Teste da adição de uma nova droga anticancerígena, Molibresib, ao tratamento quimioterápico (Etoposídeo e Cisplatina) para pacientes com carcinoma NUT

Critério de inclusão:

• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4

• Os pacientes devem ter carcinoma NUT (NC) confirmado histologicamente ou citologicamente com base em pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Expressão ectópica da proteína NUT (> 50% de núcleos tumorais) conforme determinado por teste de imuno-histoquímica (IHC) realizado em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
  • Detecção da translocação do gene NUT conforme determinado por hibridização fluorescente in situ (FISH) realizada no Centro de Diagnóstico Molecular Avançado (CAMD) do Brigham and Women's Hospital (BWH)
• Os participantes devem ter doença metastática, irressecável ou para a qual uma abordagem cirúrgica provavelmente não conferiria um benefício de sobrevida ou seria contraindicada na opinião do investigador responsável pelo tratamento. Os participantes que já foram submetidos à ressecção cirúrgica são elegíveis
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2 (Karnofsky >= 60%) para pacientes >= 16 anos de idade, Lansky >= 50% se < 16 anos de idade
• Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST versão 1.1. Os participantes inscritos na coorte exploratória de fase 1 ou não BRD4 sem doença mensurável de acordo com a definição RECIST podem ser autorizados a se inscrever com permissão do investigador principal geral se sua doença for avaliável de outra forma (por exemplo, metástases ósseas, derrames pleurais malignos, ascite maligna
• Capacidade de engolir e reter medicamentos orais
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) para a idade
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional para idade OU
• Depuração de creatinina calculada >= 60 mL/min (através do uso da equação CKD-epi)
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= limite inferior do normal (LLN)
• Troponina T =< LSN
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 3 meses são elegíveis para este estudo, desde que sua terapia antirretroviral não tenha potencial para interações medicamentosas conforme julgado pelo tratamento investigador
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável. O teste de hepatite C (anticorpos hepC) é necessário. O RNA da hepatite C é opcional; no entanto, um teste confirmatório negativo de RNA de hepatite C deve ser obtido para poder inscrever participantes com anticorpo positivo para hepatite C devido a doença anterior resolvida
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para tratamento na fase 1, mas não na fase 2 ou não BRD4 exploratório coorte

• Os efeitos de GSK525762C no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes quimioterapêuticos utilizados neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira; abstinência) desde o momento da triagem, para o duração da participação no estudo e por 7 meses após a conclusão da administração de GSK525762C. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do GSK525762C.

  • Para mulheres com potencial para engravidar recebendo GSK525762C, todos os meios hormonais de controle de natalidade, como contraceptivos orais, injetáveis, dérmicos, subdérmicos ou tópicos, NÃO são formas aceitáveis ​​de controle de natalidade, uma vez que sua eficácia não foi avaliada quando administrada em combinação com o medicamentos em investigação. "Contracepção adequada" é definida como o seguinte:

    • Métodos Contraceptivos com Taxa de Falha de =< 1%. Definido como:

      • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) que atende à taxa de falha < 1%, conforme indicado no rótulo do produto

    • Observação: DIUs hormonais só podem ser usados ​​se os seguintes critérios forem atendidos:

      • Preservativos masculinos são obrigatórios E
      • Os indivíduos são informados sobre o potencial de redução dos níveis hormonais sistêmicos do DIU ao tomar GSK525762C
      • Esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro para essa pessoa. Para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado do exame médico do investigador/pessoa designada do sujeito ou revisão do histórico médico do sujeito para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de uma entrevista verbal com o sujeito ou dos registros médicos do sujeito.

  • Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem usar um dos seguintes métodos contraceptivos:

    • Vasectomia com documentação de azoospermia OU
    • Uso de preservativo MAIS uso pelo parceiro de um contraceptivo altamente eficaz (= < 1% de taxa de falha por ano), como dispositivo ou sistema intrauterino, ou controle de natalidade hormonal, como implante subdérmico contraceptivo, estrogênio e progestágeno combinados contraceptivo oral, progestágeno injetável, contraceptivo vaginal anel ou adesivos anticoncepcionais percutâneos
• Indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma durante o estudo e por 16 semanas após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos do sexo masculino cujas parceiras estão ou engravidaram devem continuar a usar preservativos por 16 semanas após a última dose do medicamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito (ou pai ou representante legal autorizado, se menor)
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias após o início do tratamento
• Participantes que não receberam quimioterapia citotóxica, inibidor oral de tirosina quinase (TKI) ou terapia com moléculas pequenas ou imunoterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou 5 meias-vidas, o que for menor. Não há washout necessário para terapia EP anterior. Não há washout necessário para terapia anterior com GSK525762C para pacientes inscritos no escalonamento de dose ou fase 2 do estudo
• Os participantes que receberam radioterapia anterior podem ser inscritos pelo menos 1 semana após a conclusão da radioterapia
• Os participantes que fizeram uma cirurgia de grande porte podem ser inscritos pelo menos 3 semanas após a cirurgia
• Quaisquer toxicidades relacionadas à terapia devem ser resolvidas para =< grau 1 ou linha de base de acordo com o julgamento do investigador responsável pelo tratamento (com exceção de alopecia, neuropatia periférica ou erupção cutânea que serão permitidas em =< grau 2). Outras toxicidades de grau 2 atribuídas ao tratamento anterior podem ser permitidas com o consentimento do investigador principal geral se forem toxicidades não comumente atribuídas a GSK525762C. Toxicidades atribuídas à terapia EP atual são excluídas deste requisito para participantes inscritos no escalonamento de dose ou parte da fase 2 do estudo, desde que o participante atenda a todos os outros critérios de elegibilidade
• COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4
• Os participantes devem não ter o rearranjo BRD4-NUT identificado por meio do teste FISH realizado no BWH CAMD

Critério de exclusão:

• FASE 1, FASE 2 E COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4.

• Participantes com metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) não tratadas. Pacientes com histórico de metástases no SNC são elegíveis, desde que atendam aos seguintes critérios:

  • A doença fora do SNC está presente
  • Recuperação da toxicidade aguda associada ao tratamento para =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau 1 ou basal (com exceção de alopecia), sem necessidade de doses crescentes de corticosteroides nos últimos 7 dias
  • Indivíduos atualmente tomando anticonvulsivantes indutores enzimáticos (EIAC) devem ser transferidos para anticonvulsivantes não indutores enzimáticos pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose da medicação do estudo
  • Sem presença de metástases leptomeníngeas sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao(s) agente(s) do estudo (por exemplo, benzodiazepínicos para GSK525762C) que o participante receberá após a inscrição
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a: infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Qualquer distúrbio gastrointestinal (GI) que possa afetar a absorção de medicamentos orais na opinião do investigador responsável pelo tratamento, como síndrome de má absorção ou ressecção intestinal ou estomacal importante
• Fórmula de correção de Fridericia (QTcF) > 450 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• GSK525762C é metabolizado principalmente por CYP3A4; portanto, a administração concomitante com fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 deve ser evitada, a menos que seja clinicamente necessário. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque GSK525762C é um inibidor BET com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com GSK525762C, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com GSK525762C. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Os pacientes que recebem anticoagulação em dose terapêutica (por exemplo, varfarina, heparina de baixo peso molecular [HBPM] ou novos anticoagulantes orais) não são elegíveis. Anticoagulação profilática, com doses baixas (de acordo com a prática padrão) de agentes como heparina de baixo peso molecular (HBPM), inibidores diretos da trombina ou inibidores do fator Xa são permitidos
• Pacientes que requerem uso concomitante de antiinflamatórios não esteróides (AINEs), exceto nos casos em que os AINEs fornecem benefícios em relação a outros analgésicos ou aspirina em altas doses (aos pacientes é permitido até 100 mg de aspirina PO diariamente)
• Doentes com história de distúrbios hemorrágicos conhecidos ou história de hemorragia clinicamente significativa (p. GI, neurológico) nos últimos 6 meses

• Anormalidades cardíacas evidenciadas por qualquer um dos seguintes:

  • Anormalidades ou arritmias de condução clinicamente significativas. OBSERVAÇÃO: Quaisquer avaliações de ECG clinicamente significativas devem ser revisadas pelo cardiologista local antes da entrada no estudo
  • Presença de marca-passo cardíaco ou desfibrilador com ritmo ventricular estimulado limitando a análise do ECG
  • História ou evidência de atual >= insuficiência cardíaca congestiva de classe II, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)
  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável e infarto do miocárdio), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos últimos 3 meses. Indivíduos com histórico de colocação de stent que requerem terapia antitrombótica contínua (por exemplo, clopidogrel, prasugrel) não poderão se inscrever
  • Cardiomegalia clinicamente significativa, hipertrofia ventricular ou cardiomiopatia
• FASE 1 OU FASE 2
• Para inscrição no escalonamento de dose ou parte da fase 2 do estudo: os pacientes que estão atualmente recebendo EP ou GSK525762C, ou receberam EP ou GSK525762C no passado, devem ser candidatos a receber os agentes do estudo no nível de dose definido pelo protocolo e programar conforme julgada pelo investigador responsável pelo tratamento. Os pacientes que anteriormente precisaram de reduções de dose de seu EP ou GSK525762C devido a toxicidades inaceitáveis ​​atribuídas ao(s) agente(s) não são elegíveis
• Os pacientes devem ser candidatos a receber EP de acordo com os padrões institucionais de prática e/ou as bulas da Food and Drug Administration (FDA), conforme julgado pelo investigador responsável pelo tratamento
• COORTE EXPLORATÓRIA NÃO TORÁCICA, NÃO BRD4
• Para inscrição na coorte exploratória não BRD4: pacientes que receberam tratamento anterior com BETi, incluindo, entre outros, terapia GSK525762C anterior. Exceções podem ser permitidas para pacientes que não receberam tratamento com GSK525762C, mas que receberam um BETi diferente com aprovação do investigador principal geral
• Para inscrição na coorte exploratória não BRD4: pacientes com doença originada na cavidade torácica. No caso de pacientes com doença metastática no diagnóstico em que a origem da doença é incerta, o paciente pode se inscrever com a aprovação do investigador principal geral