Test de l'ajout d'un nouveau médicament anticancéreux, le molibresib, au traitement de chimiothérapie (étoposide et cisplatine) pour les patients atteints d'un carcinome NUT

Critère d'intégration:

• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4

• Les patients doivent avoir un carcinome NUT (NC) confirmé histologiquement ou cytologiquement sur la base d'au moins un des critères suivants :

  • Expression ectopique de la protéine NUT (> 50 % de noyaux tumoraux) déterminée par des tests d'immunohistochimie (IHC) effectués dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act)
  • Détection de la translocation du gène NUT telle que déterminée par l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) réalisée au Centre de diagnostic moléculaire avancé (CAMD) du Brigham and Women's Hospital (BWH)
• Les participants doivent avoir une maladie métastatique, non résécable ou pour laquelle une approche chirurgicale ne conférerait probablement pas de bénéfice de survie ou serait autrement contre-indiquée de l'avis de l'investigateur traitant. Les participants qui ont déjà subi une résection chirurgicale sont éligibles
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %) pour les patients >= 16 ans, Lansky >= 50 % si < 16 ans
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST version 1.1. Les participants qui s'inscrivent à la cohorte exploratoire de phase 1 ou non-BRD4 sans maladie mesurable selon la définition RECIST peuvent être autorisés à s'inscrire avec l'autorisation de l'investigateur principal général si leur maladie est autrement évaluable (par ex. métastases osseuses, épanchement pleural malin, ascite maligne
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) pour l'âge
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle pour l'âge OU
• Clairance de la créatinine calculée >= 60 ml/min (via l'équation utilisant CKD-epi)
• Temps de prothrombine (PT)/rapport normalisé international (INR) =< 1,5 x LSN
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) =< 1,5 x LSN
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= limite inférieure de la normale (LLN)
• Troponine T =< LSN
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 3 mois sont éligibles pour cet essai tant que leur traitement antirétroviral n'a pas le potentiel d'interactions médicamenteuses tel que jugé par le traitement enquêteur
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable. Un test de dépistage de l'hépatite C (anticorps anti-hepC) est requis. L'ARN de l'hépatite C est facultatif ; cependant, un test d'ARN de l'hépatite C négatif de confirmation doit être obtenu pour pouvoir inscrire des participants avec des anticorps anti-hépatite C positifs en raison d'une maladie résolue antérieure
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour le traitement dans la phase 1, mais pas dans la phase 2 ou non-BRD4 exploratoire cohorte

• Les effets de GSK525762C sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents chimiothérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent s'engager à utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contraception ; abstinence) dès le dépistage, pour la durée de participation à l'étude, et pendant 7 mois après la fin de l'administration du GSK525762C. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de GSK525762C.

  • Pour les femmes en âge de procréer recevant GSK525762C, tous les moyens de contraception hormonaux tels que les contraceptifs oraux, injectables, dermiques, sous-cutanés ou topiques ne sont PAS des formes de contraception acceptables étant donné que leur efficacité n'a pas été évaluée lorsqu'ils sont administrés en association avec le médicaments expérimentaux. Une "contraception adéquate" est définie comme suit :

    • Méthodes contraceptives avec un taux d'échec de =< 1 %. Défini comme:

      • Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) qui répond au taux d'échec < 1 %, comme indiqué sur l'étiquette du produit

    • Remarque : les DIU hormonaux ne peuvent être utilisés que si les critères suivants sont remplis :

      • Les préservatifs masculins sont obligatoires ET
      • Les sujets sont informés du potentiel de réduction des niveaux d'hormones systémiques du DIU lors de la prise de GSK525762C
      • Stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet. Pour cette définition, "documenté" fait référence au résultat de l'examen médical du sujet par l'investigateur/la personne désignée ou à l'examen des antécédents médicaux du sujet pour l'éligibilité à l'étude, tel qu'obtenu via un entretien verbal avec le sujet ou à partir des dossiers médicaux du sujet.

  • Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser l'une des méthodes contraceptives suivantes :

    • Vasectomie avec documentation d'azoospermie OU
    • Utilisation du préservatif PLUS utilisation par le partenaire d'un contraceptif hautement efficace (=< 1 % de taux d'échec par an) tel qu'un dispositif ou système intra-utérin, ou d'un contraceptif hormonal tel qu'un implant sous-cutané contraceptif, un contraceptif oral combiné œstrogène et progestatif, un progestatif injectable, un contraceptif vaginal anneau ou patchs contraceptifs percutanés
• Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets masculins dont les partenaires sont ou deviennent enceintes doivent continuer à utiliser des préservatifs pendant 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit (ou parent ou représentant légal autorisé, si mineur)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement
• Participants qui n'ont pas reçu de chimiothérapie cytotoxique, d'inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) oral ou de thérapie à petites molécules, ou d'immunothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou 5 demi-vies, selon la plus courte. Il n'y a pas de lavage requis pour la thérapie EP précédente. Il n'y a pas de rinçage requis pour la thérapie GSK525762C précédente pour les patients s'inscrivant à l'escalade de dose ou à la phase 2 de l'étude
• Les participants qui ont déjà reçu une radiothérapie peuvent être inscrits au moins 1 semaine après avoir terminé la radiothérapie
• Les participants qui ont subi une chirurgie majeure peuvent être inscrits au moins 3 semaines après la chirurgie
• Toute toxicité liée au traitement doit avoir été résolue à =< grade 1 ou à la ligne de base selon le jugement de l'investigateur traitant (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique ou des éruptions cutanées qui seront autorisées à =< grade 2). D'autres toxicités de grade 2 attribuées à un traitement antérieur peuvent être autorisées avec l'accord de l'investigateur principal général s'il s'agit de toxicités qui ne sont pas couramment attribuées à GSK525762C. Les toxicités attribuées à la thérapie EP actuelle sont exclues de cette exigence pour les participants s'inscrivant à l'escalade de dose ou à la phase 2 de l'étude, tant que le participant répond à tous les autres critères d'éligibilité
• COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4
• Les participants ne doivent pas avoir de réarrangement BRD4-NUT identifié par les tests FISH effectués au BWH CAMD

Critère d'exclusion:

• PHASE 1, PHASE 2 ET COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4.

• Participants présentant des métastases connues du système nerveux central (SNC) non traitées. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent aux critères suivants :

  • La maladie en dehors du SNC est présente
  • Récupération de la toxicité aiguë associée au traitement =< Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) grade 1 ou niveau de référence (à l'exception de l'alopécie), sans exigence d'augmentation des doses de corticostéroïdes au cours des 7 derniers jours
  • - Les sujets prenant actuellement des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (EIAC) doivent passer à des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques au moins 14 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du médicament à l'étude
  • Absence de métastases leptoméningées symptomatiques ou non traitées ou de compression de la moelle épinière
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'agent ou aux agents de l'étude (par exemple, les benzodiazépines pour GSK525762C) que le participant recevra une fois inscrit
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Tout trouble gastro-intestinal (GI) pouvant affecter l'absorption des médicaments oraux de l'avis de l'investigateur traitant, tel qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'intestin ou de l'estomac
• Formule de correction de Fridericia (QTcF) > 450 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• GSK525762C est principalement métabolisé par le CYP3A4 ; par conséquent, l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, sauf en cas de nécessité médicale. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car GSK525762C est un inhibiteur de BET avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par GSK525762C, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par GSK525762C. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients recevant une anticoagulation à dose thérapeutique (par exemple, la warfarine, l'héparine de bas poids moléculaire [HBPM] ou de nouveaux anticoagulants oraux) ne sont pas éligibles. L'anticoagulation prophylactique, avec de faibles doses (selon la pratique standard) d'agents tels que l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), les inhibiteurs directs de la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa, est autorisée
• Patients connus pour nécessiter l'utilisation concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), sauf dans les cas où les AINS offrent un avantage par rapport à d'autres analgésiques ou à l'aspirine à forte dose (les patients sont autorisés à prendre jusqu'à 100 mg d'aspirine PO par jour)
• Patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques connus ou des antécédents d'hémorragie cliniquement significative (par ex. GI, neurologique) au cours des 6 derniers mois

• Anomalies cardiaques mises en évidence par l'un des éléments suivants :

  • Anomalies de conduction ou arythmies cliniquement significatives. REMARQUE : Toute évaluation ECG cliniquement significative doit être examinée par le cardiologue du site avant l'entrée dans l'étude
  • Présence d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur avec un rythme ventriculaire stimulé limitant l'analyse ECG
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable et infarctus du myocarde), angioplastie coronarienne ou pose de stent au cours des 3 derniers mois. Les sujets ayant des antécédents de pose de stent nécessitant un traitement antithrombotique en cours (par exemple, clopidogrel, prasugrel) ne seront pas autorisés à s'inscrire
  • Cardiomégalie cliniquement significative, hypertrophie ventriculaire ou cardiomyopathie
• PHASE 1 OU PHASE 2
• Pour l'inscription à l'escalade de dose ou à la phase 2 de l'étude : les patients qui reçoivent actuellement de l'EP ou du GSK525762C, ou qui ont reçu de l'EP ou du GSK525762C dans le passé, doivent être candidats pour recevoir les agents de l'étude au niveau de dose et au calendrier définis par le protocole, comme jugé par l'investigateur traitant. Les patients qui nécessitaient auparavant des réductions de dose de leur EP ou GSK525762C en raison de toxicités inacceptables attribuées au(x) agent(s) ne sont pas éligibles
• Les patients doivent être candidats à recevoir l'EP conformément aux normes de pratique institutionnelles et / ou aux notices d'emballage de la Food and Drug Administration (FDA), à en juger par l'investigateur traitant
• COHORTE EXPLORATOIRE NON THORACIQUE, NON-BRD4
• Pour le recrutement dans la cohorte exploratoire non-BRD4 : patients ayant déjà reçu un traitement avec un BETi, y compris, mais sans s'y limiter, un traitement antérieur par GSK525762C. Des exceptions peuvent être autorisées pour les patients qui n'ont pas reçu de traitement avec GSK525762C mais qui ont reçu un BETi différent avec l'approbation de l'investigateur principal général
• Pour le recrutement dans la cohorte exploratoire non-BRD4 : patients atteints d'une maladie d'origine thoracique. Dans le cas de patients atteints d'une maladie métastatique au moment du diagnostic où l'origine de la maladie est incertaine, le patient peut être autorisé à s'inscrire avec l'approbation de l'investigateur principal général