Badanie dodania nowego leku przeciwnowotworowego, molibresybu, do chemioterapii (etopozyd i cisplatyna) u pacjentów z rakiem orzecha włoskiego

Kryteria przyjęcia:

• FAZA 1, FAZA 2 I KOHORA BADAWCZA NIE KLATKI PIERSIOWEJ NIE BRD4

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka NUT (NC) na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

  • Ekspresja ektopowa białka NUT (> 50% jąder nowotworowych) określona za pomocą testów immunohistochemicznych (IHC) przeprowadzonych w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
  • Wykrywanie translokacji genu NUT na podstawie fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) przeprowadzonej w Brigham and Women's Hospital (BWH) Center for Advanced Molecular Diagnostics (CAMD)
• Uczestnicy muszą mieć chorobę, która jest przerzutowa, nieoperacyjna lub w przypadku której podejście chirurgiczne prawdopodobnie nie zapewniłoby korzyści w zakresie przeżycia lub byłoby w inny sposób przeciwwskazane w opinii prowadzącego badacza. Kwalifikują się uczestnicy, którzy przeszli już resekcję chirurgiczną
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%) dla pacjentów >= 16 lat, Lansky >= 50%, jeśli < 16 lat
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1. Uczestnicy zapisani do kohorty badawczej fazy 1 lub nie-BRD4 bez mierzalnej choroby zgodnie z definicją RECIST mogą zostać dopuszczeni do rejestracji za zgodą głównego badacza, jeśli ich chorobę można ocenić w inny sposób (np. przerzuty do kości, złośliwy wysięk opłucnowy, złośliwy wodobrzusze
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) dla wieku
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce dla wieku LUB
• Obliczony klirens kreatyniny >= 60 ml/min (za pomocą równania CKD-epi)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 x GGN
• Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x GGN
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= dolna granica normy (DGN)
• T troponiny =< GGN
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 3 miesięcy kwalifikują się do tego badania, o ile ich terapia przeciwretrowirusowa nie stwarza możliwości interakcji lek-lek, jak ocenia lekarz prowadzący badacz
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV. Wymagane jest badanie na zapalenie wątroby typu C (przeciwciała hepC). RNA wirusa zapalenia wątroby typu C jest opcjonalne; jednakże należy uzyskać potwierdzający ujemny wynik testu RNA na wirusowe zapalenie wątroby typu C, aby móc zapisać uczestników z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C z powodu wcześniejszego wyleczenia choroby
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu, kwalifikują się do leczenia w części fazy 1, ale nie w fazie 2 lub eksploracyjnej innej niż BRD4 kohorta

• Wpływ GSK525762C na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki chemioterapeutyczne stosowane w tym badaniu są teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) od czasu badania przesiewowego w celu trwania udziału w badaniu oraz przez 7 miesięcy po zakończeniu podawania GSK525762C. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania GSK525762C.

  • W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym otrzymujących GSK525762C wszystkie hormonalne środki antykoncepcyjne, takie jak doustne, wstrzykiwane, stosowane na skórę, podskórne lub miejscowe środki antykoncepcyjne, NIE są dopuszczalnymi formami antykoncepcji, ponieważ ich skuteczność nie została oceniona, gdy są stosowane w połączeniu z leki eksperymentalne. „Odpowiednia antykoncepcja” jest zdefiniowana w następujący sposób:

    • Metody antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzeń =< 1%. Zdefiniowana jako:

      • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS), która spełnia wskaźnik awaryjności < 1%, jak podano na etykiecie produktu

    • Uwaga: Hormonalne wkładki wewnątrzmaciczne mogą być stosowane tylko wtedy, gdy spełnione są następujące kryteria:

      • Obowiązują męskie prezerwatywy ORAZ
      • Osoby badane są informowane o możliwości obniżenia poziomu hormonów ogólnoustrojowych z wkładki wewnątrzmacicznej podczas przyjmowania GSK525762C
      • Sterylizacja partnera płci męskiej (wazektomia z udokumentowaniem azoospermii) przed włączeniem pacjentki do badania, przy czym mężczyzna ten jest jedynym partnerem tej pacjentki. W tej definicji „udokumentowany” odnosi się do wyniku badania lekarskiego uczestnika przeprowadzonego przez badacza/osobę wyznaczoną lub przeglądu historii medycznej uczestnika pod kątem zakwalifikowania do udziału w badaniu, uzyskanego w drodze ustnego wywiadu z uczestnikiem lub z dokumentacji medycznej uczestnika.

  • Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować jedną z następujących metod antykoncepcji:

    • Wazektomia z dokumentacją azoospermii LUB
    • Używanie prezerwatywy PLUS stosowanie przez partnera wysoce skutecznego środka antykoncepcyjnego (=< 1% wskaźnik niepowodzeń rocznie), takiego jak wkładka lub system wewnątrzmaciczny, lub hormonalnej kontroli urodzeń, takiej jak antykoncepcyjny implant podskórny, doustna antykoncepcja złożona z estrogenu i progestagenu, progestagen do wstrzykiwań, antykoncepcyjna dopochwowa pierścienia lub przezskórnych plastrów antykoncepcyjnych
• Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia podczas badania i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży lub zaszli w ciążę, muszą nadal używać prezerwatyw przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub rodzica lub przedstawiciela prawnego, jeśli jest niepełnoletni)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia
• Uczestnicy, którzy nie otrzymali chemioterapii cytotoksycznej, doustnych inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) lub terapii małocząsteczkowej lub immunoterapii w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Nie ma wymaganego wymywania w przypadku wcześniejszej terapii EP. Nie ma wymaganego wypłukania z wcześniejszej terapii GSK525762C w przypadku pacjentów włączanych do części badania ze zwiększaniem dawki lub fazy 2
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej radioterapię, mogą zostać zapisani co najmniej 1 tydzień po zakończeniu radioterapii
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację, mogą zostać zapisani co najmniej 3 tygodnie po operacji
• Wszelkie toksyczności związane z terapią muszą ustąpić do stopnia =< stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego, zgodnie z oceną prowadzącego badania (z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej lub wysypki, które będą dopuszczalne przy stopniu =< stopnia 2). Inne toksyczności stopnia 2 przypisywane wcześniejszemu leczeniu mogą być dozwolone za zgodą głównego badacza, jeśli nie są to toksyczności powszechnie przypisywane GSK525762C. Toksyczności związane z obecną terapią EP są wyłączone z tego wymogu dla uczestników zapisanych do części badania ze zwiększaniem dawki lub fazy 2, o ile uczestnik spełnia wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne
• BADANIA KOHORTOWE BEZ KLATKI PIERSIOWEJ, BEZ BADANIA BRD4
• Uczestnicy nie muszą mieć rearanżacji BRD4-NUT, co wykryto w teście FISH przeprowadzonym w BWH CAMD

Kryteria wyłączenia:

• FAZA 1, FAZA 2 I KOHORA BADAWCZA NIE KLATKI PIERSIOWEJ NIE BRD4.

• Uczestnicy ze znanymi nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają następujące kryteria:

  • Obecna jest choroba poza OUN
  • Ustąpienie ostrej toksyczności związanej z leczeniem do =< stopnia 1. lub wartości początkowej według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) lub wartości wyjściowej (z wyjątkiem łysienia), bez konieczności zwiększania dawek kortykosteroidów w ciągu ostatnich 7 dni
  • Pacjenci obecnie przyjmujący leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy (EIAC) muszą zostać przestawieni na leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badanego leku
  • Brak obecności objawowych lub nieleczonych przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisku na rdzeń kręgowy
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do badanego środka (np. benzodiazepiny dla GSK525762C), które uczestnik otrzyma po zapisaniu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: trwająca lub czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI), które mogą wpływać na wchłanianie leków doustnych w opinii prowadzącego badacza, takie jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja jelita lub żołądka
• Formuła korekcji Fridericii (QTcF) > 450 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• GSK525762C jest metabolizowany głównie przez CYP3A4; dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, chyba że jest to konieczne z medycznego punktu widzenia. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ GSK525762C jest inhibitorem BET o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki GSK525762C, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona GSK525762C. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w dawkach terapeutycznych (np. warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa [LMWH] lub nowe doustne antykoagulanty) nie kwalifikują się. Dozwolone jest profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe przy użyciu małych dawek (zgodnie ze standardową praktyką) środków, takich jak heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), bezpośrednie inhibitory trombiny lub inhibitory czynnika Xa
• Pacjenci, o których wiadomo, że wymagają jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), z wyjątkiem przypadków, w których NLPZ przynoszą korzyści w porównaniu z innymi lekami przeciwbólowymi lub aspiryną w dużych dawkach (pacjenci mogą przyjmować do 100 mg aspiryny dziennie doustnie)
• Pacjenci ze stwierdzonymi skazami krwotocznymi w wywiadzie lub klinicznie istotnym krwotokiem w wywiadzie (np. żołądkowo-jelitowe, neurologiczne) w ciągu ostatnich 6 miesięcy

• Zaburzenia serca, o których świadczy którykolwiek z poniższych objawów:

  • Klinicznie istotne zaburzenia przewodzenia lub arytmie. UWAGA: Wszelkie istotne klinicznie oceny EKG powinny zostać sprawdzone przez kardiologa ośrodka przed włączeniem do badania
  • Obecność rozrusznika serca lub defibrylatora z wystymulowanym rytmem komorowym ograniczającym analizę EKG
  • Wywiad lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca >= klasy II, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA)
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Osoby, u których w przeszłości umieszczano stenty wymagające ciągłego leczenia przeciwzakrzepowego (np. klopidogrelem, prasugrelem) nie będą mogły się zapisać
  • Klinicznie istotna kardiomegalia, przerost komór lub kardiomiopatia
• FAZA 1 LUB FAZA 2
• W celu włączenia do części badania polegającej na zwiększeniu dawki lub fazie 2: pacjenci, którzy obecnie otrzymują EP lub GSK525762C albo otrzymywali EP lub GSK525762C w przeszłości, muszą być kandydatami do otrzymania badanych środków w dawce i schemacie zdefiniowanym w protokole, jak oceniane przez prowadzącego badanie. Pacjenci, którzy wcześniej wymagali zmniejszenia dawki swojego EP lub GSK525762C z powodu niedopuszczalnej toksyczności przypisywanej czynnikowi (środkom) nie kwalifikują się
• Pacjenci muszą być kandydatami do otrzymania EP zgodnie z instytucjonalnymi standardami praktyki i/lub ulotkami dołączonymi do opakowania przez Food and Drug Administration (FDA), zgodnie z oceną prowadzącego badania
• KOLOR BADAWCZY NIE DOTYCZĄCY KLATKI PIERSIOWEJ, NIE BRD4
• Do włączenia do kohorty eksploracyjnej innej niż BRD4: pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie BETi, w tym między innymi wcześniejszą terapię GSK525762C. Wyjątki mogą dotyczyć pacjentów, którzy nie otrzymali leczenia GSK525762C, ale otrzymali inny BETi za zgodą głównego głównego badacza
• Do włączenia do kohorty eksploracyjnej innej niż BRD4: pacjenci z chorobą, która wywodzi się z jamy klatki piersiowej. W przypadku pacjentów z chorobą przerzutową w momencie rozpoznania, gdy pochodzenie choroby jest niepewne, pacjent może zostać włączony za zgodą głównego głównego badacza