Testing av tillegg av et nytt anti-kreftlegemiddel, Molibresib, til kjemoterapibehandling (etoposid og cisplatin) for pasienter med NUT-karsinom

Inklusjonskriterier:

• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet NUT-karsinom (NC) basert på minst ett av følgende kriterier:

  • Ektopisk ekspresjon av NUT-protein (> 50 % tumorkjerner) som bestemt ved immunhistokjemi (IHC) testing utført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert laboratorium
  • Påvisning av NUT-gentranslokasjonen som bestemt ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) utført ved Brigham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics (CAMD)
• Deltakerne må ha en sykdom som er metastatisk, ikke-opererbar, eller som en kirurgisk tilnærming sannsynligvis ikke vil gi en overlevelsesfordel eller på annen måte ville være kontraindisert etter den behandlende etterforskerens oppfatning. Deltakere som allerede har gjennomgått kirurgisk reseksjon er kvalifisert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på =< 2 (Karnofsky >= 60 %) for pasienter >= 16 år, Lansky >= 50 % hvis < 16 år
• Deltakere må ha målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1 kriterier. Deltakere som melder seg på fase 1 eller ikke-BRD4-utforskende kohort uten målbar sykdom i henhold til RECIST-definisjonen, kan få lov til å melde seg på med tillatelse fra den overordnede hovedetterforskeren hvis sykdommen deres ellers er evaluerbar (f.eks. benmetastaser, ondartede pleurale effusjoner, ondartet ascites
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) for alder
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN for alder ELLER
• Beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min (via bruk av CKD-epi-ligningen)
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 x ULN
• Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= nedre normalgrense (LLN)
• Troponin T =< ULN
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 3 måneder er kvalifisert for denne studien så lenge deres antiretrovirale terapi ikke har potensiale for medikament-legemiddelinteraksjoner som bedømt av den behandlende etterforsker
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde. Hepatitt C (hepC antistoff) testing er nødvendig. Hepatitt C RNA er valgfritt; imidlertid må en bekreftende negativ hepatitt C RNA-test oppnås for å kunne registrere deltakere med positivt hepatitt C-antistoff på grunn av tidligere løst sykdom
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for behandling i fase 1-delen, men ikke i fase 2- eller ikke-BRD4-utforskende kohort

• Effekten av GSK525762C på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi de kjemoterapeutiske midlene som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) fra tidspunktet for screeningen, for varighet av studiedeltakelse, og i 7 måneder etter fullført GSK525762C-administrasjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført GSK525762C-administrasjon.

  • For kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som får GSK525762C, er alle hormonelle prevensjonsmidler som orale, injiserbare, dermale, subdermale eller topiske prevensjonsmidler IKKE akseptable former for prevensjon gitt at deres effektivitet ikke har blitt evaluert når de gis i kombinasjon med undersøkelsesmedisiner. "Adekvat prevensjon" er definert som følgende:

    • Prevensjonsmetoder med en feilprosent på =< 1 %. Definert som:

      • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) som oppfyller < 1 % feilfrekvens som angitt på produktetiketten

    • Merk: Hormonspiral kan bare brukes hvis følgende kriterier er oppfylt:

      • Mannskondomer kreves OG
      • Forsøkspersonene blir informert om potensialet for reduserte systemiske hormonnivåer fra spiralen når de tar GSK525762C
      • Mannlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentasjon av azoospermi) før den kvinnelige personens deltagelse i studien, og denne mannen er den eneste partneren for den personen. For denne definisjonen refererer «dokumentert» til utfallet av etterforskerens/designeres medisinske undersøkelse av emnet eller gjennomgang av forsøkspersonens sykehistorie for studiekvalifisering, som innhentet via et muntlig intervju med forsøkspersonen eller fra forsøkspersonens journal.

  • Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må bruke en av følgende prevensjonsmetoder:

    • Vasektomi med dokumentasjon av azoospermi ELLER
    • Kondombruk PLUSS partnerbruk av et svært effektivt prevensjonsmiddel (=< 1 % sviktfrekvens per år) som intrauterin enhet eller system, eller hormonell prevensjon som prevensjon subdermalt implantat, kombinert østrogen og gestagen oral prevensjon, injiserbart gestagen, prevensjon vaginal ring, eller perkutane prevensjonsplaster
• Mannlige forsøkspersoner bør ikke donere sæd under studien og i 16 uker etter siste dose med studiemedisin. Mannlige forsøkspersoner hvis partnere er eller blir gravide, må fortsette å bruke kondom i 16 uker etter siste dose med studiemedisin
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument (eller forelder eller juridisk autorisert representant, hvis mindreårig)
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 7 dager etter behandlingsstart
• Deltakere som ikke har hatt cytotoksisk kjemoterapi, oral tyrosinkinasehemmer (TKI) eller småmolekylær behandling, eller immunterapi innen 2 uker før første dose med studiemedisin eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest. Det er ingen nødvendig utvasking for tidligere EP-behandling. Det er ingen nødvendig utvasking for tidligere GSK525762C-behandling for pasienter som melder seg på doseeskalering eller fase 2-delen av studien
• Deltakere som har mottatt tidligere strålebehandling kan meldes inn minst 1 uke etter fullført strålebehandling
• Deltakere som har gjennomgått større operasjoner kan meldes inn minst 3 uker etter operasjonen
• Eventuelle terapirelaterte toksisiteter må ha gått over til =< grad 1 eller baseline i henhold til den behandlende utrederens vurdering (med unntak av alopecia, perifer nevropati eller utslett som vil være tillatt ved =< grad 2). Andre grad 2 toksisiteter som tilskrives tidligere behandling kan tillates med samtykke fra den overordnede hovedforskeren hvis de er toksisiteter som ikke vanligvis tilskrives GSK525762C. Toksisiteter som tilskrives gjeldende EP-terapi er ekskludert fra dette kravet for deltakere som melder seg på doseeskalering eller fase 2-delen av studien, så lenge deltakeren oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier
• IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT
• Deltakere må mangle BRD4-NUT-omorganisering som identifisert via FISH-testing utført ved BWH CAMD

Ekskluderingskriterier:

• FASE 1, FASE 2, OG IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT.

• Deltakere med kjente ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med en historie med CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller følgende kriterier:

  • Sykdom utenfor CNS er tilstede
  • Gjenoppretting fra akutt toksisitet assosiert med behandlingen til =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 eller baseline (med unntak av alopecia), uten behov for eskalerende doser av kortikosteroider i løpet av de siste 7 dagene
  • Personer som for tiden tar enzyminduserende antikonvulsiva (EIAC) må gå over til ikke-enzyminduserende antikonvulsiva minst 14 dager eller 5 halveringstider før den første dosen med studiemedisin
  • Ingen tilstedeværelse av symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale metastaser eller ryggmargskompresjon
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddelet(e) (f.eks. benzodiazepiner for GSK525762C) deltakeren vil motta når han er registrert
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Enhver gastrointestinal (GI) lidelse som kan påvirke absorpsjon av orale medisiner etter den behandlende etterforskerens mening, for eksempel malabsorpsjonssyndrom eller større tarm- eller magereseksjon
• Fridericias korreksjonsformel (QTcF) > 450 msek på screening elektrokardiogram (EKG)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• GSK525762C metaboliseres primært av CYP3A4; Derfor bør samtidig administrering med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 unngås med mindre det er medisinsk nødvendig. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi GSK525762C er en BET-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med GSK525762C, bør amming avbrytes hvis mor behandles med GSK525762C. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter som får terapeutisk dose antikoagulasjon (f.eks. warfarin, lavmolekylært heparin [LMWH] eller nye orale antikoagulantia) er ikke kvalifisert. Profylaktisk antikoagulasjon, med lave doser (i henhold til standard praksis) av midler som lavmolekylært heparin (LMWH), direkte trombinhemmere eller faktor Xa-hemmere er tillatt
• Pasienter som er kjent for å kreve samtidig bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDS), bortsett fra tilfeller der NSAIDS gir fordel i forhold til andre smertestillende midler eller høydose aspirin (pasienter er tillatt opptil 100 mg aspirin PO daglig)
• Pasienter med en historie med kjente blødningsforstyrrelser eller historie med klinisk signifikant blødning (f. GI, nevrologisk) i løpet av de siste 6 månedene

• Hjerteabnormiteter som dokumentert av ett av følgende:

  • Klinisk signifikante ledningsavvik eller arytmier. MERK: Eventuelle klinisk signifikante EKG-vurderinger bør gjennomgås av stedets kardiolog før studiestart
  • Tilstedeværelse av pacemaker eller defibrillator med en paced ventrikulær rytmebegrensende EKG-analyse
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt i klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina og hjerteinfarkt), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 3 månedene. Personer med en historie med stentplassering som krever pågående antitrombotisk behandling (f.eks. klopidogrel, prasugrel) vil ikke få lov til å registrere seg
  • Klinisk signifikant kardiomegali, ventrikkelhypertrofi eller kardiomyopati
• FASE 1 ELLER FASE 2
• For påmelding til doseøknings- eller fase 2-delen av studien: Pasienter som for tiden mottar EP eller GSK525762C, eller har mottatt EP eller GSK525762C tidligere, må være kandidater til å motta studiemidlene på det protokolldefinerte dosenivået og tidsplanen som bedømt av behandlende etterforsker. Pasienter som tidligere har krevd dosereduksjoner av EP eller GSK525762C på grunn av uakseptable toksisiteter tilskrevet midlet(e) er ikke kvalifiserte
• Pasienter må være kandidater for å motta EP i henhold til institusjonelle standarder for praksis og/eller pakningsvedlegg fra Food and Drug Administration (FDA) som bedømt av den behandlende etterforskeren
• IKKE-TORAKISK, IKKE-BRD4 UNDERSØKENDE KOHORT
• For påmelding til den ikke-BRD4-utforskende kohorten: pasienter som tidligere mottok behandling med en BETi, inkludert, men ikke begrenset til, tidligere GSK525762C-behandling. Unntak kan tillates for pasienter som ikke har mottatt behandling med GSK525762C, men som har mottatt en annen BETi med godkjenning fra den overordnede hovedutforskeren
• For påmelding til den ikke-BRD4-utforskende kohorten: pasienter med sykdom som har sin opprinnelse i thoraxhulen. I tilfelle av pasienter med metastatisk sykdom ved diagnose hvor sykdomsopprinnelsen er usikker, kan pasienten få lov til å melde seg inn med godkjenning fra den overordnede hovedutforskeren