Testování přidání nového protirakovinného léku Molibresibu k chemoterapeutické léčbě (etoposid a cisplatina) u pacientů s karcinomem NUT

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE 1, FÁZE 2 A PRŮZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, BEZ BRD4

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený NUT karcinom (NC) na základě alespoň jednoho z následujících kritérií:

  • Ektopická exprese proteinu NUT (> 50 % nádorových jader) stanovená imunohistochemickým (IHC) testováním provedeným v certifikované laboratoři Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
  • Detekce translokace genu NUT stanovená fluorescenční in situ hybridizací (FISH) provedenou v Centru pokročilé molekulární diagnostiky (CAMD) Brigham and Women's Hospital (BWH)
• Účastníci musí mít onemocnění, které je metastázující, neresekovatelné nebo u kterého by chirurgický přístup pravděpodobně nepřinesl výhodu přežití nebo by byl jinak kontraindikován podle názoru ošetřujícího zkoušejícího. Způsobilí jsou účastníci, kteří již podstoupili chirurgickou resekci
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %) pro pacienty >= 16 let, Lansky >= 50 %, pokud je < 16 let
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle kritérií RECIST verze 1.1. Účastníkům zapsaným do explorativní kohorty fáze 1 nebo non-BRD4 bez měřitelného onemocnění podle definice RECIST může být povoleno zapsat se se svolením hlavního zkoušejícího, pokud je jejich onemocnění jinak hodnotitelné (např. kostní metastázy, maligní pleurální výpotky, maligní ascites
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT)(sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN pro věk NEBO
• Vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min (pomocí rovnice CKD-epi)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 x ULN
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ULN
• Ejekční frakce levé komory >= dolní hranice normálu (LLN)
• Troponin T =< ULN
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží během 3 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii, pokud jejich antiretrovirová terapie nemá potenciál pro lékové interakce, jak posoudila léčba vyšetřovatel
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV. Vyžaduje se vyšetření na hepatitidu C (protilátky proti hepC). RNA hepatitidy C je volitelná; je však nutné získat potvrzující negativní test RNA na hepatitidu C, aby bylo možné zapsat účastníky s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění
• Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jehož přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jsou způsobilí pro léčbu v části 1. fáze, ale ne ve fázi 2 nebo v průzkumném výzkumu bez BRD4 kohorta

• Účinky GSK525762C na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že chemoterapeutika použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od okamžiku screeningu. trvání účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po dokončení administrace GSK525762C. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání GSK525762C.

  • Pro ženy ve fertilním věku, které užívají GSK525762C, NEJSOU přijatelné formy antikoncepce všechny hormonální prostředky antikoncepce, jako je perorální, injekční, dermální, subdermální nebo lokální antikoncepce, protože jejich účinnost nebyla hodnocena při podávání v kombinaci s výzkumné léky. „Adekvátní antikoncepce“ je definována takto:

    • Antikoncepční metody s mírou selhání =< 1 %. Definováno jako:

      • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS), které splňuje míru selhání < 1 %, jak je uvedeno na štítku produktu

    • Poznámka: Hormonální IUD lze použít pouze tehdy, jsou-li splněna následující kritéria:

      • Jsou vyžadovány mužské kondomy A
      • Subjekty jsou informovány o možném snížení systémových hladin hormonů z IUD při užívání GSK525762C
      • Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu. Pro tuto definici se „zdokumentovaný“ týká výsledku lékařského vyšetření subjektu zkoušejícího/navrhovaného subjektu nebo přezkoumání jeho anamnézy pro způsobilost ke studiu, jak bylo získáno prostřednictvím ústního rozhovoru se subjektem nebo ze zdravotních záznamů subjektu.

  • Muži s partnerkami ve fertilním věku musí používat jednu z následujících metod antikoncepce:

    • Vasektomie s dokumentací azoospermie OR
    • Používání kondomu PLUS partnerské užívání vysoce účinné antikoncepce (=< 1% míra selhání za rok), jako je nitroděložní tělísko nebo systém, nebo hormonální antikoncepce, jako je antikoncepční subdermální implantát, kombinovaná estrogenová a gestagenní perorální antikoncepce, injekční gestagen, vaginální antikoncepce kroužek nebo perkutánní antikoncepční náplasti
• Muži by neměli darovat spermie během studie a 16 týdnů po poslední dávce studovaného léku. Muži, jejichž partnerky jsou nebo otěhotní, musí pokračovat v používání kondomů po dobu 16 týdnů po poslední dávce studovaného léku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (nebo rodič nebo zákonný zástupce, pokud je nezletilý)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od zahájení léčby
• Účastníci, kteří nepodstoupili cytotoxickou chemoterapii, perorální inhibitor tyrozinkinázy (TKI) nebo terapii malými molekulami nebo imunoterapii během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. Pro předchozí EP terapii není vyžadováno žádné vymývání. U pacientů zařazených do eskalace dávky nebo fáze 2 části studie není vyžadováno žádné vymývání pro předchozí terapii GSK525762C
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí radiační terapii, mohou být zapsáni alespoň 1 týden po dokončení ozařování
• Účastníci, kteří prodělali velký chirurgický zákrok, mohou být zapsáni nejpozději 3 týdny po operaci
• Jakákoli toxicita související s léčbou se musí upravit na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího (s výjimkou alopecie, periferní neuropatie nebo vyrážky, které budou povoleny při =< stupně 2). Jiné toxicity 2. stupně připisované předchozí léčbě mohou být povoleny se souhlasem hlavního zkoušejícího, pokud se jedná o toxicity, které se běžně nepřipisují GSK525762C. Toxicita přisuzovaná současné EP terapii je vyloučena z tohoto požadavku pro účastníky, kteří se zapisují do části studie s eskalací dávky nebo fáze 2, pokud účastník splňuje všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• VÝZKUMNÁ KOHORA NENÍ HORNÍ, NENÍ BRD4
• Účastníci musí postrádat přeuspořádání BRD4-NUT, jak bylo identifikováno prostřednictvím testování FISH provedeného v BWH CAMD

Kritéria vyloučení:

• FÁZE 1, FÁZE 2 A PRŮZKUMNÁ KOHORA NENÍ HRUDNÍ, BEZ BRD4.

• Účastníci se známými neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s metastázami do CNS v anamnéze jsou způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

  • Je přítomno onemocnění mimo CNS
  • Zotavení z akutní toxicity spojené s léčbou na =< Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň 1 nebo výchozí stav (s výjimkou alopecie), bez požadavku na zvyšování dávek kortikosteroidů za posledních 7 dní
  • Subjekty, které v současné době užívají enzymy indukující antikonvulziva (EIAC), musí být převedeny na neenzymy indukující antikonvulziva alespoň 14 dní nebo 5 poločasů před první dávkou studovaného léku
  • Žádná přítomnost symptomatických nebo neléčených leptomeningeálních metastáz nebo komprese míchy
• Historie alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studijní látka (látky) (např. benzodiazepiny pro GSK525762C), které účastník obdrží po přihlášení
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Jakákoli gastrointestinální (GI) porucha, která může ovlivnit absorpci perorálních léků podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce střev nebo žaludku
• Fridericiin korekční vzorec (QTcF) > 450 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• GSK525762C je primárně metabolizován CYP3A4; proto je třeba se vyhnout současnému podávání se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, pokud to není z lékařského hlediska nezbytné. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože GSK525762C je BET inhibitor s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky GSK525762C, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena GSK525762C. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti, kteří dostávají terapeutickou dávku antikoagulace (např. warfarin, nízkomolekulární heparin [LMWH] nebo nová perorální antikoagulancia), nejsou vhodní. Je povolena profylaktická antikoagulace s nízkými dávkami (podle standardní praxe) látek, jako je nízkomolekulární heparin (LMWH), přímé inhibitory trombinu nebo inhibitory faktoru Xa.
• Pacienti, o kterých je známo, že vyžadují současné užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAIDS), s výjimkou případů, kdy NSAID poskytují výhodu oproti jiným analgetikům nebo vysokým dávkám aspirinu (pacientům je povoleno až 100 mg aspirinu PO denně)
• Pacienti s anamnézou známých poruch krvácení nebo anamnézou klinicky významného krvácení (např. GI, neurologické) během posledních 6 měsíců

• Srdeční abnormality, o kterých svědčí některý z následujících:

  • Klinicky významné poruchy vedení nebo arytmie. POZNÁMKA: Jakékoli klinicky významné hodnocení EKG by měl před vstupem do studie zkontrolovat místní kardiolog
  • Přítomnost kardiostimulátoru nebo defibrilátoru s analýzou EKG omezující stimulovaný komorový rytmus
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II podle definice New York Heart Association (NYHA)
  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu), koronární angioplastika nebo stentování během posledních 3 měsíců. Subjektům s anamnézou zavedení stentu vyžadujícího pokračující antitrombotickou léčbu (např. klopidogrel, prasugrel) nebude povoleno zapsat se
  • Klinicky významná kardiomegalie, ventrikulární hypertrofie nebo kardiomyopatie
• FÁZE 1 NEBO FÁZE 2
• Pro zařazení do eskalace dávky nebo fáze 2 části studie: pacienti, kteří v současné době dostávají EP nebo GSK525762C nebo dostávali EP nebo GSK525762C v minulosti, musí být kandidáty na příjem studijních látek v protokolem definované dávce a schématu jako posoudil ošetřující vyšetřovatel. Pacienti, kteří dříve vyžadovali snížení dávky jejich EP nebo GSK525762C kvůli nepřijatelným toxicitám přisuzovaným látce (látkám), nejsou způsobilí
• Pacienti musí být kandidáty na získání EP podle institucionálních standardů praxe a/nebo příbalových letáků Food and Drug Administration (FDA) podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího.
• VÝZKUMNÁ KOHORA BEZ HRUDNÍKU, BEZ BRD4
• Pro zařazení do průzkumné kohorty bez BRD4: pacienti, kteří dříve dostávali léčbu BETi, včetně, ale bez omezení na předchozí terapii GSK525762C. Výjimky mohou být povoleny pro pacienty, kteří nedostali léčbu GSK525762C, ale kteří dostali jinou BETi se souhlasem hlavního zkoušejícího.
• Pro zařazení do explorativní kohorty bez BRD4: pacienti s onemocněním, které vzniklo v hrudní dutině. V případě pacientů s metastatickým onemocněním při diagnóze, kde je původ onemocnění nejistý, může být pacientovi umožněno zapsat se se souhlasem hlavního zkoušejícího.