Afprøvning af tilføjelsen af ​​et nyt lægemiddel mod kræft, Molibresib, til kemoterapibehandling (etoposid og cisplatin) for patienter med NUT-karcinom

Inklusionskriterier:

• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKAL, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet NUT-karcinom (NC) baseret på mindst et af følgende kriterier:

  • Ektopisk ekspression af NUT-protein (> 50 % tumorkerner) som bestemt ved immunhistokemi (IHC) test udført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret laboratorium
  • Påvisning af NUT-gentranslokationen som bestemt ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) udført på Brigham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics (CAMD)
• Deltagerne skal have en sygdom, som er metastatisk, ikke-operabel, eller for hvilken en kirurgisk tilgang sandsynligvis ikke vil give en overlevelsesfordel eller på anden måde ville være kontraindiceret efter den behandlende investigator. Deltagere, der allerede har gennemgået kirurgisk resektion, er berettigede
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2 (Karnofsky >= 60 %) for patienter >= 16 år, Lansky >= 50 % hvis < 16 år
• Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1 kriterier. Deltagere, der tilmelder sig fase 1 eller ikke-BRD4 udforskende kohorte uden målbar sygdom i henhold til RECIST-definitionen, kan få lov til at tilmelde sig med tilladelse fra den overordnede hovedinvestigator, hvis deres sygdom ellers er evaluerbar (f. knoglemetastaser, maligne pleurale effusioner, ondartet ascites
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN for alder ELLER
• Beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min (via brugen af ​​CKD-epi-ligningen)
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,5 x ULN
• Partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= nedre normalgrænse (LLN)
• Troponin T =< ULN
• Human immundefekt virus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 3 måneder er berettigede til dette forsøg, så længe deres antiretrovirale behandling ikke har potentiale for lægemiddel-interaktioner som vurderet af den behandlende efterforsker
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning. Hepatitis C (hepC antistof) test er påkrævet. Hepatitis C RNA er valgfrit; dog skal der opnås en bekræftende negativ hepatitis C RNA-test for at kunne indskrive deltagere med positivt hepatitis C-antistof på grund af tidligere løst sygdom
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til behandling i fase 1-delen, men ikke i fase 2- eller ikke-BRD4-eksplorative kohorte

• Virkningerne af GSK525762C på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi de kemoterapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (barrieremetode til prævention; afholdenhed) fra tidspunktet for screeningen, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 7 måneder efter afslutningen af ​​GSK525762C administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af GSK525762C administration.

  • For kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, der får GSK525762C, er alle hormonelle præventionsmidler, såsom orale, injicerbare, dermale, subdermale eller topiske præventionsmidler IKKE acceptable former for prævention, da deres effektivitet ikke er blevet evalueret, når de gives i kombination med forsøgsmedicin. "Atstrækkelig prævention" defineres som følgende:

    • Præventionsmetoder med en fejlrate på =< 1 %. Defineret som:

      • Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), der opfylder < 1 % fejlrate som angivet på produktetiketten

    • Bemærk: Hormonelle spiraler må kun bruges, hvis følgende kriterier er opfyldt:

      • Mandlige kondomer er påkrævet OG
      • Forsøgspersoner informeres om muligheden for reducerede systemiske hormonniveauer fra spiralen, når de tager GSK525762C
      • Mandlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) forud for den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson. For denne definition refererer "dokumenteret" til resultatet af efterforskerens/udpegedes lægeundersøgelse af emnet eller gennemgang af forsøgspersonens sygehistorie for studieberettigelse, som opnået via et mundtligt interview med forsøgspersonen eller fra forsøgspersonens journaler.

  • Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal bruge en af ​​følgende præventionsmetoder:

    • Vasektomi med dokumentation for azoospermi ELLER
    • Kondombrug PLUS partnerbrug af et yderst effektivt præventionsmiddel (=< 1 % fejlprocent om året) såsom intrauterin enhed eller system, eller hormonel prævention såsom præventionsmiddel subdermalt implantat, kombineret østrogen og gestagen oral prævention, injicerbart gestagen, prævention vaginalt ring eller perkutane præventionsplastre
• Mandlige forsøgspersoner bør ikke donere sæd, mens de er under undersøgelse og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er eller bliver gravide, skal fortsætte med at bruge kondom i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (eller forælder eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis mindreårig)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter behandlingsstart
• Deltagere, der ikke har fået cytotoksisk kemoterapi, oral tyrosinkinasehæmmer (TKI) eller småmolekylebehandling eller immunterapi inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere. Der kræves ingen udvaskning for tidligere EP-behandling. Der er ingen påkrævet udvaskning for tidligere GSK525762C-behandling for patienter, der tilmelder sig dosiseskaleringen eller fase 2-delen af ​​undersøgelsen
• Deltagere, der tidligere har modtaget strålebehandling, kan tilmeldes mindst 1 uge efter endt strålebehandling
• Deltagere, der har fået foretaget en større operation, kan tilmeldes mindst 3 uger efter operationen
• Enhver terapi-relaterede toksicitet skal være forsvundet til =< grad 1 eller baseline i henhold til den behandlende investigators vurdering (med undtagelse af alopeci, perifer neuropati eller udslæt, som vil være tilladt ved =< grad 2). Andre grad 2-toksiciteter, der tilskrives tidligere behandling, kan tillades efter aftale fra den overordnede hovedinvestigator, hvis de er toksiciteter, der ikke almindeligvis tilskrives GSK525762C. Toksiciteter, der tilskrives nuværende EP-terapi, er udelukket fra dette krav for deltagere, der tilmelder sig dosisoptrapningen eller fase 2-delen af ​​undersøgelsen, så længe deltageren opfylder alle andre berettigelseskriterier
• IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT
• Deltagere skal mangle BRD4-NUT omarrangering som identificeret via FISH-test udført på BWH CAMD

Ekskluderingskriterier:

• FASE 1, FASE 2 OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT.

• Deltagere med kendte ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS). Patienter med en historie med CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder følgende kriterier:

  • Sygdom uden for CNS er til stede
  • Genopretning fra akut toksicitet forbundet med behandlingen til =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 eller baseline (med undtagelse af alopeci), uden krav om eskalering af doser af kortikosteroider over de seneste 7 dage
  • Personer, der i øjeblikket tager enzym-inducerende antikonvulsiva (EIAC), skal overgå til ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva mindst 14 dage eller 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelsesmedicin
  • Ingen tilstedeværelse af symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale metastaser eller rygmarvskompression
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmidlet/-stofferne (f.eks. benzodiazepiner for GSK525762C), som deltageren vil modtage, når de er tilmeldt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Enhver gastrointestinal (GI) lidelse, der kan påvirke absorptionen af ​​oral medicin efter den behandlende investigator, såsom malabsorptionssyndrom eller større tarm- eller maveresektion
• Fridericias korrektionsformel (QTcF) > 450 msek på screening elektrokardiogram (EKG)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• GSK525762C metaboliseres primært af CYP3A4; derfor bør samtidig administration med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 undgås, medmindre det er medicinsk nødvendigt. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi GSK525762C er en BET-hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med GSK525762C, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med GSK525762C. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter, der får terapeutisk dosis antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylært heparin [LMWH] eller nye orale antikoagulantia) er ikke kvalificerede. Profylaktisk antikoagulering med lave doser (i henhold til standardpraksis) af midler såsom lavmolekylært heparin (LMWH), direkte trombinhæmmere eller faktor Xa-hæmmere er tilladt
• Patienter, som er kendt for at have behov for samtidig brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS), undtagen tilfælde, hvor NSAIDS giver fordele i forhold til andre analgetika eller højdosis aspirin (patienter må have op til 100 mg aspirin PO dagligt)
• Patienter med en anamnese med kendte blødningsforstyrrelser eller en historie med klinisk signifikant blødning (f. GI, neurologisk) inden for de seneste 6 måneder

• Hjerteabnormiteter som påvist af et af følgende:

  • Klinisk signifikante ledningsabnormiteter eller arytmier. BEMÆRK: Alle klinisk signifikante EKG-vurderinger bør gennemgås af stedets kardiolog før studiestart
  • Tilstedeværelse af pacemaker eller defibrillator med en pacet ventrikulær rytmebegrænsende EKG-analyse
  • Anamnese eller bevis på nuværende >= kongestivt hjertesvigt klasse II som defineret af New York Heart Association (NYHA)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina og myokardieinfarkt), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 3 måneder. Forsøgspersoner med en historie med stentplacering, der kræver igangværende antitrombotisk behandling (f.eks. clopidogrel, prasugrel), vil ikke få tilladelse til at tilmelde sig
  • Klinisk signifikant kardiomegali, ventrikulær hypertrofi eller kardiomyopati
• FASE 1 ELLER FASE 2
• For tilmelding til dosisoptrapningen eller fase 2-delen af ​​undersøgelsen: patienter, der i øjeblikket modtager EP eller GSK525762C eller tidligere har modtaget EP eller GSK525762C, skal være kandidater til at modtage undersøgelsesmidlerne på det protokoldefinerede dosisniveau og tidsplan som bedømt af den behandlende efterforsker. Patienter, der tidligere har krævet dosisreduktioner af deres EP eller GSK525762C på grund af uacceptable toksiciteter tilskrevet midlet/midlerne, er ikke kvalificerede
• Patienter skal være kandidater til at modtage EP i henhold til institutionelle standarder for praksis og/eller indlægssedler fra Food and Drug Administration (FDA) som vurderet af den behandlende investigator
• IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØGENDE KOHORT
• For tilmelding til den ikke-BRD4 eksplorative kohorte: patienter, der tidligere modtog behandling med en BETi, inklusive men ikke begrænset til tidligere GSK525762C behandling. Undtagelser kan tillades for patienter, der ikke har modtaget behandling med GSK525762C, men som har modtaget en anden BETi med godkendelse fra den overordnede hovedinvestigator
• For tilmelding til den ikke-BRD4 eksplorative kohorte: patienter med sygdom, der stammer fra thoraxhulen. I tilfælde af patienter med metastatisk sygdom ved diagnosen, hvor sygdommens oprindelse er usikker, kan patienten få lov til at tilmelde sig med godkendelse fra den overordnede hovedinvestigator