改善结核病治疗结果的行为改变和数字健康干预

结核病 (TB) 是世界上最致命的传染病。 每年有 1040 万新人被诊断出患有结核病，并有 170 万人死亡。 尽管在发展中国家可以获得治疗结核病的高效药物，但缺乏对治疗方案的依从性仍然是导致耐多药 (MDR) 结核病、发病率和死亡率的驱动因素。 常规治疗是一个漫长的过程，在很大程度上取决于患者坚持寻求并执行规定的治疗。 一段时间后，抗生素通常会消除疾病的症状，但抗生素本身会使人感觉很不舒服。 此外，个人缺乏信息、支持，并遭受强大的社区耻辱感。 事实证明，避免耻辱会导致旷工、社区排斥和远距离医疗服务旅行。 由于这些负担，个人会再次生病——这也增加了其他人被感染的风险，并且会产生抗生素耐药菌株。 因此，非常需要开发替代方案，以降低治疗成本和依从性负担，并更有效地激励患者坚持该计划。

当患有结核病的人主要通过咳嗽排出致病杆菌结核分枝杆菌时，结核病会通过空气传播。 如果不进行治疗，一名患者每年可感染 12 至 15 人，这与埃博拉患者每年只能感染 1.5 至 2.5 人形成鲜明对比。 当患者坚持治疗方案时，其他人患病的可能性就会降低，从而有助于家人和社区的健康。 因此，坚持是对公共利益的贡献——一种对他人有益的个人代价高昂的行为。 社会科学领域大量且不断增加的文献表明，行为干预有可能大幅增加对公共物品的贡献，但这种潜力在结核病治疗中很大程度上尚未得到开发。 Keheala 通过开发一个强大的平台来挖掘这一未充分利用的潜力，以更好地激发患者对社区的责任感，从而提高依从性。

Keheala 是一个功能电话和基于互联网的数字平台，它使用类似短信的交互来提供行为干预，这些行为干预已在关于利他主义的社会科学文献以及我们的概念验证随机对照试验中证明非常有效（ RCT）在肯尼亚进行。 在这些早期发现的基础上，研究人员现在寻求：1) 实施一项大规模、四方随机对照试验 (RCT)，以调查肯尼亚不同和负担沉重地区的大规模、程序化实施，2) 比较成本- 三种实用替代方案的有效性，3) 评估干预的长期社会影响，以及 4) 将自我报告的依从性与可验证的药物消耗标记联系起来。

理由：

移动干预改善结核病治疗结果的证据未达到预期。 需要更强大和更具成本效益的干预措施，需要更高质量的证据来证明这些干预措施对治疗结果的影响，以及专门针对结核病的研究。 Keheala 已在一项大规模 RCT 中得到证明，可大幅减少内罗毕县周围 17 个临床地点的结核病患者的不成功治疗结果。 政策制定者和资助者现在寻求通过其程序化实施并将其成本效益与替代方案进行比较，在多样化和具有挑战性的环境中对 Keheala 干预进行大规模“压力测试”。 替代协议，短信提醒干预和全自动、行为知情的移动健康干预，被认为是有效的、更便宜的和更容易扩展的。 Keheala 在谈话中经常与这些干预措施进行比较，但今天没有任何证据表明优于其他干预措施。 因此，研究人员提出了一项大规模随机对照试验，即循证研究的黄金标准，以严格调查可扩展性和成本效益的问题。

总体目标：

该研究的目的是比较四个治疗组之间的健康结果，成本和成本效益是次要目标。

其他定性目标：

额外的兴趣是 Keheala 组的依从性是否高于对照组。 为此，研究人员将测试两组的尿液样本。 在 Keheala 组内，也将调查那些自我验证的人是否有更高的依从率。

将对 MDR 患者的健康结果进行单独分析，以了解该亚组患者的潜在益处。 值得注意的是，该研究未能在该亚组中获得统计显着性，并指出他们在结核病人群中的患病率较低。 尽管如此，这是一个特别受国际关注的亚群。 因此，将在数据中调查这组患者以寻找任何潜在的见解。

测量和比较四种干预措施对健康行为、健康知识、态度、亲社会性、就业和财务的影响。 将在治疗开始和治疗完成后三个月通过手机对患者进行调查，以调查上述主题。

研究人群：

抽样程序及样本量计算：

健康状况：

研究人员将采用四侧分层随机对照试验，共有 15,500 名患者：a) 标准护理对照组中的 2,000 名患者； b) SMS 干预组 1,500 名患者； c) SBCC 干预组 (SBCC) 中的 6,000 名患者； 4) Keheala 干预组的 6,000 名患者。 选择此方法的原因如下：

1. RCT 是提供基于证据的医疗干预评估的黄金标准，并在可行时推荐使用。
2. Keheala 是一项新计划，无法使用现有数据对其进行充分研究。
3. 研究人员在像我们这样的现实环境中设计大规模随机对照试验已有良好记录。

选择此样本大小是为了在检测不成功的健康结果改善 2.5% 或更多方面达到 80% 的功效。 为进行此计算，根据 2016 年概念验证 RCT 的结果、对 SMS 干预有效性的了解以及行为改变沟通在引发理想行为方面的潜力，对患者结果进行了蒙特卡罗模拟。

研究人员还推动该研究达到 80% 的功效，将死亡率从 2.6% 的控制基础死亡率降低 1%。 这种死亡人数的减少与我们 2016 年试点的减少情况一致。 我们的功效计算可能有点保守，因为内罗毕以外的基本死亡率更高。

尿液取样：

对于尿液取样，将以 3:1 的比例进行 800 次测试（Keheala 组 600 次，对照组 200 次）。 这将能够检测到 80% 功率下平均依从性的 6% 差异。

县按地区分组以确保地理代表性，以便为全国推广提供信息。 在地区内——中部、海岸、东部、东北部、内罗毕、尼安萨、裂谷和西部——一个县被选中纳入。 选择县是因为治疗成功率低、病例数高、城市/农村代表性、种族多样性和难以到达的地区。 该过程是与肯尼亚国家结核病和肺病计划 (NTLDP) 流行病学家一起进行的。 用于选择参与县的数据附有对每个选择提供的简要说明。 以下按地区显示的县已被选入：

序号 县名 地区

1. 卡卡梅加西部
2. 基安布中心
3. 基苏木尼亚萨
4. 马查科斯东部
5. 蒙巴萨海岸
6. 内罗毕 内罗毕
7. 图尔卡纳大裂谷
8. 瓦吉尔东北部

调查人员将根据以下因素对数据进行分层：县、性别、HIV 合并感染状况和语言偏好。 在每个层中，将采用块随机化。 通俗地说，这意味着在一个阶层内，将根据预先指定但随机的顺序分配干预措施。 请注意，由于个人在到达时被分配到阶层——因此要研究干预——我们的程序是比例分层的一个例子。

为块随机化生成以下随机排序：

'4443331332314342133443243434414'。 向量中的数字代表研究中的干预措施：1 代表对照，2 代表短信提醒干预，3 代表 SBCC 干预，4 代表 Keheala 干预。 该向量中数字的频率与研究中的频率成正比 (4:3:12:12)。 调查人员将简单地遵循所有层中的顺序。 也就是说，调查人员将遵循“X 县讲英语的 HIV 合并感染男性”，并遵循“Y 县讲英语的 HIV 合并感染女性”等。

所有组中的患者都会收到两次通话记录：第一次是在入组第一天完成电话管理（文本）调查后，第二次是在为患者输入结果三个月后. 提供此类补偿在肯尼亚很常见。

干涉：

所有团体将继续接受标准护理方案，其中包括诊断、药物供应——通常给药 1-2 周，届时患者预计将返回临床现场——定期实地社区卫生志愿者 (CHV) 的跟进（由当地临床医生和 CHV 自行决定）和营养支持（有时会提供）。 将对所有组进行定期和持续的调查，一次是在注册后三天，一次是在治疗完成后三个月。

所有基于电话的干预措施都将以英语或斯瓦希里语提供。 该决定是与 NTLDP 一起做出的，NTLDP 估计 95% 的患者至少会说斯瓦希里语。 对于那些不会说斯瓦希里语或英语的人，临床医生将接受培训，以鼓励患者从有能力的家庭成员那里获得帮助。

临床医生将首先同意患者，在“同意和登记脚本”的协助下参与研究，并让他们签署同意书。 临床医生将向患者提供一份已签署的知情同意书副本供他们使用，而第二份已签署的副本由 SCTLC 保存和收集。 Keheala 将在季度集群会议上收集 SCTLC 签署的同意书。 患者将由临床医生在他们自己的手机上注册到我们的研究中。 临床医生将通过 USSD 确认患者同意后才能登记患者。 临床医生输入患者的姓名、电话号码、治疗时间、语言偏好、性别和 HIV 状况。 在这一点之后，患者将被系统随机分配到四个研究组之一。

在注册过程结束时，将提示临床医生根据患者被随机分配到的组向患者提供任何需要的材料。 SBCC 和 Keheala 组的患者将获得一份“患者传单”，详细说明如何访问该平台。 对照组和仅 SMS 组中的患者将不会收到任何实物材料。

签署的同意书将由县以下协调员从临床站点收集，并由研究人员在季度区域会议上收集。 临床医生可以通过 Keheala 平台请求重新供应材料。 紧急补给请求将由快递服务，而不太紧急的请求将在季度区域会议上得到满足，研究人员将材料分发给县以下结核病/麻风病协调员 (SCTLC) 以分发到临床站点。

尿液检测方案：

为了验证自我报告的依从性，研究人员将使用 GFC Diagnostic 的 IsoScreen 尿液​​测试来验证验证，该测试可以在实验室环境之外进行，以识别尿液中的异烟肼。 该测试已证明具有很高的有效性和可靠性，灵敏度和特异性分别为 95% 和 98%。

800 IsoScreen 测试将在所需采样期前六到八周订购，以便有足够的时间进行生产、运输和通关。 我们在肯尼亚的 USAID 和 NTLDP 的联系人将帮助我们驾驭当地采购流程。

只有在 TIBU 中被证实为结核病患者（参见“数据管理”部分）并且在采样时仍在接受治疗（根据登记率确定）的患者才会被纳入尿液采样的随机化过程。 接受常规治疗（20 个月）的耐药患者将被排除在尿液采样之外，因为他们在肯尼亚不接受异烟肼治疗。

至少有 100 名患者入组的诊所将有资格进行尿液取样程序。

在这些符合条件的诊所中，将随机选择五到十家参与。 在这五到十个选定的诊所中，将随机选择足够的患者进行抽样，以便估计可以进行 800 次测试（考虑到找到患者的可能性）。 调查人员将首先尝试在一周内在临床现场找到这些人。 那些没有出现在临床现场的人将在下周通过家访进行追查。

虽然会有一些样本选择，但乌干达的 HIV 研究表明，在诊所访问和未经通知的家访中测试的依从性之间存在微小差异。

研究人员将一次访问选定的诊所一周，并在患者每周的临床访问期间确定随机选择的患者进行尿液取样。 那些没有出现在临床现场的患者将在下周在未经通知的情况下在家中接受访问。 地址将从 TIBU 中检索。 如果在第一次尝试的家访中没有发现患者，则不会再次访问他们，因为他们担心会改变预期的后续访问（由家人或朋友沟通）的行为。 研究人员将通过他们的“工作人员”衬衫来识别，并将传达他们作为研究团队成员的地位。 将提醒患者他们同意参与该研究。 患者姓名、电话号码、测试日期（即 2010 年 7 月 15 日）和测试时间（军用时间）将被记录下来。 患者的身份将通过带照片的身份证或患者卡进行验证。 患者和样本收集者将在记录上签名以表明准确性和在场人员的身份。 USSD 将检查患者电话号码，以确保数据库内的链接以供将来分析。 然后执行以下采样程序：

1. 为患者提供尿液采样容器并要求提供样本。
2. 返回后，研究小组成员将用容器中的尿液填充测试注射器，然后放入塑料试管中。 双手将管子放在坚固的表面上，两个拇指应放在盖子的两侧。 帽子应该快速扣上。
3. 然后压缩注射器以将其内容物排出到反应管中。 可以通过用力轻弹试管 30 秒来混合样品。 颜色变化（如果有的话）应该迅速发生。
4. 颜色测定应在混合样品后五分钟内进行。 五分钟后读取样品会给出不准确的读数。

5. 尿液样本、容器、测试器在记录颜色指示后将在当地处理。 如果当地没有合适的处置方式，废弃材料将收集在密封袋中，稍后在合适的地点处置。

   数据收集和减少：

   县和县以下结核病协调员每隔一到三个月访问每个临床站点，并将纸质结核病登记册中的数据汇编到 NTLDP 的电子报告系统 TIBU 中。 TIBU 同时生成一个子县登记号，通过该号可以识别和跟踪每个个案。 该编号记录在机构的结核病登记册中。 临床医生接受培训并受到激励返回他们手机的 USSD 门户，将研究注册的患者与他们的子县注册号联系起来。 研究人员将每周收到 TIBU 导出，我们的计算机系统将自动交叉引用，以根据 TIBU 验证注册的个人实际上是结核病患者。 只有完成此验证后，临床医生才会为他或她登记的患者提供补偿。

   一旦患者在系统中注册，他们将在研究中保持“活跃”状态，直到在 TIBU 导出中检测到相应的临床结果。 届时，无论患者接受何种干预，患者都会自动“停用”，并记录我们的主要数据点。

   将努力（取决于当时在后勤和经济上可行的方式）对 LTFU 患者样本进行跟进，以了解他们从治疗中消失的性质。

   作为备份，任何开始接受结核病药物治疗的人都会在每个医疗机构的纸质记录中进行记录。 每个临床站点的联络点将由招募当地临床医生的县级协调员建立。 因此，数据共享将主要以电子方式和远程方式进行，作为备份，信息可以共享，在最坏的情况下，Keheala 将安排从临床站点获取准备好的文件和更新。 平台使用数据和分析将从我们的技术供应商创建的仪表板中获取。

   定性数据将从跨移动平台进行数字化管理的调查中获得，患者将获得通话时间以成功完成调查（x2）。 免费回答问题收集后会进行分类汇总。

   从现场返回时，尿样纸质日志将被数字化，并通过患者电话号码与我们的电子数据库合并。

   成本数据收集：

   成本分析将主要关注基于材料（例如，

   硬件、软件）和人员时间——这两种培训都作为首次展示的一部分，以及对患者和项目的持续支持。 由于项目预算涵盖了所有这些，因此大部分必要的成本信息都可以从项目本身的详细账目中获得，并将按比例/分配给所涵盖的患者数量。 预计患者的费用不会发生变化，即他们不会或多或少地出差探视，或多或少地休假或承担家庭责任等。 同样，预计其他卫生系统成本（例如 医护人员的时间、用品等）将直接受到任何干预措施的影响。 调查人员还将考虑与再治疗需求的任何差异相关的下游成本效应（即由于结果不成功）。

   统计分析：

   在我们的主要分析中，研究人员将比较干预组和对照组受试者治疗结束时的结果率。 这种比较可以使用 t 检验或使用普通最小二乘回归（后者在我们的功效计算中完成）来完成，其中可以包括对时间趋势、患者人口统计和临床特征的控制。 还将考虑个体特征（包括 MDR 状态）导致的治疗效果差异。 最后，将分析验证率（在平台上验证的平均天数）与主要和次要结果之间的关系。

   对于具有日常验证数据的两组（SBCC 和 Keheala），将采用更复杂（并且统计上更强大）的危险率分析。 风险率每天估计为当前依从的患者继续依从的概率。 使用患者在给定周是否依从与患者在之前所有周是否依从以及患者是否在干预组中的逻辑回归进行估计。 回归还可以包括对时间段、患者人口统计和临床特征的控制。 请注意，功效计算基于干预组最终结果的更简单回归。

   成本分析将检查每名患者的每种干预措施的成本，而成本效益分析将检查相对于成功结果差异的成本差异（即 每额外治疗/完成的增量成本）。 如果证明存在死亡率差异，研究人员还将估算避免的每个 DALY 的成本。

   尿检：

   如果样本呈蓝色，则表明异烟肼代谢物呈阳性，因此来自对治疗有依从性的患者。 蓝色/紫色表示药物是在过去 24 小时内服用的。 绿色也表示异烟肼代谢物，但药物可能是大约 48 小时前服用的。 如果样品仍然呈黄色，则表明患者没有坚持日常治疗。 样本采集的时间戳将与患者之前的治疗时间进行比较。 如果自上次治疗以来的时间段与样本颜色指示的时间间隔一致，则该个体将被指示为在当天坚持治疗。 对于 Keheala 组中的个人，将测量自我验证的准确性。 即那些说他们在过去 24 小时内验证过的人是否真的服用了药物，反之亦然。

   使用回归控制个体特征，比较 Keheala 与对照组的药物消耗比例。 在 Keheala 内，那些声称在过去 24 小时内验证过的人以及他们是否真的更频繁地服药的人也将接受调查。

   学习时间：

   整个研究将在 30 个月的时间内进行。 这个时间框架包括两个半月的技术开发、规划和批准，一个月的雇用和培训当地员工，测试技术，培训 CTLC 和 SCTLC，然后是 24 个月的实际干预实施。 RCT 之后将进行最后一到三个月的数据收集和分析。

   报告准备：

   项目完成后，将在六个月的时间内准备好报告。

   该报告将由耶鲁大学的 Erez Yoeli 博士编写，并根据需要得到所列研究人员的支持。 该报告将对所列假设进行分析，并对定性目标进行讨论。

   研究结束计划和程序：

   患者将接受他们的干预，直到分配了治疗结果。

   在分配治疗结果后，患者将无法获得干预。 将根据上述时间协议对患者进行最终数字调查。 数据将在手术结束后继续共享，直到所有患者都完成治疗并确定结果。 未在计划的 24 个月内完成治疗的患者将获得各自的干预，只要在经济和后勤上可行。 2020 年 7 月 31 日，即研究操作预计结束四个月后，任何尚未完成治疗的人都将被标记为“未完成”，他们的结果将被单独考虑。 分析和报告准备将遵循最终结果。

   -------------------------- SAP 附录 - 2019 年 10 月

   调查人员想对统计分析计划提供额外的说明。

   澄清结果的定义：

   主要研究结果由临床医生根据世界卫生组织指南在诊所的结核病“登记册”中记录的治疗结果组成。 这些结果包括：治愈（细菌学确诊的个体，其痰涂片或培养在第 5 个月或更晚时呈阴性），治疗完成（结核病患者完成治疗，没有失败的证据，但没有记录显示痰涂片或培养结果在第 5 个月第 5 个月或更晚，因为没有进行测试或因为无法获得结果），被误诊（最初被诊断但随后报告为没有结核病的人），转出（转移到另一家诊所的人），死亡（一个个体在结核病治疗期间死亡）、失败（个体在第 5 个月或更晚的时候痰涂片或培养呈阳性）、失访（个体连续两个月或更长时间未开始治疗或中断治疗；缩写为LTFU）。

   研究人员定义了二元变量“不成功的治疗结果”，它表明一个人的结果是否是以下任何一种：死亡、失败或 LTFU。 主要研究结果是不成功的治疗结果、死亡和 LTFU。

   澄清统计测试：

   被误诊或转出的个人将从分析中省略。 将报告遗漏的人数。

   对于主要结果（不成功的治疗结果、死亡和 LTFU），研究人员将进行 t 检验，将每个干预组与对照组进行比较。 该分析将针对所有患者进行，仅限于细菌学确诊的患者，并且仅限于耐多药结核病患者。 请注意，该研究适用于包括所有患者的比较，并且研究人员在选择样本量时考虑了这些比较。 IE。该研究不适用于仅限于 MDR 患者的比较。

   调查人员还将采用逻辑回归来估计干预措施的边际效应（即对三个二元指标的结果进行逻辑回归，如果个人被包括在相关干预中则等于 1，否则为零）。 在一些回归规范中，研究人员将包括每个诊所的二元指标作为固定效应，并控制从 TB 登记处收集的个体特征以及在治疗开始时进行的简短调查。 同样，这种分析将重复进行，仅限于细菌学确诊的患者和耐多药结核病患者。 有关过去如何执行此类分析的示例，请参阅：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   最后，为了探索治疗对不同个体的影响，研究人员将对不成功治疗的“遗漏”和逻辑回归拟合个体人口统计数据作为对照，并使用结果预测所有个体治疗不成功的可能性。 研究人员将由此产生的预测称为个体治疗失败的可能性。 将根据该变量将个体分为五分位数，并显示干预组和五分位数的实际不成功治疗。 将对 LTFU 进行相同的分析，并仅限于经细菌学证实的个体。

   解决注册随机化错误：

   在入组过程中，研究人员发现并纠正了随机化程序中的一个错误。

   研究人员计划根据块随机化将受试者随机分配到治疗组中。 实际上，这种随机化是使用由数字 1-4 的随机排序序列组成的字符串实现的，其中 1 代表控制，2 代表仅 SMS 治疗，3 代表 SBCC 治疗，4 代表 Keheala 治疗。 包括每个数字的适当数量，以确保一旦总样本达到 15,500，每个治疗组将达到预先注册的大小，然后生成字符串的随机排列。 它是：4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   2019 年 2 月，调查人员发现该字符串的最后三位数字被意外删除，并且在此之前样本已根据以下字符串随机化：4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   2019 年 2 月 20 日更新了字符串以更正此错误，从那时起，使用原始字符串。 受试者将继续使用原始字符串进行注册，直到所有组都达到预先注册的大小，即使某些组由于错误而超过了此大小。

   尿液采样方案的变化：

   由于参加设施和进行突击家访的复杂性，进行突击尿液样本的程序比预期的入学率低得多。 因此，研究人员两次更新了该程序，以包括从中选择患者的其他设施。 更新与选择设施的原始程序一致。

   当调查人员最初选择设施时（2018 年 10 月），这是使用的程序：

   10 月 30 日，患者登记数据被导出。 以下县至少有两个设施，每个设施的患者都超过 100 名，或者至少有一个设施的患者超过 200 名：卡卡梅加、马查科斯、内罗毕、图尔卡纳

   这些县按地区组织，根据随机生成的最低数字随机选择两个地区（绿色）

   第一次添加设施（2019 年 4 月），这是使用的程序：

   用户和设施数据于 2019 年 4 月上旬导出

   少于 10 个活跃用户的设施被移除（n=13）。

   转诊设施 (n=11) 被移除，因为不太可能有大量活跃的患者在那里接受治疗。

   其余设施 (n=38) 被分配了一个随机数。

   在一个县内，访问设施的顺序从低到高。

   最初随机选择的县 Kakemega、Nairobi 和 Machakos 将首先访问。

   如果需要更多患者进行采样，将按照分配的随机顺序访问 Kiambu 和 Mombasa 设施。

   第二次添加设施（2019 年 8 月），这是使用的程序：

   用户和设施数据于 2019 年 8 月 29 日导出。

   少于 10 个活跃 Keheala/Control 用户的设施被移除（n=27）。

   转诊设施 (n=11) 被移除，因为不太可能有大量活跃的患者在那里接受治疗。

   其余设施 (n=32) 被分配了一个随机数。

   在一个县内，访问设施的顺序从低到高。

   最初随机选择的县 Kakemega、Nairobi 和 Machakos 将首先访问。

   如果需要更多患者进行采样，将按照分配的随机顺序访问 Kiambu 和 Mombasa 设施。