Prüfung der Zugabe eines neuen Krebsmedikaments, Molibresib, zur Chemotherapie (Etoposid und Cisplatin) für Patienten mit NUT-Karzinom

Einschlusskriterien:

• PHASE 1, PHASE 2 UND NICHT-THORAKISCHE, NICHT-BRD4 EXPLORATORISCHE KOHORTE

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes NUT-Karzinom (NC) haben, basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

  • Ektopische Expression des NUT-Proteins (> 50 % Tumorkerne), bestimmt durch immunhistochemische (IHC) Tests, die in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor durchgeführt wurden
  • Nachweis der NUT-Gentranslokation, bestimmt durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), durchgeführt am Brigham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics (CAMD)
• Die Teilnehmer müssen an einer Krankheit leiden, die metastasiert, nicht resezierbar ist oder bei der ein chirurgischer Ansatz wahrscheinlich keinen Überlebensvorteil bringen würde oder nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes anderweitig kontraindiziert wäre. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die sich bereits einer chirurgischen Resektion unterzogen haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %) für Patienten >= 16 Jahre, Lansky >= 50 %, wenn < 16 Jahre alt
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß den Kriterien der RECIST-Version 1.1 haben. Teilnehmern, die sich in die explorative Phase-1- oder Nicht-BRD4-Kohorte ohne messbare Krankheit gemäß der RECIST-Definition einschreiben, kann die Einschreibung mit Erlaubnis des gesamten Hauptprüfarztes gestattet werden, wenn ihre Krankheit anderweitig auswertbar ist (z. Knochenmetastasen, bösartige Pleuraergüsse, bösartiger Aszites
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN für das Alter OR
• Berechnete Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min (über die Anwendung der CKD-epi-Gleichung)
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) = < 1,5 x ULN
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= untere Grenze des Normalwerts (LLN)
• Troponin T = < ULN
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 3 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet, solange ihre antiretrovirale Therapie nach Einschätzung des Behandelnden kein Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen aufweist Ermittler
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben. Ein Hepatitis-C-Test (hepC-Antikörper) ist erforderlich. Hepatitis-C-RNA ist optional; Es muss jedoch ein bestätigender negativer Hepatitis-C-RNA-Test durchgeführt werden, um Teilnehmer mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern aufgrund einer zuvor abgeklungenen Krankheit einschreiben zu können
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Anamnese oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen könnte, kommen für die Behandlung im Phase-1-Teil in Frage, jedoch nicht im Phase-2- oder Nicht-BRD4-Erkundungsteil Kohorte

• Die Auswirkungen von GSK525762C auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil die in dieser Studie verwendeten Chemotherapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer ab dem Zeitpunkt des Screenings einer angemessenen Empfängnisverhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Dauer der Studienteilnahme und für 7 Monate nach Abschluss der Verabreichung von GSK525762C. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der GSK525762C-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

  • Für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die GSK525762C erhalten, sind alle hormonellen Verhütungsmittel wie orale, injizierbare, dermale, subdermale oder topische Verhütungsmittel KEINE akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung, da ihre Wirksamkeit nicht bewertet wurde, wenn sie in Kombination mit verabreicht werden Prüfpräparate. „Ausreichende Empfängnisverhütung“ ist wie folgt definiert:

    • Verhütungsmethoden mit einer Fehlerrate von =< 1%. Definiert als:

      • Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS), das die auf dem Produktetikett angegebene Ausfallrate von < 1 % erfüllt

    • Hinweis: Hormonspiralen dürfen nur verwendet werden, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

      • Kondome für Männer sind erforderlich UND
      • Die Probanden werden über das Potenzial für reduzierte systemische Hormonspiegel durch das IUP bei der Einnahme von GSK525762C informiert
      • Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor dem Eintritt der weiblichen Testperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Testperson. Für diese Definition bezieht sich „dokumentiert“ auf das Ergebnis der medizinischen Untersuchung des Probanden durch den Prüfarzt/Beauftragten oder die Überprüfung der Krankengeschichte des Probanden für die Studieneignung, wie es durch ein mündliches Interview mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden erhalten wurde.

  • Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen eine der folgenden Verhütungsmethoden anwenden:

    • Vasektomie mit Nachweis einer Azoospermie ODER
    • Kondomgebrauch PLUS Partnergebrauch eines hochwirksamen Verhütungsmittels (=< 1 % Versagensrate pro Jahr) wie z. B. Intrauterinpessar oder -system oder hormonelle Empfängnisverhütung wie z Ring oder perkutane Verhütungspflaster
• Männliche Probanden sollten während der Studie und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation kein Sperma spenden. Männliche Probanden, deren Partner schwanger sind oder schwanger werden, müssen nach der letzten Dosis der Studienmedikation noch 16 Wochen lang Kondome verwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen (oder Elternteil oder gesetzlich bevollmächtigter Vertreter, falls minderjährig)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben
• Teilnehmer, die keine zytotoxische Chemotherapie, oralen Tyrosinkinasehemmer (TKI) oder niedermolekulare Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, erhalten haben. Es gibt keine erforderliche Auswaschung für eine vorherige EP-Therapie. Für Patienten, die in den Dosiseskalations- oder Phase-2-Teil der Studie aufgenommen werden, ist keine Auswaschung für eine vorherige GSK525762C-Therapie erforderlich
• Teilnehmer, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, können mindestens 1 Woche nach Abschluss der Bestrahlung eingeschrieben werden
• Teilnehmer, die sich einer größeren Operation unterzogen haben, können frühestens 3 Wochen nach der Operation eingeschrieben werden
• Jegliche therapiebedingten Toxizitäten müssen nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes auf =< Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein (mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie oder Hautausschlag, die bei =< Grad 2 zulässig sind). Andere Toxizitäten 2. Grades, die einer vorherigen Behandlung zugeschrieben werden, können mit Zustimmung des gesamten leitenden Prüfarztes zugelassen werden, wenn es sich um Toxizitäten handelt, die üblicherweise nicht GSK525762C zugeschrieben werden. Toxizitäten, die der aktuellen EP-Therapie zugeschrieben werden, sind von dieser Anforderung für Teilnehmer ausgenommen, die sich für den Dosiseskalations- oder Phase-2-Teil der Studie anmelden, solange der Teilnehmer alle anderen Zulassungskriterien erfüllt
• NICHT THORAKISCHE, NICHT-BRD4 EXPLORATORISCHE KOHORTE
• Den Teilnehmern darf keine BRD4-NUT-Umlagerung vorliegen, die durch FISH-Tests identifiziert wurde, die am BWH CAMD durchgeführt wurden

Ausschlusskriterien:

• PHASE 1, PHASE 2 UND NICHT-THORAKISCHE, NICHT-BRD4 EXPLORATORISCHE KOHORTE.

• Teilnehmer mit bekannten unbehandelten Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS). Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Es liegt eine Erkrankung außerhalb des ZNS vor
  • Erholung von akuter Toxizität im Zusammenhang mit der Behandlung auf =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 oder Ausgangswert (mit Ausnahme von Alopezie), ohne dass in den letzten 7 Tagen eine Steigerung der Kortikosteroiddosen erforderlich war
  • Probanden, die derzeit enzyminduzierende Antikonvulsiva (EIAC) einnehmen, müssen mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienmedikation auf nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva umgestellt werden
  • Kein Vorhandensein von symptomatischen oder unbehandelten leptomeningealen Metastasen oder Kompression des Rückenmarks
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Studienwirkstoffe (z. B. Benzodiazepine für GSK525762C) zurückzuführen sind, die der Teilnehmer nach der Registrierung erhält
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Jede gastrointestinale (GI) Störung, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Resorption oraler Medikamente beeinträchtigen kann, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder Resektion des großen Darms oder Magens
• Fridericia-Korrekturformel (QTcF) > 450 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• GSK525762C wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; daher sollte die gleichzeitige Verabreichung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 vermieden werden, es sei denn, dies ist medizinisch notwendig. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da GSK525762C ein BET-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit GSK525762C ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit GSK525762C behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten, die eine Antikoagulation in therapeutischer Dosis (z. B. Warfarin, niedermolekulares Heparin [LMWH] oder neuartige orale Antikoagulanzien) erhalten, sind nicht geeignet. Eine prophylaktische Antikoagulation mit niedrigen Dosen (gemäß Standardpraxis) von Wirkstoffen wie niedermolekularem Heparin (LMWH), direkten Thrombininhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren ist zulässig
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS) benötigen, außer in Fällen, in denen NSAR Vorteile gegenüber anderen Analgetika oder hochdosiertem Aspirin bieten (Patienten dürfen bis zu 100 mg Aspirin p.o. täglich einnehmen)
• Patienten mit bekannten Blutgerinnungsstörungen oder klinisch signifikanten Blutungen in der Vorgeschichte (z. GI, neurologisch) innerhalb der letzten 6 Monate

• Herzanomalien, die durch eines der folgenden Anzeichen belegt sind:

  • Klinisch signifikante Überleitungsstörungen oder Arrhythmien. HINWEIS: Alle klinisch signifikanten EKG-Bewertungen sollten vor Beginn der Studie vom Kardiologen des Zentrums überprüft werden
  • Vorhandensein eines Herzschrittmachers oder Defibrillators mit einem stimulierten ventrikulären Rhythmus, der die EKG-Analyse einschränkt
  • Anamnese oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkt), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 3 Monate. Patienten mit einer Stent-Platzierung in der Vorgeschichte, die eine laufende antithrombotische Therapie (z. B. Clopidogrel, Prasugrel) benötigen, dürfen nicht aufgenommen werden
  • Klinisch signifikante Kardiomegalie, ventrikuläre Hypertrophie oder Kardiomyopathie
• PHASE 1 ODER PHASE 2
• Für die Aufnahme in den Dosiseskalations- oder Phase-2-Teil der Studie: Patienten, die derzeit EP oder GSK525762C erhalten oder in der Vergangenheit EP oder GSK525762C erhalten haben, müssen Kandidaten sein, um die Studienwirkstoffe mit der im Protokoll definierten Dosis und dem Zeitplan zu erhalten vom behandelnden Untersucher beurteilt. Patienten, die zuvor eine Dosisreduktion ihres EP oder GSK525762C aufgrund inakzeptabler Toxizitäten, die dem/den Wirkstoff(en) zugeschrieben werden, benötigten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten müssen Kandidaten sein, um EP gemäß den institutionellen Praxisstandards und/oder den Packungsbeilagen der Food and Drug Administration (FDA) zu erhalten, wie vom behandelnden Prüfarzt beurteilt
• NICHT-THORAKISCHE, NICHT-BRD4-EXPLORATORISCHE KOHORTE
• Für die Aufnahme in die Nicht-BRD4-Explorationskohorte: Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einem BETi erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine vorherige GSK525762C-Therapie. Ausnahmen können für Patienten zugelassen werden, die keine Behandlung mit GSK525762C erhalten haben, die jedoch mit Genehmigung des gesamten Hauptprüfarztes einen anderen BETi erhalten haben
• Für die Aufnahme in die Nicht-BRD4-Explorationskohorte: Patienten mit Erkrankungen, die ihren Ursprung in der Brusthöhle haben. Bei Patienten mit metastasierter Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose, bei denen der Ursprung der Erkrankung ungewiss ist, kann dem Patienten mit Genehmigung des gesamten Hauptprüfarztes gestattet werden, sich einzuschreiben