Egy új rákellenes gyógyszer, a Molibresib hozzáadásának tesztelése a kemoterápiás kezeléshez (etopozid és ciszplatin) NUT karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• 1. FÁZIS, 2. FÁZIS ÉS NEM MELLkas, NEM BRD4 FELTÁRÁSI KOHORSZ

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt NUT-karcinómával (NC) kell rendelkezniük az alábbi kritériumok legalább egyike alapján:

  • A NUT fehérje méhen kívüli expressziója (> 50% tumormag) a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított laboratóriumban végzett immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal meghatározva
  • A NUT gén transzlokációjának kimutatása fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) a Brigham and Women's Hospital (BWH) Advanced Molecular Diagnostics (CAMD) központjában
• A résztvevőknek olyan betegségben kell szenvedniük, amely áttétes, nem reszekálható, vagy amelynél a műtéti megközelítés valószínűleg nem járna túlélési előnyökkel, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint más módon ellenjavallt. Azon résztvevők jogosultak, akik már átestek sebészeti reszekción
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza =< 2 (Karnofsky >= 60%) a >= 16 évesnél idősebb betegeknél, Lansky >= 50%, ha <16 éves
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1-es verziójának kritériumai szerint. Az 1-es fázisú vagy a BRD4-en kívüli feltáró csoportba beiratkozott résztvevők, akiknek nincs mérhető betegségük a RECIST definíciója szerint, a teljes vezető kutató engedélyével jelentkezhetnek be, ha betegségük egyébként értékelhető (pl. csontmetasztázisok, rosszindulatú pleurális folyadékgyülem, rosszindulatú ascites
• Az orális gyógyszerek lenyelésének és megtartásának képessége
• Abszolút neutrofilszám >= 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Összes bilirubin =< 1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN) az életkor szerint
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese az életkor szerinti intézményi ULN-nek VAGY
• Számított kreatinin-clearance >= 60 ml/perc (a CKD-epi egyenlet alapján)
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5 x ULN
• Részleges thromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x ULN
• Bal kamrai ejekciós frakció >= a normál alsó határa (LLN)
• Troponin T = < ULN
• Humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek 3 hónapon belül kimutathatatlan vírusterhelés mellett, mindaddig jogosultak ebbe a vizsgálatba, amíg az antiretrovirális terápiájukban nincs lehetőség gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra a kezelő megítélése szerint. nyomozó
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük. Hepatitis C (hepC antitest) vizsgálat szükséges. A hepatitis C RNS opcionális; azonban megerősítő negatív hepatitis C RNS-tesztet kell beszerezni ahhoz, hogy olyan résztvevőket be lehessen vonni, akik pozitív hepatitis C antitesttel rendelkeznek, mivel a betegség korábban megszűnt.
• Azok a betegek, akiknek korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganata van, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak az 1. fázisú kezelésre, de nem a 2. fázisban vagy a nem BRD4 feltáró vizsgálatban. kohorsz

• A GSK525762C hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt kemoterápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazásába a szűrés időpontjától kezdve. a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és a GSK525762C beadása után 7 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a GSK525762C beadása után 4 hónappal.

  • A GSK525762C-t kapó, fogamzóképes női alanyok esetében a fogamzásgátlás minden hormonális eszköze, például az orális, injekciós, dermális, szubdermális vagy helyi fogamzásgátló NEM elfogadható fogamzásgátlási forma, mivel ezek hatékonyságát nem értékelték a vizsgáló gyógyszerek. A „megfelelő fogamzásgátlás” meghatározása a következő:

    • Fogamzásgátló módszerek, amelyek sikertelenségi aránya =< 1%. Ként meghatározott:

      • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy méhen belüli rendszer (IUS), amely megfelel a termék címkéjén feltüntetett 1%-nál kisebb hibaaránynak

    • Megjegyzés: Hormonális IUD-k csak akkor használhatók, ha az alábbi feltételek teljesülnek:

      • Férfi óvszer szükséges ÉS
      • Az alanyokat tájékoztatják arról, hogy a GSK525762C szedése során az IUD csökkentheti a szisztémás hormonszintet.
      • A férfi partner sterilizálása (vazektómia azoospermia dokumentálásával) a női alany vizsgálatba lépése előtt, és ez a férfi az egyetlen partner az alany számára. Ebben a meghatározásban a „dokumentált” a vizsgált személy orvosi vizsgálatának vagy az alany kórtörténetének tanulmányi alkalmassági vizsgálatának eredményére utal, amelyet az alanyal folytatott szóbeli interjún vagy az alany orvosi feljegyzései alapján szereztek meg.

  • A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak a következő fogamzásgátló módszerek egyikét kell alkalmazniuk:

    • Vasectomia azoospermia dokumentálásával VAGY
    • Óvszerhasználat PLUSZ partner nagyon hatékony fogamzásgátló (=évente a sikertelenség aránya < 1%), például méhen belüli eszköz vagy rendszer, vagy hormonális fogamzásgátlás, például fogamzásgátló szubdermális implantátum, kombinált ösztrogén és progesztogén orális fogamzásgátló, injekciós progesztogén, hüvelyi fogamzásgátló gyűrű vagy perkután fogamzásgátló tapaszok
• Férfi alanyoknak nem szabad spermát adniuk a vizsgálat alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 16 hétig. Azoknak a férfi alanyoknak, akiknek partnerei terhesek vagy terhesek, folytatniuk kell az óvszer használatát a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 16 hétig.
• Az írásbeli beleegyező nyilatkozat megértésének képessége és aláírására való hajlandóság (vagy szülő vagy törvényes képviselője, ha kiskorú)
• A fogamzóképes korban lévő nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a kezelés megkezdését követő 7 napon belül
• Azok a résztvevők, akik nem kaptak citotoxikus kemoterápiát, orális tirozin-kináz gátlót (TKI) vagy kis molekulájú terápiát vagy immunterápiát a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 2 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb. A korábbi EP terápia során nincs szükség kimosásra. Nincs szükség kimosásra a korábbi GSK525762C terápia során azoknál a betegeknél, akiket beiratkoztak a dózisemelésbe vagy a vizsgálat 2. fázisába
• Azok a résztvevők, akik korábban sugárkezelésben részesültek, legalább 1 héttel a sugárkezelés befejezése után jelentkezhetnek
• A nagyobb műtéten átesett résztvevők a műtét után legalább 3 héttel jelentkezhetnek
• A terápiával összefüggő toxicitásnak =< 1-es fokozatra vagy kiindulási értékre kell megszűnnie a kezelő vizsgáló megítélése szerint (kivéve az alopecia, a perifériás neuropátia vagy a kiütések, amelyek =< 2-es fokozat esetén megengedettek). Az előzetes kezelésnek tulajdonított egyéb 2. fokozatú toxicitás a teljes vizsgálatvezető beleegyezésével engedélyezhető, ha ezek a toxicitások általában nem tulajdoníthatók a GSK525762C-nek. A jelenlegi EP-terápiának tulajdonított toxicitások nem tartoznak ebbe a követelmény hatálya alá azoknál a résztvevőknél, akik beiratkoznak a dózisemelésre vagy a vizsgálat 2. fázisába, mindaddig, amíg a résztvevő megfelel az összes többi alkalmassági feltételnek.
• NEM MELLKAS, NEM BRD4 FELFEDEZŐ KOHORS
• A résztvevőknek hiányozniuk kell a BRD4-NUT átrendeződésből, amelyet a BWH CAMD-nél végzett FISH-teszt azonosított.

Kizárási kritériumok:

• 1. FÁZIS, 2. FÁZIS ÉS NEM MELLkas, NEM BRD4 FELTÁRÁSI KOHORSZ.

• Résztvevők, akiknek ismert, kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai vannak. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri áttétek szerepeltek, jogosultak, feltéve, hogy megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • A központi idegrendszeren kívüli betegség jelen van
  • A kezeléssel összefüggő akut toxicitásból való felépülés =< a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 1-es fokozatra vagy kiindulási értékre (az alopecia kivételével), a kortikoszteroid dózisok emelése nélkül az elmúlt 7 napban
  • A jelenleg enzimindukáló antikonvulzív szereket (EIAC) szedő alanyokat legalább 14 nappal vagy 5 felezési idővel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt át kell állítani nem enzimindukáló görcsoldó szerekre.
  • Nincsenek tüneti vagy kezeletlen leptomeningeális áttétek vagy gerincvelő-kompresszió
• A vizsgálati ágens(ek)hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók (pl. benzodiazepinek a GSK525762C esetében), amelyeket a résztvevő a beiratkozást követően kap.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan: szisztémás kezelést igénylő folyamatban lévő vagy aktív fertőzés, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívritmuszavar vagy pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelmények teljesítését
• Bármilyen gyomor-bélrendszeri (GI) rendellenesség, amely a kezelő vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja az orális gyógyszerek felszívódását, például felszívódási szindróma vagy nagy bél- vagy gyomor reszekció
• Fridericia korrekciós képlete (QTcF) > 450 msec a szűrő elektrokardiogramon (EKG)
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A GSK525762C elsősorban a CYP3A4 által metabolizálódik; ezért az erős CYP3A4 inhibitorokkal vagy induktorokkal való egyidejű alkalmazást kerülni kell, kivéve, ha orvosilag szükséges. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a GSK525762C egy BET-gátló, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya GSK525762C-vel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát GSK525762C-vel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Terápiás dózisú véralvadásgátló kezelésben (például warfarinban, kis molekulatömegű heparinban [LMWH] vagy új orális antikoagulánsokban) részesülő betegek nem jogosultak erre. Megengedett profilaktikus véralvadásgátló szerek alacsony dózisaival (a szokásos gyakorlat szerint) olyan szerekkel, mint az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH), a közvetlen trombin inhibitorok vagy a Xa faktor inhibitorok.
• Betegek, akikről ismert, hogy nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) egyidejű alkalmazását igénylik, kivéve azokat az eseteket, amikor az NSAID-ok előnyt jelentenek más fájdalomcsillapítókkal vagy nagy dózisú aszpirinnel szemben (a betegek napi 100 mg aszpirint kaphatnak PO)
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében ismert vérzési rendellenességek vagy klinikailag jelentős vérzés szerepel (pl. GI, neurológiai) az elmúlt 6 hónapban

• Szívrendszeri rendellenességek, amelyeket a következők bármelyike ​​bizonyít:

  • Klinikailag jelentős vezetési rendellenességek vagy aritmiák. MEGJEGYZÉS: Minden klinikailag jelentős EKG-értékelést a helyszíni kardiológusnak felül kell vizsgálnia a vizsgálatba való belépés előtt
  • Pacemaker vagy defibrillátor jelenléte ingerelt kamrai ritmussal korlátozó EKG-analízissel
  • A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítékai a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint
  • A kórelőzményben akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát és a szívinfarktust), coronaria angioplasztika vagy stentelés az elmúlt 3 hónapban. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében folyamatos antitrombotikus terápiát (pl. klopidogrél, prasugrel) szoruló stent behelyezést igényelnek, nem jelentkezhetnek be.
  • Klinikailag jelentős kardiomegalia, kamrai hipertrófia vagy kardiomiopátia
• 1. FÁZIS VAGY 2. FÁZIS
• A dózisemelésre vagy a vizsgálat 2. fázisába való beiratkozáshoz: azoknak a betegeknek, akik jelenleg EP-t vagy GSK525762C-t kapnak, vagy korábban EP-t vagy GSK525762C-t kaptak, jelölteknek kell lenniük a vizsgálati szereket a protokollban meghatározott dózisszinten és ütemezésben kapni. a kezelő vizsgáló ítéli meg. Azok a betegek, akik korábban az EP vagy a GSK525762C dózisának csökkentését igényelték a szer(ek)nek tulajdonított elfogadhatatlan toxicitás miatt, nem jogosultak erre.
• A betegeknek jelölteknek kell lenniük az EP az intézményi gyakorlati szabványok és/vagy az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) betegtájékoztatójának megszerzésére, a kezelő vizsgáló megítélése szerint.
• NEM THORACIC, NEM BRD4 FELTÁRÁSI KOHORS
• A nem BRD4 feltáró csoportba való felvételhez: olyan betegek, akik korábban BETi-kezelésben részesültek, beleértve, de nem kizárólagosan a korábbi GSK525762C terápiát. Kivételek megengedhetők azon betegek számára, akik nem kaptak GSK525762C-kezelést, de más BETi-t kaptak a vizsgálatvezető jóváhagyásával.
• A nem BRD4 feltáró csoportba való felvételhez: a mellüregből kiinduló betegségben szenvedő betegek. Áttétes betegségben szenvedő betegek esetében a diagnózis felállítása során, ahol a betegség eredete bizonytalan, a beteg a vizsgálatvezető jóváhagyásával engedélyezhető.