Testning av tillägget av ett nytt läkemedel mot cancer, Molibresib, till kemoterapibehandling (etoposid och cisplatin) för patienter med NUT-karcinom

Inklusionskriterier:

• FAS 1, FAS 2, OCH UTÖKANDE KOHORT, ICKE-BRD4

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat NUT-karcinom (NC) baserat på minst ett av följande kriterier:

  • Ektopiskt uttryck av NUT-protein (> 50 % tumörkärnor) bestämt genom immunhistokemi (IHC) testning utförd i ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certifierat laboratorium
  • Detektion av NUT-genens translokation bestämd genom fluorescens in situ hybridisering (FISH) utförd vid Brigham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics (CAMD)
• Deltagarna måste ha en sjukdom som är metastaserad, icke-opererbar eller för vilken ett kirurgiskt tillvägagångssätt sannolikt inte skulle ge en överlevnadsfördel eller på annat sätt skulle vara kontraindicerad enligt den behandlande utredarens uppfattning. Deltagare som redan har genomgått kirurgisk resektion är berättigade
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på =< 2 (Karnofsky >= 60 %) för patienter >= 16 år, Lansky >= 50 % om < 16 år
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1 kriterier. Deltagare som registrerar sig för fas 1 eller icke-BRD4 explorativ kohort utan mätbar sjukdom enligt RECIST-definitionen kan tillåtas att anmäla sig med tillstånd från den övergripande huvudutredaren om deras sjukdom på annat sätt kan utvärderas (t. benmetastaser, maligna pleurautgjutningar, maligna ascites
• Förmåga att svälja och behålla orala mediciner
• Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) för ålder
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN för ålder ELLER
• Beräknat kreatininclearance >= 60 ml/min (via CKD-epi-ekvationen)
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 x ULN
• Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >= nedre normalgräns (LLN)
• Troponin T =< ULN
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 3 månader är berättigade till denna prövning så länge som deras antiretrovirala terapi inte har potential för läkemedelsinteraktioner enligt bedömningen av den behandlande forskare
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd. Testning av hepatit C (hepC antikropp) krävs. Hepatit C RNA är valfritt; dock måste ett bekräftande negativt hepatit C RNA-test erhållas för att kunna registrera deltagare med positiv hepatit C-antikropp på grund av tidigare löst sjukdom
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för behandling i fas 1-delen, men inte i fas 2- eller icke-BRD4-utredande kohort

• Effekterna av GSK525762C på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom de kemoterapeutiska medlen som används i denna studie är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel; abstinens) från tidpunkten för screeningen, för varaktigheten av studiedeltagandet och i 7 månader efter slutförandet av GSK525762C administrering. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av GSK525762C.

  • För kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som får GSK525762C är alla hormonella preventivmedel, såsom orala, injicerbara, dermala, subdermala eller topikala preventivmedel INTE acceptabla former av preventivmedel, eftersom deras effekt inte har utvärderats när de ges i kombination med undersökningsläkemedel. "Adekvat preventivmedel" definieras som följande:

    • Preventivmedelsmetoder med en misslyckandefrekvens på =< 1 %. Definierad som:

      • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) som uppfyller < 1 % felfrekvens som anges på produktetiketten

    • Obs: Hormonspiral får endast användas om följande kriterier är uppfyllda:

      • Manskondomer krävs OCH
      • Försökspersonerna informeras om risken för minskade systemiska hormonnivåer från spiralen när de tar GSK525762C
      • Sterilisering av manlig partner (vasektomi med dokumentation av azoospermi) före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien, och denna man är den enda partnern för den försökspersonen. För denna definition avser "dokumenterat" resultatet av utredarens/representerades medicinska undersökning av ämnet eller genomgång av försökspersonens sjukdomshistoria för studiebehörighet, som erhållits via en muntlig intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler.

  • Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste använda en av följande preventivmetoder:

    • Vasektomi med dokumentation av azoospermi ELLER
    • Kondomanvändning PLUS partneranvändning av ett mycket effektivt preventivmedel (=< 1 % misslyckande per år) såsom intrauterin enhet eller system, eller hormonell preventivmedel såsom preventivmedel subdermalt implantat, kombinerat östrogen och gestagen oralt preventivmedel, injicerbart gestagen, preventivmedel vaginalt ring eller perkutana p-plåster
• Manliga försökspersoner bör inte donera spermier under studien och under 16 veckor efter den sista dosen av studiemedicinering. Manliga försökspersoner vars partner är eller blir gravida måste fortsätta att använda kondom i 16 veckor efter den sista dosen av studiemedicinering
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (eller förälder eller juridiskt auktoriserad representant, om minderårig)
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar efter påbörjad behandling
• Deltagare som inte har genomgått cytotoxisk kemoterapi, oral tyrosinkinashämmare (TKI) eller behandling med små molekyler eller immunterapi inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast. Det krävs ingen tvättning för tidigare EP-behandling. Det krävs ingen tvättning för tidigare GSK525762C-behandling för patienter som anmäler sig till dosökningen eller fas 2-delen av studien
• Deltagare som tidigare fått strålbehandling kan skrivas in minst 1 vecka efter avslutad strålning
• Deltagare som har genomgått en större operation kan skrivas in minst 3 veckor efter operationen
• Eventuella behandlingsrelaterade toxiciteter måste ha försvunnit till =< grad 1 eller baslinje enligt den behandlande utredarens bedömning (med undantag för alopeci, perifer neuropati eller utslag som kommer att tillåtas vid =< grad 2). Andra grad 2-toxiciteter som hänförs till tidigare behandling kan tillåtas med överenskommelse från den övergripande huvudutredaren om de är toxiciteter som inte vanligen tillskrivs GSK525762C. Toxiciteter som tillskrivs aktuell EP-terapi är uteslutna från detta krav för deltagare som anmäler sig till dosökningen eller fas 2-delen av studien, så länge som deltagaren uppfyller alla andra behörighetskriterier
• ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT
• Deltagare måste sakna BRD4-NUT omarrangemang som identifierats via FISH-testning utförd på BWH CAMD

Exklusions kriterier:

• FAS 1, FAS 2, OCH UTÖKANDE KOHORT FÖR FRÅGOR, ICKE-BRD4.

• Deltagare med kända obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med en historia av CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller följande kriterier:

  • Sjukdom utanför CNS är närvarande
  • Återhämtning från akut toxicitet i samband med behandlingen till =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 eller baseline (med undantag för alopeci), utan krav på eskalerande doser av kortikosteroider under de senaste 7 dagarna
  • Försökspersoner som för närvarande tar enzyminducerande antiepileptika (EIAC) måste övergå till icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel minst 14 dagar eller 5 halveringstider före den första dosen av studiemedicinering
  • Ingen förekomst av symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala metastaser eller ryggmärgskompression
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedlet (t.ex. bensodiazepiner för GSK525762C) som deltagaren kommer att få när de väl har registrerats
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Alla gastrointestinala (GI) störningar som kan påverka absorptionen av orala mediciner enligt den behandlande utredaren, såsom malabsorptionssyndrom eller större tarm- eller magresektion
• Fridericias korrigeringsformel (QTcF) > 450 msek på screening-EKG (EKG)
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• GSK525762C metaboliseras primärt av CYP3A4; därför bör samtidig administrering med starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 undvikas om det inte är medicinskt nödvändigt. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom GSK525762C är en BET-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med GSK525762C, bör amning avbrytas om mamman behandlas med GSK525762C. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter som får terapeutisk dos av antikoagulantia (t.ex. warfarin, lågmolekylärt heparin [LMWH] eller nya orala antikoagulantia) är inte berättigade. Profylaktisk antikoagulering, med låga doser (enligt standardpraxis) av medel som lågmolekylärt heparin (LMWH), direkta trombinhämmare eller faktor Xa-hämmare är tillåtna
• Patienter som är kända för att behöva samtidig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDS), förutom de fall där NSAID ger fördelar jämfört med andra smärtstillande medel eller högdos acetylsalicylsyra (patienter tillåts upp till 100 mg aspirin PO dagligen)
• Patienter med tidigare kända blödningsrubbningar eller kliniskt signifikanta blödningar (t. GI, neurologisk) under de senaste 6 månaderna

• Hjärtavvikelser som framgår av något av följande:

  • Kliniskt signifikanta överledningsavvikelser eller arytmier. OBS: Alla kliniskt signifikanta EKG-bedömningar bör granskas av platskardiologen innan studiestart
  • Närvaro av pacemaker eller defibrillator med en paced ventrikulär rytmbegränsande EKG-analys
  • Historik eller bevis för nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA)
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina och hjärtinfarkt), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 3 månaderna. Försökspersoner med en historia av stentplacering som kräver pågående antitrombotisk behandling (t.ex. klopidogrel, prasugrel) kommer inte att tillåtas att anmäla sig
  • Kliniskt signifikant kardiomegali, ventrikulär hypertrofi eller kardiomyopati
• FAS 1 ELLER FAS 2
• För inskrivning till dosökningen eller fas 2-delen av studien: patienter som för närvarande får EP eller GSK525762C, eller fått EP eller GSK525762C i det förflutna, måste vara kandidater för att få studiemedlen vid den protokolldefinierade dosnivån och schemat som bedöms av den behandlande utredaren. Patienter som tidigare krävt dosreduktioner av sin EP eller GSK525762C på grund av oacceptabel toxicitet som tillskrivs medlet/medlen är inte kvalificerade
• Patienter måste vara kandidater för att få EP enligt institutionella standarder för praxis och/eller bipacksedel från Food and Drug Administration (FDA) enligt bedömning av den behandlande utredaren
• ICKE-TORAKISK, ICKE-BRD4 UNDERSÖKANDE KOHORT
• För inskrivning till den explorativa kohorten som inte är BRD4: patienter som tidigare fått behandling med en BETi, inklusive men inte begränsat till tidigare GSK525762C-behandling. Undantag kan tillåtas för patienter som inte har fått behandling med GSK525762C men som har fått en annan BETi med godkännande från den övergripande huvudutredaren
• För inskrivning till den explorativa kohorten som inte tillhör BRD4: patienter med sjukdom som har sitt ursprung i brösthålan. När det gäller patienter med metastaserande sjukdom vid diagnos där sjukdomens ursprung är osäkert, kan patienten tillåtas att anmäla sig med godkännande från den övergripande huvudutredaren