Uuden syöpälääkkeen, molibresibin, lisäämisen testaus kemoterapiaan (etoposidi ja sisplatiini) potilailla, joilla on pähkinäsyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• VAIHE 1, VAIHE 2 JA EI RINTAKEHÄ, EI BRD4-TUTKIMUSKOHORTTI

• Potilaalla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu NUT-karsinooma (NC), joka perustuu vähintään yhteen seuraavista kriteereistä:

  • NUT-proteiinin ektooppinen ilmentyminen (> 50 % kasvainytimiä) määritettynä immunohistokemian (IHC) testillä, joka on suoritettu Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa
  • NUT-geenin translokaation havaitseminen määritettynä fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH), joka suoritettiin Brigham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnosticsissa (CAMD)
• Osallistujilla on oltava sairaus, joka on metastaattinen, ei leikattavissa tai johon kirurginen lähestymistapa ei todennäköisesti tuo eloonjäämishyötyä tai se olisi muuten vasta-aiheinen hoitavan tutkijan mielestä. Osallistujat, joille on jo tehty kirurginen resektio, ovat kelpoisia
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​=< 2 (Karnofsky >= 60 %) potilailla >= 16-vuotiaat, Lansky >= 50 %, jos < 16-vuotiaat
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 kriteerien mukaisesti. Osallistujat, jotka ilmoittautuvat vaiheen 1 tai ei-BRD4-tutkimukselliseen kohorttiin ilman mitattavissa olevaa sairautta RECIST-määritelmän mukaisesti, voivat saada osallistua yleisen päätutkijan luvalla, jos heidän sairautensa on muutoin arvioitavissa (esim. luumetastaasit, pahanlaatuiset pleuraeffuusiot, pahanlaatuinen askites
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
• Albumiini >= 2,5 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN iän mukaan TAI
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min (käytettäessä CKD-epi-yhtälöä)
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 x ULN
• Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x ULN
• Vasemman kammion ejektiofraktio >= normaalin alaraja (LLN)
• Troponiini T = < ULN
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja viruskuormitusta ei havaita 3 kuukauden sisällä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen niin kauan kuin heidän antiretroviraalisella hoidolla ei ole mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia hoidon arvioiden mukaan. tutkija
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma. Hepatiitti C (hepC-vasta-aine) testaus vaaditaan. C-hepatiitti-RNA on valinnainen; kuitenkin on hankittava vahvistava negatiivinen C-hepatiitti-RNA-testi, jotta osallistujat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine, johtuen aiemmin parantuneesta sairaudesta
• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, ovat kelvollisia hoitoon vaiheen 1 osassa, mutta eivät vaiheen 2 tai ei-BRD4-tutkimuksessa. kohortti

• GSK525762C:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska tässä tutkimuksessa käytettyjen kemoterapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (esteehkäisymenetelmä, raittius) seulonnasta lähtien. tutkimukseen osallistumisen keston ajan ja 7 kuukauden ajan GSK525762C:n antamisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta GSK525762C:n annon jälkeen.

  • Hedelmällisessä iässä oleville naishenkilöille, jotka saavat GSK525762C:tä, kaikki hormonaaliset ehkäisymenetelmät, kuten suun kautta otettavat, injektoitavat, ihon alle annettavat tai paikalliset ehkäisyvälineet EIVÄT ole hyväksyttäviä ehkäisymuotoja, koska niiden tehoa ei ole arvioitu, kun niitä annetaan yhdessä tutkimuslääkkeet. "Riittävä ehkäisy" määritellään seuraavasti:

    • Ehkäisymenetelmät, joiden epäonnistumisprosentti on = < 1 %. Määritelty:

      • Kohdunsisäinen laite (IUD) tai kohdunsisäinen järjestelmä (IUS), joka täyttää < 1 %:n epäonnistumisasteen tuotteen etiketissä mainitun

    • Huomautus: Hormonaalisia IUD-laitteita voidaan käyttää vain, jos seuraavat kriteerit täyttyvät:

      • Miesten kondomit vaaditaan JA
      • Koehenkilöille kerrotaan mahdollisista systeemisten hormonitasojen alentumisesta IUD:sta, kun he käyttävät GSK525762C:tä
      • Mieskumppanin sterilointi (vasektomia atsoospermian dokumentoinnilla) ennen naishenkilön tuloa tutkimukseen, ja tämä mies on tämän kohteen ainoa kumppani. Tässä määritelmässä "dokumentoitu" viittaa tulokseen, jonka tutkija/suunnittelija on suorittanut tutkittavan lääketieteellisen tarkastuksen tai tutkittavan lääketieteellisen historian tarkastelussa tutkimuskelpoisuuden saamiseksi, joka on saatu tutkittavan suullisesta haastattelusta tai tutkittavan sairauskertomuksesta.

  • Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispartnereita, on käytettävä jotakin seuraavista ehkäisymenetelmistä:

    • Vasektomia atsoospermian dokumentaatiolla TAI
    • Kondomin käyttö PLUS kumppani käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (= alle 1 % epäonnistumisaste vuodessa), kuten kohdunsisäinen laite tai järjestelmä, tai hormonaalista ehkäisyä, kuten ehkäisyä ihonalaisessa implantissa, estrogeenin ja progestiinin yhdistelmässä oraalista ehkäisyä, injektoitavaa progestiinia, emättimen ehkäisyä rengas tai perkutaaniset ehkäisylaastarit
• Miesten ei tule luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana ja 16 viikkoon viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Miesten, joiden kumppanit ovat raskaana tai tulevat raskaaksi, on jatkettava kondomin käyttöä 16 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai vanhempi tai laillinen edustaja, jos alaikäinen)
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta
• Osallistujat, jotka eivät ole saaneet sytotoksista kemoterapiaa, oraalista tyrosiinikinaasi-inhibiittoria (TKI) tai pienimolekyylistä hoitoa tai immunoterapiaa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Aiemman EP-hoidon yhteydessä ei vaadita huuhtelua. Aiempaa GSK525762C-hoitoa varten ei vaadita huuhtelua potilailta, jotka ovat ilmoittautuneet annoksen korotukseen tai tutkimuksen vaiheen 2 osaan.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aikaisempaa sädehoitoa, voidaan ilmoittautua vähintään 1 viikon kuluttua sädehoidon päättymisestä
• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus, voidaan ilmoittautua vähintään 3 viikkoa leikkauksen jälkeen
• Kaikkien hoitoon liittyvien toksisuuksien on täytynyt hävitä = < asteeseen 1 tai lähtötasoon hoitavan tutkijan arvion mukaan (poikkeuksena hiustenlähtö, perifeerinen neuropatia tai ihottuma, jotka sallitaan = < asteen 2 kohdalla). Muut 2. asteen myrkyllisyydet, jotka johtuvat aikaisemmasta hoidosta, voidaan hyväksyä päätutkijan suostumuksella, jos ne ovat toksisuuksia, joita ei yleisesti lueta GSK525762C:lle. Nykyiseen EP-hoitoon liittyvät toksisuudet eivät kuulu tämän vaatimuksen piiriin osallistujille, jotka ilmoittautuvat annoksen korotukseen tai tutkimuksen vaiheen 2 osaan, kunhan osallistuja täyttää kaikki muut kelpoisuusehdot
• EI RINTÄÄ, EI BRD4 TUTKIMUSKOHORTTI
• Osallistujilta ei tarvitse puuttua BRD4-NUT-uudelleenjärjestelyä BWH CAMD:ssä tehdyn FISH-testin perusteella.

Poissulkemiskriteerit:

• VAIHE 1, VAIHE 2 JA EI RINTÄÄ, MUUT KUIN BRD4-TUTKIMUSKOHORTTI.

• Osallistujat, joilla tiedetään hoitamattomia keskushermoston etäpesäkkeitä. Potilaat, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

  • Keskushermoston ulkopuolinen sairaus on läsnä
  • Toipuminen hoitoon liittyvästä akuutista myrkyllisyydestä =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -luokkaan 1 tai lähtötasoon (lukuun ottamatta hiustenlähtöä), eikä kortikosteroidiannoksia ole tarpeen nostaa viimeisen 7 päivän aikana
  • Koehenkilöt, jotka tällä hetkellä käyttävät entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja (EIAC) on siirrettävä ei-entsyymejä indusoiviin antikonvulsantteihin vähintään 14 päivää tai 5 puoliintumisaikaa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta
  • Ei oireenmukaisia ​​tai hoitamattomia leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä tai selkäytimen kompressiota
• Aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tutkimusaine(t) (esim. bentsodiatsepiinit GSK525762C:lle), joita osallistuja saa ilmoittautumisen jälkeen
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: jatkuva tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Mikä tahansa maha-suolikanavan (GI) häiriö, joka voi hoitavan tutkijan mielestä vaikuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen, kuten imeytymishäiriö tai suuren suolen tai mahalaukun resektio
• Friderician korjauskaava (QTcF) > 450 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG)
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• GSK525762C metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä; Siksi samanaikaista käyttöä vahvojen CYP3A4:n estäjien tai indusoijien kanssa tulee välttää, ellei se ole lääketieteellisesti välttämätöntä. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska GSK525762C on BET-estäjä, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin GSK525762C-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan GSK525762C:llä. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Potilaat, jotka saavat terapeuttisia annoksia antikoagulantteja (esim. varfariinia, pienimolekyylipainoista hepariinia [LMWH] tai uusia oraalisia antikoagulantteja), eivät ole kelvollisia. Ennaltaehkäisevä antikoagulaatio, jossa käytetään pieniä annoksia (tavanomaisen käytännön mukaan) aineita, kuten pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH), suorat trombiinin estäjät tai tekijä Xa:n estäjät ovat sallittuja.
• Potilaat, joiden tiedetään tarvitsevan samanaikaisesti steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttöä, paitsi tapauksissa, joissa tulehduskipulääkkeet ovat parempia kuin muut kipulääkkeet tai suuriannoksinen aspiriini (potilaat saavat enintään 100 mg aspiriinia PO päivittäin)
• Potilaat, joilla on ollut tunnettuja verenvuotohäiriöitä tai kliinisesti merkittäviä verenvuotoja (esim. GI, neurologinen) viimeisen 6 kuukauden aikana

• Sydämen poikkeavuudet, joista on osoituksena jokin seuraavista:

  • Kliinisesti merkittävät johtumishäiriöt tai rytmihäiriöt. HUOMAA: Kaikki kliinisesti merkittävät EKG-arvioinnit tulee tarkistaa ennen tutkimukseen tuloa
  • sydämentahdistimen tai defibrillaattorin läsnäolo tahdistetun kammiorytmin kanssa rajoittavalla EKG-analyysillä
  • Nykyisen >= luokan II sydämen vajaatoiminnan historia tai näyttöä New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemästä
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 3 kuukauden aikana. Potilaita, joilla on ollut stentin asennus, joka vaatii jatkuvaa antitromboottista hoitoa (esim. klopidogreeli, prasugreeli), ei sallita ilmoittautua
  • Kliinisesti merkittävä kardiomegalia, kammioiden hypertrofia tai kardiomyopatia
• VAIHE 1 TAI VAIHE 2
• Ilmoittautuminen annoksen nostamiseen tai tutkimuksen vaiheen 2 osioon: potilaiden, jotka saavat tällä hetkellä EP:tä tai GSK525762C:tä tai aiemmin EP:tä tai GSK525762C:tä, on oltava ehdokkaita saamaan tutkimusaineita protokollassa määritetyllä annostasolla ja aikataululla. hoitava tutkija arvioi. Potilaat, jotka ovat aiemmin vaatineet EP:n tai GSK525762C:n annoksen pienentämistä aineesta tai aineista johtuvien ei-hyväksyttävien toksisuuksien vuoksi, eivät ole kelvollisia.
• Potilaiden on oltava ehdokkaita saamaan EP:n laitosten käytäntöjen ja/tai Food and Drug Administrationin (FDA) pakkausselosteiden mukaisesti hoitavan tutkijan arvioiden mukaan.
• EI RINTÄÄ, EI-BRD4-TUTKIMUSKOHORTTI
• Mukaan kuin BRD4:n tutkivaan kohorttiin ilmoittautuminen: potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet BETi-hoitoa, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, aikaisempi GSK525762C-hoito. Poikkeuksia voidaan sallia potilaille, jotka eivät ole saaneet hoitoa GSK525762C:llä, mutta jotka ovat saaneet toisen BETi:n päätutkijan hyväksynnällä
• Ilmoittautumiseen ei-BRD4-tutkimukselliseen kohorttiin: potilaat, joilla on rintaontelosta peräisin oleva sairaus. Jos potilaalla on metastaattinen sairaus diagnoosin yhteydessä ja taudin alkuperä on epävarma, potilas voidaan antaa rekisteröidyksi yleisen päätutkijan suostumuksella.