Тестирование добавления нового противоракового препарата Молибресиб к химиотерапевтическому лечению (этопозид и цисплатин) у пациентов с карциномой NUT

Критерии включения:

• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И НЕ ГРУДНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную карциному NUT (NC) на основании хотя бы одного из следующих критериев:

  • Эктопическая экспрессия белка NUT (> 50% ядер опухоли), определенная с помощью иммуногистохимического (IHC) тестирования, проведенного в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA).
  • Обнаружение транслокации гена NUT, определяемое с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), проведенное в Центре усовершенствованной молекулярной диагностики (CAMD) Brigham and Women's Hospital (BWH)
• Участники должны иметь заболевание, которое является метастатическим, нерезектабельным или для которого хирургический подход вряд ли принесет пользу для выживания или будет иным образом противопоказан, по мнению лечащего исследователя. Участники, которые уже перенесли хирургическую резекцию, имеют право
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%) для пациентов >= 16 лет, Lansky >= 50%, если < 16 лет
• Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST версии 1.1. Участникам, зачисленным в исследовательскую когорту фазы 1 или не-BRD4 без измеримого заболевания в соответствии с определением RECIST, может быть разрешено зарегистрироваться с разрешения главного исследователя, если их заболевание поддается оценке иным образом (например, костные метастазы, злокачественный плевральный выпот, злокачественный асцит
• Способность глотать и удерживать пероральные лекарства
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения для возраста ИЛИ
• Расчетный клиренс креатинина >= 60 мл/мин (по уравнению CKD-epi)
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) = < 1,5 x ULN
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН
• Фракция выброса левого желудочка > нижней границы нормы (LLN)
• Тропонин Т =< ВГН
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев, имеют право на участие в этом испытании, если их антиретровирусная терапия не имеет потенциала для межлекарственных взаимодействий по оценке лечащего врача. следователь
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС. Требуется тестирование на гепатит С (антитела к гепатиту С). РНК гепатита С не является обязательной; тем не менее, необходимо получить подтверждающий отрицательный тест на РНК гепатита С, чтобы иметь возможность зачислить участников с положительным результатом на антитела к гепатиту С из-за ранее разрешенного заболевания.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на лечение в рамках фазы 1, но не в фазе 2 или в исследовательском исследовании, отличном от BRD4. когорта

• Влияние GSK525762C на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что химиотерапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) с момента скрининга, для продолжительность участия в исследовании и в течение 7 месяцев после завершения введения GSK525762C. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения GSK525762C.

  • Для женщин детородного возраста, получающих GSK525762C, все гормональные средства контроля рождаемости, такие как пероральные, инъекционные, кожные, подкожные или местные контрацептивы, НЕ являются приемлемыми формами контроля рождаемости, учитывая, что их эффективность не оценивалась при применении в сочетании с исследуемые препараты. «Адекватная контрацепция» определяется следующим образом:

    • Методы контрацепции с частотой неудач =< 1%. Определяется как:

      • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС), которые соответствуют частоте отказов < 1%, как указано на этикетке продукта

    • Примечание. Гормональные ВМС можно использовать только при соблюдении следующих критериев:

      • Требуются мужские презервативы И
      • Субъекты проинформированы о возможном снижении уровня системных гормонов из-за ВМС при приеме GSK525762C.
      • Стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта. Для этого определения «задокументированный» относится к результатам медицинского осмотра субъекта исследователем/уполномоченным лицом или изучения истории болезни субъекта на предмет приемлемости для участия в исследовании, полученным в ходе устного интервью с субъектом или из медицинских записей субъекта.

  • Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны использовать один из следующих методов контрацепции:

    • Вазэктомия с подтверждением азооспермии ИЛИ
    • Использование презерватива ПЛЮС использование партнером высокоэффективного контрацептива (частота неудачных попыток =< 1% в год), такого как внутриматочная спираль или система, или гормональных противозачаточных средств, таких как противозачаточные подкожные имплантаты, комбинированные эстроген-прогестагенные оральные контрацептивы, инъекционные прогестагенные контрацептивы, вагинальные контрацептивы. кольцо или пластыри для чрескожной контрацепции
• Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму во время исследования и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола, партнеры которых беременны или забеременели, должны продолжать использовать презервативы в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии (или родителя или законного представителя, если он несовершеннолетний)
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней после начала лечения.
• Участники, которые не проходили цитотоксическую химиотерапию, пероральные ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), низкомолекулярную терапию или иммунотерапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче. Для предыдущей терапии ЭП не требуется вымывания. Нет необходимости в отмывании для предыдущей терапии GSK525762C для пациентов, участвующих в повышении дозы или в фазе 2 исследования.
• Участники, ранее получавшие лучевую терапию, могут быть зачислены как минимум через 1 неделю после завершения лучевой терапии.
• Участники, перенесшие серьезную операцию, могут быть зачислены как минимум через 3 недели после операции.
• Любая токсичность, связанная с терапией, должна быть разрешена до =< степени 1 или исходного уровня по мнению лечащего исследователя (за исключением алопеции, периферической нейропатии или сыпи, которые будут разрешены при =< степени 2). Другие виды токсичности 2 степени, связанные с предшествующим лечением, могут быть разрешены с согласия главного исследователя в целом, если они не являются токсичностью, обычно не относящейся к GSK525762C. Токсичность, связанная с текущей терапией EP, исключается из этого требования для участников, зачисленных на этап повышения дозы или фазы 2 исследования, при условии, что участник соответствует всем другим критериям приемлемости.
• НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА
• У участников не должно быть перегруппировки BRD4-NUT, выявленной с помощью тестирования FISH, проведенного в BWH CAMD.

Критерий исключения:

• ФАЗА 1, ФАЗА 2 И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА, НЕ ГРУДНАЯ, НЕ-BRD4.

• Участники с известными нелеченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

  • Наличие заболевания вне ЦНС
  • Восстановление от острой токсичности, связанной с лечением, до =< Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции), без необходимости повышения дозы кортикостероидов в течение последних 7 дней.
  • Субъекты, в настоящее время принимающие фермент-индуцирующие противосудорожные препараты (EIAC), должны быть переведены на нефермент-индуцирующие противосудорожные препараты по крайней мере за 14 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого препарата.
  • Отсутствие симптоматических или нелеченных лептоменингеальных метастазов или компрессии спинного мозга
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу исследуемому агенту (ам) (например, бензодиазепинам для GSK525762C), которые участник будет получать после регистрации.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию, требующую системного лечения, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Любое расстройство желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое, по мнению лечащего врача, может повлиять на всасывание пероральных препаратов, например, синдром мальабсорбции или обширная резекция кишечника или желудка
• Формула коррекции Фридериции (QTcF) > 450 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• GSK525762C в основном метаболизируется CYP3A4; поэтому следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда это необходимо с медицинской точки зрения. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку GSK525762C является ингибитором BET с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери GSK525762C, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение GSK525762C. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты, получающие терапевтические дозы антикоагулянтов (например, варфарин, низкомолекулярный гепарин [НМГ] или новые пероральные антикоагулянты), не подходят. Разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия низкими дозами (в соответствии со стандартной практикой) таких агентов, как низкомолекулярный гепарин (НМГ), прямые ингибиторы тромбина или ингибиторы фактора Ха.
• Пациенты, которым, как известно, требуется одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), за исключением случаев, когда НПВП обеспечивают преимущество перед другими анальгетиками или высокими дозами аспирина (пациенты могут принимать до 100 мг аспирина перорально в день)
• Пациенты с известными нарушениями свертываемости крови в анамнезе или клинически значимыми кровотечениями в анамнезе (например, желудочно-кишечный, неврологический) в течение последних 6 месяцев

• Сердечные аномалии, о чем свидетельствует любой из следующих признаков:

  • Клинически значимые нарушения проводимости или аритмии. ПРИМЕЧАНИЕ. Любые клинически значимые оценки ЭКГ должны быть рассмотрены кардиологом учреждения до включения в исследование.
  • Наличие кардиостимулятора или дефибриллятора со стимулированным желудочковым ритмом, ограничивающим анализ ЭКГ
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 3 месяцев. Субъекты с историей установки стента, требующей постоянной антитромботической терапии (например, клопидогрель, прасугрел), не будут допущены к участию.
  • Клинически значимая кардиомегалия, гипертрофия желудочков или кардиомиопатия
• ЭТАП 1 ИЛИ ЭТАП 2
• Для включения в этап повышения дозы или фазы 2 исследования: пациенты, которые в настоящее время получают EP или GSK525762C или получали EP или GSK525762C в прошлом, должны быть кандидатами на получение исследуемых агентов в дозах, определенных протоколом, и по графику, как судит лечащий следователь. Пациенты, которым ранее требовалось снижение дозы их EP или GSK525762C из-за неприемлемой токсичности, связанной с агентом (агентами), не имеют права.
• Пациенты должны быть кандидатами на получение EP в соответствии с установленными стандартами практики и/или листками-вкладышами Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) по решению лечащего исследователя.
• НЕТОРАКАЛЬНАЯ, НЕ-BRD4 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ КОГОРТА
• Для включения в исследовательскую когорту без BRD4: пациенты, которые ранее получали лечение с помощью BETi, включая, помимо прочего, предыдущую терапию GSK525762C. Исключения могут быть допущены для пациентов, которые не получали лечение с помощью GSK525762C, но которым был назначен другой BETi с одобрения главного исследователя.
• Для включения в исследовательскую когорту без BRD4: пациенты с заболеванием, возникшим в грудной полости. В случае пациентов с метастатическим заболеванием на момент постановки диагноза, когда происхождение заболевания неясно, пациент может быть допущен к включению в исследование с одобрения главного исследователя.