资格
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%) 对于 >= 16 岁的患者，Lansky >= 50% 如果 < 16 岁
• 根据 RECIST 1.1 版标准，参与者必须患有可测量的疾病。 根据 RECIST 定义没有可测量疾病的第 1 阶段或非 BRD4 探索性队列的参与者，如果他们的疾病可以通过其他方式评估（例如， 骨转移、恶性胸腔积液、恶性腹水
• 吞咽和保留口服药物的能力
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
• 白蛋白 >= 2.5 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构年龄正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构年龄 ULN 或
• 计算的肌酐清除率 >= 60 mL/min（通过使用 CKD-epi 方程）
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) =< 1.5 x ULN
• 部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x ULN
• 左心室射血分数 >= 正常下限 (LLN)
• 肌钙蛋白 T =< ULN
• 在 3 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加本试验，只要他们的抗逆转录病毒治疗根据治疗判断没有药物相互作用的可能性研究者
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。 需要进行丙型肝炎（hepC 抗体）检测。 丙型肝炎RNA是可选的；但是，必须获得确认的阴性丙型肝炎 RNA 检测，才能招募由于先前已解决的疾病而具有阳性丙型肝炎抗体的参与者
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然病程或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格接受 1 期部分的治疗，但不适用于 2 期或非 BRD4 探索性治疗队列

• GSK525762C 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知该试验中使用的化学治疗剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意从筛查时起使用适当的避孕措施（避孕屏障方法；禁欲），因为参与研究的持续时间，以及 GSK525762C 给药完成后的 7 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 GSK525762C 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。

  • 对于接受 GSK525762C 的有生育能力的女性受试者，所有激素避孕方法，如口服、注射、皮肤、皮下或局部避孕药，都是不可接受的避孕方式，因为它们与研究药物。 “充分避孕”的定义如下：

    • 失败率 =< 1% 的避孕方法。 定义为：

      • 满足产品标签中规定的 < 1% 失败率的宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)

    • 注意：只有满足以下条件才能使用激素宫内节育器：

      • 需要男用避孕套并且
      • 受试者被告知服用 GSK525762C 时宫内节育器可能会降低全身激素水平
      • 在女性受试者进入研究之前，男性伴侣绝育（输精管结扎术并记录无精子症），并且该男性是该受试者的唯一伴侣。 对于此定义，“记录”是指研究者/指定人员对受试者进行的医学检查或对受试者病史进行研究资格审查的结果，通过与受试者的口头面谈或从受试者的医疗记录中获得。

  • 有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须使用下列避孕方法之一：

    • 输精管结扎术伴无精子症或
    • 使用避孕套加上伴侣使用高效避孕药具（=<每年失败率 1%），例如宫内节育器或系统，或激素节育，例如皮下植入避孕药、联合雌激素和孕激素口服避孕药、可注射孕激素、阴道避孕药环，或经皮避孕贴
• 男性受试者在研究期间和最后一剂研究药物后的 16 周内不应捐献精子。 伴侣怀孕或即将怀孕的男性受试者必须在最后一剂研究药物后继续使用避孕套 16 周
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书（或父母或合法授权代表，如果未成年人）
• 有生育能力的女性必须在开始治疗后 7 天内进行阴性妊娠试验
• 在研究药物首次给药前 2 周内或 5 个半衰期（以较短者为准）内未接受过细胞毒性化疗、口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 或小分子疗法或免疫疗法的参与者。 以前的 EP 治疗不需要清洗。 对于参加剂量递增或研究的第 2 阶段部分的患者，之前的 GSK525762C 疗法不需要清除
• 接受过先前放射治疗的参与者可以在完成放射治疗后至少 1 周内入组
• 接受过大手术的参与者可以在手术后至少 3 周后入组
• 根据治疗研究者的判断，任何与治疗相关的毒性必须已经解决到 =< 1 级或基线（脱发、周围神经病变或皮疹除外，在 =< 2 级时允许）。 归因于先前治疗的其他 2 级毒性如果不是通常归因于 GSK525762C 的毒性，则经总体主要研究者同意可被允许。 归因于当前 EP 治疗的毒性被排除在参加剂量递增或研究第 2 阶段部分的参加者的这一要求之外，只要参加者满足所有其他资格标准
• 非胸部、非 BRD4 探索队列
• 参与者必须缺乏通过在 BWH CAMD 进行的 FISH 测试确定的 BRD4-NUT 重排

排除标准：

• 第 1 阶段、第 2 阶段和非胸科、非 BRD4 探索性队列。

• 具有已知未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移的参与者。 有中枢神经系统转移病史的患者符合以下条件：

  • 存在中枢神经系统以外的疾病
  • 从与治疗相关的急性毒性中恢复到 =< 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级或基线（脱发除外），并且在过去 7 天内不需要增加皮质类固醇剂量
  • 目前正在服用酶诱导抗惊厥药 (EIAC) 的受试者必须在研究药物首次给药前至少 14 天或 5 个半衰期过渡到非酶诱导抗惊厥药
  • 不存在有症状或未经治疗的软脑膜转移或脊髓压迫
• 与研究药物（例如，GSK525762C 的苯二氮卓类药物）具有相似化学或生物成分的化合物有关的过敏反应史，参与者将在注册后接受
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：需要全身治疗的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 治疗研究者认为可能影响口服药物吸收的任何胃肠道 (GI) 疾病，例如吸收不良综合征或大肠或胃切除术
• Fridericia 校正公式 (QTcF) > 450 毫秒筛查心电图 (ECG)
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• GSK525762C 主要由 CYP3A4 代谢；因此，除非医学上有必要，否则应避免与 CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂同时给药。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 GSK525762C 是一种 BET 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 GSK525762C 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 GSK525762C 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 接受治疗剂量抗凝剂（例如华法林、低分子肝素 [LMWH] 或新型口服抗凝剂）的患者不符合条件。 允许使用低剂量（按照标准做法）低分子肝素 (LMWH)、直接凝血酶抑制剂或 Xa 因子抑制剂等药物进行预防性抗凝
• 已知需要同时使用非甾体类抗炎药 (NSAIDS) 的患者，除非 NSAIDS 比其他镇痛药或高剂量阿司匹林更有效（患者每天最多可口服 100 毫克阿司匹林）
• 有已知出血性疾病病史或临床显着出血病史（例如 胃肠道、神经系统）在过去 6 个月内

• 有下列任何一项证明的心脏异常：

  • 有临床意义的传导异常或心律失常。 注意：任何有临床意义的 ECG 评估都应在进入研究之前由现场心脏病专家进行审查
  • 心脏起搏器或除颤器的存在与起搏室性节律限制心电图分析
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据
  • 过去 3 个月内有急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛和心肌梗死）、冠状动脉成形术或支架置入术的病史。 不允许有需要持续抗血栓治疗（例如氯吡格雷、普拉格雷）支架置入史的受试者参加
  • 有临床意义的心脏肥大、心室肥大或心肌病
• 第一阶段或第二阶段
• 对于剂量递增或研究的第 2 阶段部分的注册：目前正在接受 EP 或 GS​​K525762C，或过去接受过 EP 或 GS​​K525762C 的患者，必须是按照协议定义的剂量水平和时间表接受研究药物的候选人由治疗研究者判断。 先前由于药物引起的不可接受的毒性而需要减少 EP 或 GS​​K525762C 剂量的患者不符合资格
• 根据治疗研究者的判断，患者必须是根据机构实践标准和/或食品和药物管理局 (FDA) 包装说明书接受 EP 的候选人
• 非胸部、非 BRD4 探索队列
• 对于非 BRD4 探索性队列的入组：之前接受过 BETi 治疗的患者，包括但不限于之前的 GSK525762C 治疗。 对于未接受 GSK525762C 治疗但已接受不同 BETi 并获得总体主要研究者批准的患者，可以允许例外情况
• 对于非 BRD4 探索性队列的注册：患有起源于胸腔的疾病的患者。 如果患者在诊断时患有转移性疾病且疾病来源不确定，则可允许患者在获得总体主要研究者的批准后入组