Sperimentazione dell'aggiunta di un nuovo farmaco antitumorale, Molibresib, al trattamento chemioterapico (etoposide e cisplatino) per i pazienti con carcinoma NUT

Criterio di inclusione:

• GRUPPO ESPLORATIVO DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICO, NON BRD4

• I pazienti devono avere un carcinoma NUT (NC) confermato istologicamente o citologicamente sulla base di almeno uno dei seguenti criteri:

  • Espressione ectopica della proteina NUT (> 50% di nuclei tumorali) determinata mediante test di immunoistochimica (IHC) eseguiti in un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
  • Rilevazione della traslocazione del gene NUT determinata mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) eseguita presso il Centro per la diagnostica molecolare avanzata (CAMD) del Brigham and Women's Hospital (BWH)
• I partecipanti devono avere una malattia metastatica, non resecabile o per la quale un approccio chirurgico non conferirebbe probabilmente un beneficio in termini di sopravvivenza o sarebbe altrimenti controindicato secondo l'opinione dello sperimentatore curante. Sono ammissibili i partecipanti che sono già stati sottoposti a resezione chirurgica
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%) per i pazienti >= 16 anni di età, Lansky >= 50% se < 16 anni di età
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1. I partecipanti che si iscrivono alla coorte esplorativa di fase 1 o non BRD4 senza malattia misurabile secondo la definizione RECIST possono essere autorizzati ad arruolarsi con il permesso del ricercatore principale generale se la loro malattia è altrimenti valutabile (ad es. metastasi ossee, versamenti pleurici maligni, ascite maligna
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) per età
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica del glutammato piruvato [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale per età OPPURE
• Clearance della creatinina calcolata >= 60 mL/min (tramite l'equazione CKD-epi)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 x ULN
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore della norma (LLN)
• Troponina T =< ULN
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 3 mesi sono eleggibili per questo studio a condizione che la loro terapia antiretrovirale non abbia il potenziale per interazioni farmacologiche come giudicato dal trattamento investigatore
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile. È richiesto il test dell'epatite C (anticorpo hepC). L'RNA dell'epatite C è facoltativo; tuttavia, è necessario ottenere un test di conferma dell'RNA dell'epatite C negativo per poter arruolare partecipanti con anticorpi anti-epatite C positivi a causa di una precedente malattia risolta
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per il trattamento nella parte di fase 1, ma non nella fase 2 o esplorativa non-BRD4 coorte

• Gli effetti di GSK525762C sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti chemioterapici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza) dal momento dello screening, per il durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo il completamento della somministrazione di GSK525762C. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di GSK525762C.

  • Per i soggetti di sesso femminile in età fertile che ricevono GSK525762C, tutti i mezzi ormonali di controllo delle nascite come i contraccettivi orali, iniettabili, dermici, subdermici o topici NON sono forme accettabili di controllo delle nascite dato che la loro efficacia non è stata valutata quando somministrati in combinazione con il farmaci sperimentali. Per "contraccezione adeguata" si intende quanto segue:

    • Metodi contraccettivi con un tasso di fallimento =< 1%. Definito come:

      • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) che soddisfa il tasso di fallimento < 1% come indicato nell'etichetta del prodotto

    • Nota: gli IUD ormonali possono essere utilizzati solo se sono soddisfatti i seguenti criteri:

      • I preservativi maschili sono obbligatori AND
      • I soggetti sono informati del potenziale di livelli ormonali sistemici ridotti dallo IUD durante l'assunzione di GSK525762C
      • Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto. Per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito dell'esame medico del soggetto da parte dello sperimentatore/designato o della revisione dell'anamnesi del soggetto per l'idoneità allo studio, come ottenuto tramite un colloquio verbale con il soggetto o dalle cartelle cliniche del soggetto.

  • I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi:

    • Vasectomia con documentazione di azoospermia OR
    • Uso del preservativo PIÙ uso da parte del partner di un contraccettivo altamente efficace (=< 1% tasso di fallimento all'anno) come dispositivo o sistema intrauterino, o controllo delle nascite ormonale come impianto sottocutaneo contraccettivo, contraccettivo orale combinato a base di estrogeni e progestinici, progestinico iniettabile, contraccettivo vaginale anello o cerotti contraccettivi percutanei
• I soggetti di sesso maschile non devono donare sperma durante lo studio e per 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile le cui partner sono o diventano incinte devono continuare a utilizzare i preservativi per 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto (o genitore o legale rappresentante, se minorenne)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento
• - Partecipanti che non hanno ricevuto chemioterapia citotossica, inibitore orale della tirosin-chinasi (TKI) o terapia con piccole molecole o immunoterapia nelle 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve. Non è richiesto alcun washout per una precedente terapia EP. Non è richiesto alcun periodo di washout per la precedente terapia con GSK525762C per i pazienti che si arruolano per l'aumento della dose o per la fase 2 dello studio
• I partecipanti che hanno ricevuto una precedente radioterapia possono essere arruolati almeno 1 settimana dopo aver completato la radioterapia
• I partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore possono essere arruolati almeno 3 settimane dopo l'intervento
• Qualsiasi tossicità correlata alla terapia deve essersi risolta a =< grado 1 o al basale secondo il giudizio dello sperimentatore curante (ad eccezione di alopecia, neuropatia periferica o eruzione cutanea che sarà consentita a =< grado 2). Altre tossicità di grado 2 attribuite a un trattamento precedente possono essere consentite con il consenso del ricercatore principale generale se si tratta di tossicità non comunemente attribuite a GSK525762C. Le tossicità attribuite all'attuale terapia EP sono escluse da questo requisito per i partecipanti che si iscrivono alla porzione di aumento della dose o fase 2 dello studio, a condizione che il partecipante soddisfi tutti gli altri criteri di ammissibilità
• COORTE ESPLORATIVA NON TORACICA, NON BRD4
• I partecipanti devono mancare del riarrangiamento BRD4-NUT identificato tramite test FISH eseguito presso il BWH CAMD

Criteri di esclusione:

• COORTE ESPLORATIVA DI FASE 1, FASE 2 E NON TORACICA, NON BRD4.

• - Partecipanti con metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale sono eleggibili, a condizione che soddisfino i seguenti criteri:

  • È presente una malattia al di fuori del SNC
  • Recupero dalla tossicità acuta associata al trattamento a =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 1 o al basale (con l'eccezione dell'alopecia), senza necessità di aumentare le dosi di corticosteroidi negli ultimi 7 giorni
  • I soggetti che attualmente assumono anticonvulsivanti induttori enzimatici (EIAC) devono passare ad anticonvulsivanti non induttori enzimatici almeno 14 giorni o 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio
  • Nessuna presenza di metastasi leptomeningee sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'agente o agli agenti dello studio (ad esempio, benzodiazepine per GSK525762C) che il partecipante riceverà una volta iscritto
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Qualsiasi disturbo gastrointestinale (GI) che può influenzare l'assorbimento dei farmaci orali secondo l'opinione dello sperimentatore curante, come la sindrome da malassorbimento o la resezione dell'intestino maggiore o dello stomaco
• Formula di correzione di Fridericia (QTcF) > 450 msec sull'elettrocardiogramma di screening (ECG)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• GSK525762C è principalmente metabolizzato dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con forti inibitori o induttori del CYP3A4 deve essere evitata a meno che non sia necessaria dal punto di vista medico. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché GSK525762C è un inibitore BET con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con GSK525762C, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con GSK525762C. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti che ricevono anticoagulanti a dose terapeutica (ad esempio, warfarin, eparina a basso peso molecolare [LMWH] o nuovi anticoagulanti orali) non sono ammissibili. È consentita la profilassi anticoagulante, con basse dosi (secondo la pratica standard) di agenti come eparina a basso peso molecolare (LMWH), inibitori diretti della trombina o inibitori del fattore Xa
• Pazienti che richiedono l'uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ad eccezione dei casi in cui i FANS forniscono benefici rispetto ad altri analgesici o ad alte dosi di aspirina (ai pazienti è consentito fino a 100 mg di aspirina PO al giorno)
• Pazienti con una storia di disturbi emorragici noti o storia di emorragia clinicamente significativa (ad es. GI, neurologico) negli ultimi 6 mesi

• Anomalie cardiache come evidenziato da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Anomalie di conduzione clinicamente significative o aritmie. NOTA: eventuali valutazioni ECG clinicamente significative devono essere riviste dal cardiologo del sito prima dell'ingresso nello studio
  • Presenza di pacemaker cardiaco o defibrillatore con un ritmo ventricolare stimolato che limita l'analisi dell'ECG
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi angina instabile e infarto del miocardio), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 3 mesi. I soggetti con una storia di posizionamento di stent che richiedono una terapia antitrombotica in corso (ad esempio clopidogrel, prasugrel) non potranno iscriversi
  • Cardiomegalia clinicamente significativa, ipertrofia ventricolare o cardiomiopatia
• FASE 1 O FASE 2
• Per l'arruolamento alla porzione di dose escalation o di fase 2 dello studio: i pazienti che stanno attualmente ricevendo EP o GSK525762C, o che hanno ricevuto EP o GSK525762C in passato, devono essere candidati a ricevere gli agenti dello studio al livello di dose definito dal protocollo e programma come giudicato dall'investigatore curante. I pazienti che in precedenza richiedevano riduzioni della dose del loro EP o GSK525762C a causa di tossicità inaccettabili attribuite all'agente o agli agenti non sono idonei
• I pazienti devono essere candidati a ricevere EP secondo gli standard istituzionali di pratica e/o i foglietti illustrativi della Food and Drug Administration (FDA) come giudicato dallo sperimentatore curante
• COORTE ESPLORATORIA NON TORACICA, NON BRD4
• Per l'arruolamento nella coorte esplorativa non BRD4: pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con un BETi, inclusa ma non limitata alla precedente terapia GSK525762C. Possono essere consentite eccezioni per i pazienti che non hanno ricevuto il trattamento con GSK525762C ma che hanno ricevuto un BETi diverso con l'approvazione del ricercatore principale generale
• Per l'arruolamento nella coorte esplorativa non BRD4: pazienti con malattia originata nella cavità toracica. Nel caso di pazienti con malattia metastatica alla diagnosi in cui l'origine della malattia è incerta, il paziente può essere autorizzato ad arruolarsi con l'approvazione del ricercatore principale generale