Prueba de la adición de un nuevo fármaco contra el cáncer, molibresib, al tratamiento de quimioterapia (etopósido y cisplatino) para pacientes con carcinoma NUT

Criterios de inclusión:

• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4

• Los pacientes deben tener carcinoma NUT (NC) confirmado histológica o citológicamente según al menos uno de los siguientes criterios:

  • Expresión ectópica de proteína NUT (> 50 % de núcleos tumorales) según lo determinado por pruebas de inmunohistoquímica (IHC) realizadas en un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA)
  • Detección de la translocación del gen NUT determinada por hibridación fluorescente in situ (FISH) realizada en el Centro de Diagnóstico Molecular Avanzado (CAMD) del Brigham and Women's Hospital (BWH)
• Los participantes deben tener una enfermedad metastásica, irresecable o para la cual un abordaje quirúrgico probablemente no conferiría un beneficio de supervivencia o estaría contraindicado de otro modo según la opinión del investigador tratante. Los participantes que ya se han sometido a una resección quirúrgica son elegibles
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2 (Karnofsky >= 60 %) para pacientes >= 16 años de edad, Lansky >= 50 % si < 16 años de edad
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST versión 1.1. Los participantes que se inscriban en la cohorte exploratoria de fase 1 o no BRD4 sin enfermedad medible según la definición de RECIST pueden inscribirse con el permiso del investigador principal general si su enfermedad es evaluable de otra manera (p. metástasis óseas, derrames pleurales malignos, ascitis maligna
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) para la edad
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional para la edad O
• Aclaramiento de creatinina calculado >= 60 ml/min (mediante el uso de la ecuación CKD-epi)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) =< 1,5 x LSN
• Tiempo parcial de tromboplastina (PTT) =< 1,5 x LSN
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior de la normalidad (LLN)
• Troponina T =< LSN
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 3 meses son elegibles para este ensayo siempre que su terapia antirretroviral no tenga el potencial de interacciones farmacológicas según lo juzgado por el tratamiento. investigador
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable. Se requieren pruebas de hepatitis C (anticuerpos contra la hepatitis C). El ARN de la hepatitis C es opcional; sin embargo, se debe obtener una prueba de ARN de hepatitis C negativa confirmatoria para poder inscribir a los participantes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad resuelta previamente
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para el tratamiento en la parte de la fase 1, pero no en la fase 2 o exploratoria sin BRD4. grupo

• Se desconocen los efectos de GSK525762C en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo de barrera; abstinencia) desde el momento de la selección, para el duración de la participación en el estudio y durante 7 meses después de la finalización de la administración de GSK525762C. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de GSK525762C.

  • Para las mujeres en edad fértil que reciben GSK525762C, todos los métodos hormonales de control de la natalidad, como los anticonceptivos orales, inyectables, dérmicos, subdérmicos o tópicos, NO son formas aceptables de control de la natalidad dado que no se ha evaluado su eficacia cuando se administran en combinación con el fármacos en investigación. "Anticoncepción adecuada" se define como lo siguiente:

    • Métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de =< 1%. Definido como:

      • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) que cumple con la tasa de falla <1% como se indica en la etiqueta del producto

    • Nota: los DIU hormonales solo se pueden usar si se cumplen los siguientes criterios:

      • Se requieren condones masculinos Y
      • Se informa a los sujetos de la posibilidad de reducción de los niveles hormonales sistémicos del DIU cuando toman GSK525762C
      • Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto. Para esta definición, "documentado" se refiere al resultado del examen médico del sujeto por parte del investigador/designado o la revisión del historial médico del sujeto para la elegibilidad del estudio, según se obtiene a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto.

  • Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos:

    • Vasectomía con documentación de azoospermia O
    • Uso de preservativos MÁS uso por parte de la pareja de un anticonceptivo altamente eficaz (=< 1 % de tasa de fracaso por año) como un dispositivo o sistema intrauterino, o anticonceptivos hormonales como implantes subdérmicos anticonceptivos, anticonceptivos orales combinados de estrógeno y progestágeno, progestágeno inyectable, anticonceptivo vaginal anillo o parches anticonceptivos percutáneos
• Los sujetos masculinos no deben donar esperma durante el estudio y durante las 16 semanas posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos masculinos cuyas parejas estén o queden embarazadas deben continuar usando condones durante 16 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito (o padre o representante legalmente autorizado, si es menor)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Participantes que no hayan recibido quimioterapia citotóxica, inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) orales o terapia con moléculas pequeñas, o inmunoterapia en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio o 5 vidas medias, lo que sea más corto. No se requiere lavado para la terapia EP anterior. No se requiere un lavado para la terapia previa con GSK525762C para los pacientes que se inscriben en la parte de aumento de dosis o fase 2 del estudio
• Los participantes que hayan recibido radioterapia previa pueden inscribirse al menos 1 semana después de completar la radiación.
• Los participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor pueden inscribirse al menos 3 semanas después de la cirugía.
• Cualquier toxicidad relacionada con la terapia debe haberse resuelto a =< grado 1 o al valor inicial según el criterio del investigador tratante (con la excepción de alopecia, neuropatía periférica o erupción que se permitirán en =< grado 2). Se pueden permitir otras toxicidades de grado 2 atribuidas al tratamiento previo con el acuerdo del investigador principal general si son toxicidades que no se atribuyen comúnmente a GSK525762C. Las toxicidades atribuidas a la terapia EP actual están excluidas de este requisito para los participantes que se inscriban en el aumento de dosis o en la fase 2 del estudio, siempre que el participante cumpla con todos los demás criterios de elegibilidad.
• COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4
• Los participantes deben carecer del reordenamiento BRD4-NUT identificado a través de la prueba FISH realizada en BWH CAMD

Criterio de exclusión:

• FASE 1, FASE 2 Y COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4.

• Participantes con metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC) no tratadas. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC son elegibles, siempre que cumplan con los siguientes criterios:

  • La enfermedad fuera del SNC está presente
  • Recuperación de la toxicidad aguda asociada con el tratamiento a =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 1 o basal (con la excepción de la alopecia), sin necesidad de dosis crecientes de corticosteroides en los últimos 7 días
  • Los sujetos que actualmente toman anticonvulsivos inductores de enzimas (EIAC) deben pasar a anticonvulsivos no inductores de enzimas al menos 14 días o 5 semividas antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
  • Sin presencia de metástasis leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes del estudio (p. ej., benzodiazepinas para GSK525762C) que el participante recibirá una vez inscrito
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Cualquier trastorno gastrointestinal (GI) que pueda afectar la absorción de medicamentos orales en opinión del investigador tratante, como el síndrome de malabsorción o una resección intestinal o estomacal importante
• Fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) > 450 mseg en electrocardiograma de detección (ECG)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• GSK525762C se metaboliza principalmente por CYP3A4; por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 a menos que sea médicamente necesario. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque GSK525762C es un inhibidor de BET con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con GSK525762C, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con GSK525762C. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes que reciben anticoagulantes en dosis terapéuticas (p. ej., warfarina, heparina de bajo peso molecular [HBPM] o nuevos anticoagulantes orales) no son elegibles. Se permite la anticoagulación profiláctica, con dosis bajas (según la práctica habitual) de agentes como la heparina de bajo peso molecular (HBPM), los inhibidores directos de la trombina o los inhibidores del factor Xa
• Pacientes que se sabe que requieren el uso simultáneo de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), excepto en los casos en que los AINE brinden beneficios sobre otros analgésicos o dosis altas de aspirina (a los pacientes se les permite hasta 100 mg de aspirina por vía oral al día)
• Pacientes con antecedentes de trastornos hemorrágicos conocidos o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa (p. GI, neurológico) en los últimos 6 meses

• Anomalías cardíacas evidenciadas por cualquiera de los siguientes:

  • Alteraciones de la conducción clínicamente significativas o arritmias. NOTA: Cualquier evaluación de ECG clínicamente significativa debe ser revisada por el cardiólogo del sitio antes de ingresar al estudio.
  • Presencia de marcapasos cardíaco o desfibrilador con ritmo ventricular estimulado que limita el análisis de ECG
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA)
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (que incluyen angina inestable e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 3 meses. Los sujetos con antecedentes de colocación de stent que requieran terapia antitrombótica continua (p. ej., clopidogrel, prasugrel) no podrán inscribirse
  • Cardiomegalia clínicamente significativa, hipertrofia ventricular o miocardiopatía
• FASE 1 O FASE 2
• Para la inscripción en la parte del estudio de aumento de dosis o fase 2: los pacientes que actualmente reciben EP o GSK525762C, o que recibieron EP o GSK525762C en el pasado, deben ser candidatos para recibir los agentes del estudio en el nivel de dosis y el programa definidos en el protocolo como juzgado por el investigador tratante. Los pacientes que previamente requirieron reducciones de dosis de su EP o GSK525762C debido a toxicidades inaceptables atribuidas a los agentes no son elegibles
• Los pacientes deben ser candidatos para recibir EP según los estándares institucionales de práctica y/o los prospectos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) según lo juzgue el investigador tratante.
• COHORTE EXPLORATORIO NO TORÁCICO, NO BRD4
• Para la inscripción en la cohorte exploratoria sin BRD4: pacientes que recibieron tratamiento previo con un BETi, incluido, entre otros, el tratamiento previo con GSK525762C. Se pueden permitir excepciones para pacientes que no hayan recibido tratamiento con GSK525762C pero que hayan recibido un BETi diferente con la aprobación del investigador principal general.
• Para inscripción a la cohorte exploratoria no BRD4: pacientes con enfermedad que se originó en la cavidad torácica. En el caso de pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico donde el origen de la enfermedad es incierto, se puede permitir que el paciente se inscriba con la aprobación del investigador principal general.