Testen van de toevoeging van een nieuw antikankergeneesmiddel, molibresib, aan chemotherapiebehandeling (etoposide en cisplatine) voor patiënten met NUT-carcinoom

Inclusiecriteria:

• FASE 1, FASE 2 EN NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd NUT-carcinoom (NC) hebben op basis van ten minste een van de volgende criteria:

  • Ectopische expressie van NUT-eiwit (> 50% tumorkernen) zoals bepaald door immunohistochemie (IHC) testen uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium
  • Detectie van de NUT-gentranslocatie zoals bepaald door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) uitgevoerd in het Brigham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics (CAMD)
• Deelnemers moeten een ziekte hebben die uitgezaaid is, inoperabel is, of waarvoor een chirurgische benadering waarschijnlijk geen overlevingsvoordeel oplevert of anderszins gecontra-indiceerd is naar de mening van de behandelend onderzoeker. Deelnemers die al een chirurgische resectie hebben ondergaan, komen in aanmerking
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van =< 2 (Karnofsky >= 60%) voor patiënten >= 16 jaar, Lansky >= 50% indien < 16 jaar
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens de criteria van RECIST versie 1.1. Deelnemers die zich inschrijven voor het verkennende fase 1- of niet-BRD4-cohort zonder meetbare ziekte volgens de RECIST-definitie, kunnen worden toegestaan ​​om zich in te schrijven met toestemming van de algemene hoofdonderzoeker als hun ziekte anderszins evalueerbaar is (bijv. botmetastasen, kwaadaardige pleurale effusies, kwaadaardige ascites
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN voor leeftijd OF
• Berekende creatinineklaring >= 60 ml/min (via de CKD-epi-vergelijking)
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 x ULN
• Partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN
• Linkerventrikelejectiefractie >= ondergrens van normaal (LLN)
• Troponine T =< ULN
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden, komen in aanmerking voor deze studie zolang hun antiretrovirale therapie niet het potentieel heeft voor interacties tussen geneesmiddelen, zoals beoordeeld door de behandelende arts. onderzoeker
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben. Testen op hepatitis C (hepC-antilichaam) is vereist. Hepatitis C-RNA is optioneel; er moet echter een bevestigende negatieve hepatitis C RNA-test worden verkregen om deelnemers te kunnen inschrijven met positieve hepatitis C-antilichamen als gevolg van een eerder verdwenen ziekte
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie het natuurlijke voorgeschiedenis of de behandeling niet het potentieel hebben om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor behandeling in fase 1, maar niet in fase 2 of niet-BRD4 verkennend onderzoek cohort

• De effecten van GSK525762C op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat de in dit onderzoek gebruikte chemotherapeutica teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om vanaf het moment van de screening adequate anticonceptie (barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) te gebruiken, voor de duur van studiedeelname en gedurende 7 maanden na voltooiing van GSK525762C-administratie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van GSK525762C.

  • Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die GSK525762C krijgen, zijn alle hormonale middelen voor anticonceptie zoals orale, injecteerbare, dermale, subdermale of topische anticonceptiva GEEN aanvaardbare vormen van anticonceptie, aangezien hun werkzaamheid niet is geëvalueerd wanneer ze worden gegeven in combinatie met de experimentele medicijnen. "Adequate anticonceptie" wordt als volgt gedefinieerd:

    • Anticonceptiemethoden met een faalpercentage van =< 1%. Gedefinieerd als:

      • Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) dat voldoet aan het faalpercentage < 1% zoals vermeld op het productetiket

    • Opmerking: Hormonale IUD's mogen alleen worden gebruikt als aan de volgende criteria wordt voldaan:

      • Mannencondooms zijn verplicht EN
      • Proefpersonen worden geïnformeerd over de mogelijkheid van verlaagde systemische hormoonspiegels door het spiraaltje bij gebruik van GSK525762C
      • Sterilisatie van de mannelijke partner (vasectomie met documentatie van azoöspermie) voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, en deze man is de enige partner voor die proefpersoon. Voor deze definitie verwijst "gedocumenteerd" naar het resultaat van het medisch onderzoek van de proefpersoon door de onderzoeker/aangewezene of de beoordeling van de medische geschiedenis van de proefpersoon om te bepalen of hij in aanmerking komt voor de studie, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon.

  • Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten een van de volgende anticonceptiemethoden gebruiken:

    • Vasectomie met documentatie van azoöspermie OF
    • Condoomgebruik PLUS partnergebruik van een zeer effectief anticonceptivum (=< 1% faalpercentage per jaar) zoals spiraaltje of systeem, of hormonale anticonceptie zoals anticonceptie subdermaal implantaat, gecombineerd oestrogeen en progestageen oraal anticonceptivum, injecteerbaar progestageen, anticonceptivum vaginaal ring of percutane anticonceptiepleisters
• Mannelijke proefpersonen mogen tijdens de studie en gedurende 16 weken na de laatste dosis studiemedicatie geen sperma doneren. Mannelijke proefpersonen van wie de partner zwanger is of wordt, moeten condooms blijven gebruiken gedurende 16 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen (of ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien minderjarig)
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan
• Deelnemers die geen cytotoxische chemotherapie, orale tyrosinekinaseremmer (TKI) of therapie met kleine moleculen of immunotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie of 5 halfwaardetijden, welke korter is. Er is geen wash-out vereist voor eerdere EP-therapie. Er is geen wash-out vereist voor eerdere GSK525762C-therapie voor patiënten die zich inschrijven voor de dosisverhoging of het fase 2-gedeelte van het onderzoek
• Deelnemers die eerder bestraald zijn, kunnen minimaal 1 week na bestraling worden ingeschreven
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan kunnen uiterlijk 3 weken na de operatie worden ingeschreven
• Alle therapiegerelateerde toxiciteiten moeten zijn opgelost tot =< graad 1 of baseline volgens het oordeel van de behandelend onderzoeker (met uitzondering van alopecia, perifere neuropathie of huiduitslag die is toegestaan ​​bij =< graad 2). Andere graad 2-toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere behandeling kunnen worden toegestaan ​​met instemming van de algemeen hoofdonderzoeker als het gaat om toxiciteiten die gewoonlijk niet worden toegeschreven aan GSK525762C. Toxiciteiten die worden toegeschreven aan de huidige EP-therapie zijn uitgesloten van deze vereiste voor deelnemers die zich inschrijven voor de dosisescalatie of het fase 2-gedeelte van het onderzoek, zolang de deelnemer aan alle andere geschiktheidscriteria voldoet
• NIET-THORACAAL,NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT
• Deelnemers moeten geen BRD4-NUT-herschikking hebben, zoals geïdentificeerd via FISH-testen uitgevoerd bij de BWH CAMD

Uitsluitingscriteria:

• FASE 1, FASE 2, EN NIET-THORACAAL,NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT.

• Deelnemers met bekende onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan de volgende criteria voldoen:

  • Ziekte buiten het CZS is aanwezig
  • Herstel van acute toxiciteit in verband met de behandeling tot =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 of baseline (met uitzondering van alopecia), zonder noodzaak voor stijgende doses corticosteroïden gedurende de afgelopen 7 dagen
  • Proefpersonen die momenteel enzyminducerende anticonvulsiva (EIAC) gebruiken, moeten ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie worden overgezet op niet-enzyminducerende anticonvulsiva
  • Geen aanwezigheid van symptomatische of onbehandelde leptomeningeale metastasen of compressie van het ruggenmerg
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de onderzoeksagent(en) (bijv. benzodiazepines voor GSK525762C) die de deelnemer zal krijgen zodra hij is ingeschreven
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie die systemische behandeling vereist, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Elke gastro-intestinale (GI) aandoening die de absorptie van orale medicatie kan beïnvloeden naar de mening van de behandelend onderzoeker, zoals malabsorptiesyndroom of grote darm- of maagresectie
• Fridericia's correctieformule (QTcF) > 450 msec op screening-elektrocardiogram (ECG)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• GSK525762C wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4; daarom moet gelijktijdige toediening met sterke remmers of inductoren van CYP3A4 worden vermeden, tenzij dit medisch noodzakelijk is. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat GSK525762C een BET-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met GSK525762C, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met GSK525762C. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten die therapeutische dosis anticoagulantia krijgen (bijv. Warfarine, heparine met laag moleculair gewicht [LMWH] of nieuwe orale anticoagulantia) komen niet in aanmerking. Profylactische antistolling, met lage doses (volgens de standaardpraktijk) van middelen zoals laagmoleculaire heparine (LMWH), directe trombineremmers of factor Xa-remmers zijn toegestaan
• Patiënten waarvan bekend is dat ze gelijktijdig gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) nodig hebben, behalve in gevallen waarin NSAID's voordeel bieden ten opzichte van andere analgetica of hoge doses aspirine (patiënten mogen dagelijks maximaal 100 mg aspirine oraal gebruiken)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van bekende bloedingsstoornissen of een voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingen (bijv. GI, neurologisch) in de afgelopen 6 maanden

• Hartafwijkingen zoals blijkt uit een van de volgende:

  • Klinisch significante geleidingsafwijkingen of aritmieën. OPMERKING: Alle klinisch significante ECG-beoordelingen moeten worden beoordeeld door de cardioloog van de locatie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  • Aanwezigheid van een pacemaker of defibrillator met een gestimuleerde ventriculaire ritmebeperkende ECG-analyse
  • Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina pectoris en myocardinfarct), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 3 maanden. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van stentplaatsing die doorlopende antitrombotische therapie nodig hebben (bijv. clopidogrel, prasugrel) mogen niet worden ingeschreven
  • Klinisch significante cardiomegalie, ventriculaire hypertrofie of cardiomyopathie
• FASE 1 OF FASE 2
• Voor deelname aan de dosisescalatie of het fase 2-gedeelte van de studie: patiënten die momenteel EP of GSK525762C krijgen, of in het verleden EP of GSK525762C hebben gekregen, moeten kandidaten zijn om de studiemiddelen te ontvangen op het in het protocol gedefinieerde dosisniveau en schema zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker. Patiënten die eerder dosisverlagingen van hun EP of GSK525762C nodig hadden vanwege onaanvaardbare toxiciteiten toegeschreven aan het middel (de middelen), komen niet in aanmerking
• Patiënten moeten kandidaten zijn om EP te ontvangen volgens de institutionele praktijknormen en/of de bijsluiters van de Food and Drug Administration (FDA), zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker
• NIET-THORACAAL, NIET-BRD4 VERKENNEND COHORT
• Voor inschrijving in het niet-BRD4 verkennende cohort: patiënten die eerder zijn behandeld met een BETi, inclusief maar niet beperkt tot eerdere GSK525762C-therapie. Uitzonderingen kunnen worden toegestaan ​​voor patiënten die geen behandeling met GSK525762C hebben gekregen, maar die een andere BETi hebben gekregen met goedkeuring van de algemene hoofdonderzoeker
• Voor inschrijving in het niet-BRD4 verkennende cohort: patiënten met een ziekte die is ontstaan ​​in de borstholte. In het geval van patiënten met gemetastaseerde ziekte bij diagnose waarvan de oorsprong van de ziekte onzeker is, kan de patiënt worden toegestaan ​​zich in te schrijven met goedkeuring van de algemeen hoofdonderzoeker