Cambio de comportamiento e intervenciones de salud digital para mejorar los resultados del tratamiento de la TB

La tuberculosis (TB) es la enfermedad infecciosa más mortal del mundo. Cada año, 10,4 millones de personas nuevas son diagnosticadas con TB y 1,7 millones mueren. A pesar de la disponibilidad de medicamentos altamente efectivos para tratar la TB en el mundo en desarrollo, la falta de adherencia al régimen de tratamiento sigue siendo la influencia que conduce a la TB multirresistente (MDR), la morbilidad y la mortalidad. El tratamiento convencional es un proceso largo que depende en gran medida de la adherencia del paciente a la hora de buscar y luego llevar a cabo el tratamiento prescrito. Después de un tiempo, los antibióticos generalmente eliminan los síntomas de la enfermedad, pero los antibióticos en sí mismos pueden hacer que las personas se sientan bastante enfermas. Además, las personas carecen de información, apoyo y sufren un fuerte estigma comunitario. Se ha demostrado que evitar el estigma impulsa el ausentismo laboral, la marginación de la comunidad y los viajes distantes para acudir a los servicios de salud. Debido a estas cargas, el individuo se enfermará nuevamente; también aumenta el riesgo de que otros se infecten y de que evolucione una cepa resistente a los antibióticos. Por lo tanto, existe una gran necesidad de desarrollar protocolos alternativos, que reduzcan los costos del tratamiento y la carga de la adherencia, y motiven de manera más efectiva a los pacientes a adherirse al programa.

La TB se transmite por el aire cuando las personas enfermas de TB excretan el bacilo causante, Mycobacterium tuberculosis, principalmente a través de la tos. Si no se trata, un solo paciente puede infectar entre 12 y 15 personas por año, un marcado contraste con un paciente de ébola que solo infectará entre 1,5 y 2,5 personas. Cuando una paciente se adhiere al régimen de tratamiento, hace menos probable que otros se enfermen, contribuyendo a la salud de su familia y comunidad. La adhesión es, por lo tanto, una contribución a un bien público, una acción personalmente costosa que beneficia a otros. Una literatura sustancial y creciente en las ciencias sociales demuestra el potencial de las intervenciones conductuales para generar grandes aumentos en las contribuciones a los bienes públicos; sin embargo, este potencial se ha dejado en gran parte sin explotar en el tratamiento de la TB. Keheala aprovecha este potencial infrautilizado mediante el desarrollo de una poderosa plataforma para involucrar mejor el sentido de responsabilidad de los pacientes hacia su comunidad a fin de aumentar la adherencia.

Keheala es una plataforma digital basada en Internet y teléfono con funciones que utiliza interacciones similares a mensajes de texto para ofrecer intervenciones conductuales que han demostrado ser notablemente efectivas en la literatura de ciencias sociales sobre el altruismo, así como en nuestro ensayo controlado aleatorio de prueba de concepto ( RCT) administrado en Kenia. Sobre la base de estos primeros hallazgos, los investigadores ahora buscan: 1) Implementar un ensayo controlado aleatorio (ECA) de cuatro lados a gran escala que investigue la implementación programática a gran escala en regiones diversas y muy cargadas de Kenia, 2) comparar costos -eficacia con tres protocolos alternativos prácticos, 3) evaluar el impacto social a largo plazo de la intervención y 4) vincular la adherencia autoinformada con marcadores verificables de consumo de medicamentos.

Justificación:

La evidencia de intervenciones móviles que mejoran los resultados del tratamiento de la TB está por debajo de las expectativas. Se necesitan intervenciones más poderosas y rentables, evidencia de mayor calidad sobre el impacto de estas intervenciones en los resultados del tratamiento y estudios específicos sobre la TB. Se ha demostrado en un ECA a gran escala que Keheala reduce sustancialmente los resultados fallidos del tratamiento de pacientes con TB en 17 centros clínicos del condado de Nairobi. Los responsables de la formulación de políticas y los financiadores ahora buscan "probar la intervención de Keheala" a escala en entornos diversos y desafiantes, a través de su implementación programática y comparando su rentabilidad con protocolos alternativos. Se cree que los protocolos alternativos, una intervención de recordatorio por SMS y una intervención de salud móvil totalmente automatizada e informada sobre el comportamiento, son efectivos, menos costosos y más fáciles de escalar. Keheala se compara con frecuencia con estas intervenciones en la conversación, pero hoy en día no se ha demostrado ninguna evidencia que sugiera un beneficio sobre el otro. En consecuencia, los investigadores proponen un ECA a gran escala, el estándar de oro para la investigación basada en evidencia, para investigar de manera rigurosa las cuestiones de escalabilidad y rentabilidad.

Objetivos generales:

El objetivo de la investigación es comparar los resultados de salud entre los cuatro brazos de tratamiento, siendo el costo y la rentabilidad un objetivo secundario.

Objetivos cualitativos adicionales:

De interés adicional es si la adherencia en el grupo de Keheala es mayor que en el grupo de control. Para ello, los investigadores analizarán muestras de orina en ambos grupos. Dentro del grupo de Keheala, también se investigará si aquellos que se autoverificaron tienen tasas de cumplimiento más altas.

Se realizará un análisis separado de los resultados de salud entre los pacientes con MDR para comprender los beneficios potenciales para este subgrupo de pacientes. Es de destacar que el estudio no tuvo el poder estadístico para lograr significación estadística entre este subgrupo, teniendo en cuenta su baja prevalencia entre la población con TB. Aún así, esta es una subpoblación que es de particular interés internacional. En consecuencia, este grupo de pacientes se investigará en los datos para obtener información potencial.

Mida y compare los comportamientos de salud, el conocimiento de la salud, las actitudes, la prosocialidad, el empleo y el impacto financiero de las cuatro intervenciones. Los temas anteriores se investigarán encuestando a los pacientes a través de teléfonos móviles al inicio y tres meses después de finalizar su tratamiento.

Población de estudio:

Procedimiento de muestreo y cálculo del tamaño de la muestra:

Los resultados de salud:

Los investigadores emplearán un ECA estratificado de cuatro colas con 15 500 pacientes en total: a) 2000 pacientes en el grupo de control de atención estándar; b) 1.500 pacientes en el grupo de intervención SMS; c) 6.000 pacientes en el grupo de intervención SBCC (SBCC); 4) 6000 pacientes en el grupo de intervención de Keheala. Esta metodología fue seleccionada por las siguientes razones:

1. Los ECA son el estándar de oro para proporcionar una evaluación basada en la evidencia de las intervenciones médicas y se recomiendan cuando sea factible.
2. Keheala es un programa nuevo y no puede estudiarse lo suficiente utilizando los datos existentes.
3. Los investigadores tienen un historial establecido de diseño de ECA a gran escala en entornos del mundo real como el nuestro.

Este tamaño de muestra se eligió para lograr un poder del 80 % en la detección de mejoras del 2,5 % o más en los resultados de salud fallidos. Para hacer este cálculo, se realizaron simulaciones de Monte Carlo de los resultados de los pacientes en función de los resultados del RCT de prueba de concepto de 2016, el conocimiento de la efectividad de las intervenciones de SMS y el potencial de la comunicación de cambio de comportamiento para provocar comportamientos deseables.

Los investigadores también impulsaron el estudio para lograr una potencia del 80 % con una reducción del 1 % en las muertes a partir de una tasa de mortalidad base en el control del 2,6 %. Esta reducción de muertes es consistente con la reducción en nuestro piloto de 2016. Nuestro cálculo de poder es probablemente un poco conservador, ya que las tasas de mortalidad base son más altas fuera de Nairobi.

Muestreo de orina:

Para el muestreo de orina, se realizarán 800 pruebas en una proporción de 3:1 (600 en el grupo Keheala, 200 en el grupo Control). Esto permitirá la detección de una diferencia del 6 % en la adherencia promedio al 80 % de potencia.

Los condados se agruparon por región para garantizar la representación geográfica con el fin de informar una implementación nacional. Dentro de las regiones - Central, Costa, Este, Noreste, Nairobi, Nyanza, Rift Valley y Oeste - se seleccionó un solo condado para su inclusión. Los condados fueron seleccionados por una combinación de bajas tasas de éxito en el tratamiento, alto número de casos, representación urbana/rural, diversidad étnica y áreas de difícil acceso. Este proceso se realizó en conjunto con el epidemiólogo del Programa Nacional de Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares (NTLDP) de Kenia. Los datos utilizados para seleccionar los condados para la participación se adjuntan con breves explicaciones ofrecidas para cada selección. Los siguientes condados, mostrados por región, han sido seleccionados para su inclusión:

No. Condado Nombre Región

1. kakamega occidental
2. Centro de Kiambu
3. Kisumu Nyanza
4. Machakos Oriental
5. Costa de Mombasa
6. nairobi nairobi
7. Valle del Rift de Turkana
8. Wajir Nororiental

Los investigadores estratificarán los datos según: condado, sexo, estado de coinfección por el VIH y preferencia de idioma. Dentro de cada estrato, se empleará la aleatorización por bloques. En términos sencillos, esto significa que dentro de un estrato, la intervención se asignará de acuerdo con un orden predeterminado pero aleatorio. Tenga en cuenta que dado que los individuos se asignan a los estratos, y por lo tanto a la intervención del estudio, a medida que llegan, nuestro procedimiento es un ejemplo de estratificación proporcional.

Se generó el siguiente orden aleatorio para la aleatorización de bloques:

'4443331332314342133443243434414'. Los números en el vector representan las intervenciones en el estudio: 1 representa el control, 2 la intervención de recordatorio por SMS, 3 la intervención de SBCC y 4 la intervención de Keheala. La frecuencia de los números en este vector es proporcional a la frecuencia en el estudio (4:3:12:12). Los investigadores simplemente seguirán ese orden en todos los estratos. Es decir, los investigadores lo seguirán para 'hombres coinfectados con VIH de habla inglesa en el condado X', y lo seguirán para 'mujeres coinfectadas con VIH de habla inglesa en el condado Y', etc.

Los pacientes en todos los grupos recibirán una recarga de minutos de llamadas dos veces: primero, al completar una encuesta administrada por teléfono (texto) el primer día de inscripción, y nuevamente, tres meses después de que se haya ingresado un resultado para el paciente. . Proporcionar tal compensación es común en Kenia.

Intervención:

Todos los grupos continuarán recibiendo el protocolo estándar de atención que incluye el diagnóstico, la provisión de medicamentos, generalmente administrados durante un período de 1 a 2 semanas, momento en el cual se espera que los pacientes regresen al sitio clínico; seguimiento por voluntarios de salud comunitarios (CHV) (a discreción de los médicos locales y CHV) y apoyo nutricional, como se proporciona a veces. Todos los grupos serán encuestados de manera periódica y constante, una vez tres días después de la inscripción y, nuevamente, tres meses después de la finalización del tratamiento.

Todas las intervenciones telefónicas se ofrecerán en inglés o swahili. Esta decisión se tomó junto con el NTLDP, que estima que el 95 % de los pacientes pueden hablar al menos swahili. Para aquellos que no hablan swahili o inglés, se capacitará a los médicos para alentar a los pacientes a obtener ayuda de un familiar capacitado.

Los médicos primero darán consentimiento a los pacientes, asistidos por un 'Guión de Consentimiento e Inscripción' en el estudio y les pedirán que firmen formularios de consentimiento. Los médicos proporcionarán a los pacientes una copia firmada del Formulario de consentimiento informado para su posesión, mientras que los SCTLC conservan y recopilan una segunda copia firmada. Keheala recopilará los formularios de consentimiento firmados de los SCTLC en las reuniones de grupo trimestrales. Los médicos registrarán a los pacientes en nuestro estudio en sus propios teléfonos celulares. Los médicos confirmarán por USSD que un paciente dio su consentimiento antes de poder inscribirlo. Un médico ingresa el nombre del paciente, el número de teléfono, el tiempo de tratamiento, la preferencia de idioma, el género y el estado serológico. Después de este punto, el sistema asignará aleatoriamente a los pacientes a uno de los cuatro grupos de estudio.

Al final del proceso de inscripción, se solicitará a los médicos que proporcionen al paciente los materiales necesarios según el grupo en el que se asignó al azar. A los pacientes de los grupos SBCC y Keheala se les proporcionará un 'Folleto para pacientes' que detalla cómo acceder a la plataforma. Los pacientes de los grupos Control y Solo SMS no recibirán ningún material físico.

Los coordinadores de los subcondados recopilarán los formularios de consentimiento firmados de los sitios clínicos y el personal del estudio los recopilará en las reuniones regionales trimestrales. Los médicos pueden solicitar un reabastecimiento de materiales a través de la plataforma Keheala. Las solicitudes urgentes de reabastecimiento se atenderán por mensajería, mientras que las solicitudes menos urgentes se cumplirán en reuniones regionales trimestrales con el personal del estudio desembolsando materiales a los coordinadores de TB/lepra de los subcondados (SCTLC) para su distribución a los sitios clínicos.

Protocolo de análisis de orina:

Para validar la adherencia autoinformada, los investigadores verificarán la verificación con la prueba de orina IsoScreen de GFC Diagnostic, que se puede administrar fuera de un entorno de laboratorio para identificar la isoniazida en la orina. La prueba ha demostrado una alta validez y confiabilidad con una sensibilidad y especificidad del 95% y 98%, respectivamente.

Se ordenarán 800 pruebas IsoScreen de seis a ocho semanas antes del período de muestreo deseado, lo que permitirá suficiente tiempo para la producción, el envío y el paso por la aduana. Nuestros contactos en USAID en Kenia y en NTLDP nos ayudarán a navegar el proceso de adquisición local.

Solo los pacientes que hayan sido verificados como pacientes con TB en TIBU (consulte la sección 'Gestión de datos') y que todavía estén en tratamiento en el momento del muestreo (que se determinará de acuerdo con las tasas de inscripción) se incluirán en el proceso de aleatorización para el muestreo de orina. Los pacientes resistentes a los medicamentos en tratamiento convencional (20 meses) serán excluidos del muestreo de orina ya que no reciben isoniazida en Kenia.

Las clínicas con al menos 100 pacientes inscritos serán elegibles para el procedimiento de muestreo de orina.

De estas clínicas elegibles, de cinco a diez serán seleccionadas al azar para participar. Dentro de estas cinco a diez clínicas seleccionadas, se seleccionarán aleatoriamente suficientes pacientes para el muestreo, de modo que se puedan realizar aproximadamente 800 pruebas (teniendo en cuenta la probabilidad de encontrar un paciente). Los investigadores primero intentarán encontrar a estas personas en el sitio clínico en el transcurso de una semana. Los que no se presenten en el sitio clínico serán perseguidos a través de visitas domiciliarias la semana siguiente.

Si bien habrá alguna selección de muestras, hay estudios de VIH en Uganda que muestran pequeñas diferencias entre la adherencia probada en visitas a la clínica y en visitas domiciliarias no anunciadas.

El personal del estudio visitará las clínicas seleccionadas durante una semana e identificará a los pacientes seleccionados al azar para el muestreo de orina durante la visita clínica semanal del paciente. Aquellos pacientes que no se presenten en el sitio clínico serán visitados en sus domicilios, sin previo aviso, la semana siguiente. Las direcciones se recuperarán de TIBU. Si no se encuentra a un paciente durante el primer intento de visita domiciliaria, no se volverá a visitar por temor a un cambio de comportamiento antes de una visita de seguimiento (comunicado por familiares o amigos). El personal del estudio será identificable por sus camisetas de 'personal' y comunicará su posición como miembros del equipo de estudio. Se recordará a los pacientes su consentimiento para participar en el estudio. Nombres de los pacientes, números de teléfono, la fecha de la prueba (es decir, 15 DE JULIO DE 2010) y la hora de la prueba (en hora militar) se registrarán. La identidad de un paciente se verificará mediante una identificación con fotografía o una tarjeta de paciente. El paciente y el recolector de muestras pondrán sus iniciales en el registro para indicar la precisión y la identidad de los presentes. El USSD verificará los números de teléfono de los pacientes para garantizar la vinculación dentro de la base de datos para futuros análisis. Luego se lleva a cabo el siguiente procedimiento de muestreo:

1. A un paciente se le proporciona un recipiente para muestras de orina y se le pide que proporcione una muestra.
2. Una vez devuelto, el miembro del equipo de estudio llenará una jeringa de prueba con la orina del recipiente y la colocará en un tubo de ensayo de plástico. Sosteniendo el tubo con ambas manos sobre una superficie firme, ambos pulgares deben colocarse a los lados de la tapa. La tapa debe colocarse rápidamente.
3. Luego, la jeringa se comprime para expulsar su contenido al tubo de reacción. La muestra se puede mezclar agitando vigorosamente el tubo durante 30 segundos. El cambio de color, si lo hay, debe ocurrir rápidamente.
4. La determinación del color debe realizarse dentro de los cinco minutos posteriores a la mezcla de la muestra. Leer la muestra después de cinco minutos dará lecturas inexactas.

5. Las muestras de orina, el recipiente y el material de prueba se eliminarán localmente después de que se registre la indicación de color. Si no existe un medio adecuado para la eliminación local, los materiales desechados se recogerán en una bolsa sellada y se eliminarán más tarde en un lugar adecuado.

   Recopilación y reducción de datos:

   Los coordinadores de TB del condado y sub-condado visitan cada sitio clínico cada uno o tres meses y recopilan datos de los registros de TB en papel en el sistema de informes electrónicos del NTLDP, TIBU. TIBU genera simultáneamente un número de registro de subcondado mediante el cual se puede identificar y rastrear cada caso individual. Este número se registra en el Registro de TB del establecimiento. Los médicos están capacitados e incentivados para regresar al portal USSD de su teléfono para vincular a los pacientes registrados en el estudio con su número de registro de subcondado. Los investigadores recibirán exportaciones TIBU semanales que nuestro sistema informático cruzará automáticamente para verificar que las personas registradas son, de hecho, pacientes con TB según TIBU. Solo una vez que se completa esta validación, los médicos reciben una compensación por el paciente que inscribieron.

   Una vez que un paciente está registrado en el sistema, permanece 'activo' en el estudio hasta que se detecta un resultado clínico correspondiente en las exportaciones TIBU. En ese momento, el paciente se 'desactiva' automáticamente de cualquier intervención que esté recibiendo y se registra nuestro punto de datos principal.

   Se hará un esfuerzo (dependiendo de lo que sea logística y financieramente factible en ese momento) para realizar un seguimiento con una muestra de pacientes LTFU para comprender la naturaleza de su desaparición del tratamiento.

   Como respaldo, cualquier individuo que haya comenzado con medicamentos para la TB se ingresa en un registro en papel en cada centro de salud. Los coordinadores de los subcondados establecerán los puntos de contacto en cada sitio clínico, quienes inscribirán a los médicos locales. En consecuencia, el intercambio de datos se realizará principalmente de forma electrónica y remota, como respaldo, la información puede ser compartida y, en el peor de los casos, Keheala se encargará de recoger los documentos preparados con actualizaciones de los sitios clínicos. Los datos y análisis de uso de la plataforma se obtendrán de un tablero creado por nuestro proveedor de tecnología.

   Los datos cualitativos se obtendrán de encuestas administradas digitalmente a través de la plataforma móvil y se ofrecerá a los pacientes tiempo aire para completar con éxito las encuestas (x2). Las preguntas de respuesta libre se categorizarán y resumirán después de la recopilación.

   Los registros en papel de las muestras de orina se digitalizarán cuando regresen del campo y se fusionarán con nuestra base de datos electrónica por número de teléfono del paciente.

   Recopilación de datos de costos:

   El análisis de costos se centrará principalmente en los costos de cada intervención, en función de los materiales (p.

   hardware, software) y el tiempo del personal, tanto la capacitación como parte de la implementación como el apoyo continuo a los pacientes y los programas. Dado que el presupuesto del proyecto cubre todo esto, gran parte de la información de costos necesaria estará disponible en las cuentas detalladas del propio proyecto y se prorrateará/atribuirá al número de pacientes cubiertos. No se esperan cambios en los costos para los pacientes, es decir, no viajarán más o menos para visitas, tomarán más o menos tiempo libre del trabajo o de las obligaciones familiares, etc. De manera similar, no se prevé que otros costos del sistema de salud (p. tiempo del personal de salud, insumos, etc.) se verán directamente afectados por cualquiera de las intervenciones. Los investigadores también considerarán los efectos de costos aguas abajo con respecto a cualquier diferencia en la necesidad de retratamiento (es decir, como consecuencia de resultados fallidos).

   Análisis estadístico:

   En nuestro análisis principal, los investigadores compararán las tasas de resultados al final del tratamiento para los sujetos en los grupos de intervención y control. Esta comparación se puede realizar mediante una prueba t o mediante una regresión de mínimos cuadrados ordinarios (esta última se realizó en nuestros cálculos de potencia), que puede incluir controles de tendencias temporales, datos demográficos de los pacientes y características clínicas. También se considerarán las diferencias en los efectos del tratamiento por características individuales, incluido el estado MDR. Finalmente, se analizará la relación entre la tasa de verificación (promedio de días verificados en la plataforma) y los resultados primarios y secundarios.

   Para los dos grupos con datos de verificación diarios (SBCC y Keheala) se empleará un análisis más sofisticado (y un poco más poderoso desde el punto de vista estadístico) de las tasas de riesgo. La tasa de riesgo se estima diariamente como la probabilidad de que un paciente que actualmente está adherido continúe adhiriéndose. Se estima utilizando una regresión logística de si el paciente cumplió en una semana determinada, si el paciente cumplió en todas las semanas anteriores y si el paciente está en un grupo de intervención. La regresión también puede incluir controles por período de tiempo, datos demográficos del paciente y características clínicas. Tenga en cuenta que los cálculos de potencia se basan en las regresiones más simples de los resultados finales por grupos de intervención.

   El análisis de costos examinará el costo por paciente de cada intervención, mientras que el análisis de costo-efectividad examinará las diferencias en el costo en relación con las diferencias en los resultados exitosos (es decir, costo incremental por cura/terminación adicional). Si se demuestran diferencias en la mortalidad, los investigadores también estimarán los costos por AVAD evitado.

   Análisis de orina:

   Si la muestra desarrolla un color azul, es positiva para metabolitos de isoniazida y, por lo tanto, es de un paciente que cumple con el tratamiento. Un color azul/púrpura indica que el medicamento se tomó en las últimas 24 horas. Un color verde también indica metabolitos de isoniazida, pero probablemente el fármaco se tomó hace unas 48 horas. Si la muestra permanece amarilla, entonces el paciente no se está adhiriendo a su tratamiento diario. Los sellos de tiempo de la recolección de muestras se compararán con el tiempo de tratamiento anterior del paciente. Si el período de tiempo desde el último tratamiento es consistente con el lapso de tiempo indicado por el color de la muestra, se indicará que el individuo cumplió con el tratamiento ese día. Para las personas del grupo Keheala, se medirá la precisión de la autoverificación. es decir, las personas que dicen haber verificado en las últimas 24 horas realmente consumen medicamentos, o viceversa.

   Mediante el uso de regresiones para controlar las características individuales, se realizarán comparaciones de la proporción de medicación consumida para Keheala frente a los grupos de control. Dentro de Keheala, también se investigará a las personas que dicen haber verificado en las últimas 24 horas y si realmente consumen medicamentos con más frecuencia.

   Duración del estudio:

   La totalidad del estudio se llevará a cabo durante un período de 30 meses. Este marco de tiempo incluye dos meses y medio de desarrollo tecnológico, planificación y aprobaciones, un mes de contratación y capacitación de empleados locales, prueba de la tecnología, capacitación de CTLC y SCTLC, seguido de 24 meses de implementación de la intervención real. El ECA será seguido por uno a tres meses finales de recopilación y análisis de datos.

   Preparación del informe:

   Al finalizar el proyecto, el informe se preparará en un plazo de seis meses.

   El informe será preparado por el Dr. Erez Yoeli de la Universidad de Yale, con el apoyo de los investigadores enumerados según sea necesario. El informe presentará un análisis de las hipótesis enumeradas, así como una discusión de los objetivos cualitativos.

   Plan y procedimiento de cierre del estudio:

   Los pacientes recibirán su intervención hasta que se haya asignado un resultado de tratamiento.

   Tras la asignación de un resultado de tratamiento, los pacientes perderán el acceso a su intervención. Se administrará una encuesta digital final a los pacientes de acuerdo con los protocolos de tiempo indicados anteriormente. Los datos se seguirán compartiendo después de la terminación de las operaciones hasta que todos los pacientes hayan terminado el tratamiento y se determinen los resultados. Los pacientes que no finalicen el tratamiento en el plazo previsto de 24 meses tendrán acceso a su respectiva intervención siempre que sea económica y logísticamente viable. El 31 de julio de 2020, cuatro meses después de la finalización prevista de la operación del estudio, cualquier persona que aún no haya completado el tratamiento se marcará como "INCOMPLETO" y sus resultados se considerarán por separado. El análisis y la preparación del informe seguirán a los resultados finales.

   -------------------------- Apéndice de SAP - Octubre de 2019

   Los investigadores quisieran proporcionar aclaraciones adicionales al plan de análisis estadístico.

   Definiciones claras de resultados:

   Los resultados primarios del estudio se componen de los resultados del tratamiento registrados por los médicos en los "registros" de TB de las clínicas de acuerdo con las pautas de la Organización Mundial de la Salud. Estos resultados incluyen: curado (un individuo confirmado bacteriológicamente cuyo frotis o cultivo de esputo fue negativo en el mes cinco o más tarde), tratamiento completado (un paciente con TB que completó el tratamiento sin evidencia de fracaso pero sin registro que muestre que el frotis o cultivo de esputo resultó en mes cinco o más tarde, ya sea porque no se realizaron las pruebas o porque los resultados no están disponibles), mal diagnosticado (una persona que fue diagnosticada originalmente pero que posteriormente se informó que no tenía TB), transferida (una persona que se transfirió a otra clínica), fallecida (una persona fallecida durante el tratamiento de la TB), fracaso (una persona cuya baciloscopía o cultivo de esputo fue positivo en el quinto mes o más tarde), pérdida de seguimiento (una persona que no comenzó el tratamiento o lo interrumpió durante dos o más meses consecutivos; abreviado como LTFU).

   Los investigadores definen la variable binaria "resultado del tratamiento sin éxito", que indica si el resultado de un individuo fue alguno de los siguientes: muerte, fracaso o LTFU. Los resultados primarios del estudio son resultados de tratamiento sin éxito, muerte y LTFU.

   Aclarando las pruebas estadísticas:

   Las personas que fueron mal diagnosticadas o que fueron transferidas serán omitidas del análisis. Se informará el número de personas omitidas.

   Para los resultados primarios (resultado de tratamiento fallido, muerte y LTFU), los investigadores realizarán una prueba t para comparar cada grupo de intervención con el grupo de control. Este análisis se realizará para todos los pacientes, restringiéndose a los pacientes bacteriológicamente confirmados y restringiéndose a los pacientes con TB-MDR. Tenga en cuenta que el estudio está diseñado para comparaciones que incluyen a todos los pacientes, y los investigadores seleccionaron el tamaño de la muestra teniendo en cuenta estas comparaciones. Es decir. el estudio no está diseñado para comparaciones que se limitan a pacientes MDR.

   Los investigadores también ajustarán regresiones logísticas para estimar el efecto marginal de las intervenciones (es decir, una regresión logística del resultado en tres indicadores binarios, que equivalen a uno si el individuo se incluyó en la intervención en cuestión y cero en caso contrario). En algunas especificaciones de regresión, los investigadores incluirán indicadores binarios para cada clínica como un efecto fijo y controles para las características individuales recolectadas de los registros de TB y una breve encuesta realizada al inicio del tratamiento. Nuevamente, este análisis se repetirá restringiendo a pacientes con confirmación bacteriológica y pacientes con TB-MDR. Para ver un ejemplo de cómo se realizó dicho análisis en el pasado, consulte: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Finalmente, para explorar cómo el tratamiento afecta a diferentes individuos, los investigadores ajustarán regresiones logísticas y de "exclusión" del tratamiento fallido en la demografía individual para el control, y usarán los resultados para predecir la probabilidad de tratamiento fallido para todos los individuos. Los investigadores se refieren a la predicción resultante como la probabilidad de que un tratamiento no tenga éxito. Los individuos se clasificarán en quintiles de acuerdo con esta variable y se mostrará el tratamiento fallido real por grupo de intervención y quintil. El mismo análisis se realizará para LTFU, y restringiendo a individuos bacteriológicamente confirmados.

   Abordar un error de aleatorización de inscripción:

   A mitad del proceso de inscripción, los investigadores descubrieron y corrigieron un error en el procedimiento de aleatorización.

   Los investigadores planearon aleatorizar a los sujetos en grupos de tratamiento de acuerdo con una aleatorización en bloque. En términos prácticos, esta aleatorización se implementó utilizando una cadena compuesta por una secuencia ordenada aleatoriamente de los dígitos 1-4, donde 1 representa el control, 2 representa el tratamiento de solo SMS, 3 representa el tratamiento de SBCC y 4 representa el tratamiento de Keheala. Se incluyó el número apropiado de cada dígito para garantizar que cada grupo de tratamiento alcanzara el tamaño prerregistrado una vez que la muestra total llegara a 15 500, luego se generó una permutación aleatoria de la cadena. Era: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   En febrero de 2019, los investigadores descubrieron que los últimos tres dígitos de la cadena se habían eliminado accidentalmente y que, hasta ese momento, la muestra se había aleatorizado de acuerdo con la siguiente cadena: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   El 20 de febrero de 2019, la cadena se actualizó para corregir este error y, a partir de ese momento, se utilizó la cadena original. Los sujetos seguirán inscritos con la cadena original hasta que todos los grupos alcancen el tamaño prerregistrado, incluso si algunos grupos superan este tamaño como resultado del error.

   Cambios en el protocolo de muestreo de orina:

   El procedimiento para realizar muestras de orina sorpresa arrojó una inscripción mucho menor de lo esperado, debido a las complejidades de asistir a las instalaciones y realizar visitas domiciliarias sorpresa. En consecuencia, los investigadores actualizaron el procedimiento dos veces para incluir instalaciones adicionales desde las cuales seleccionar pacientes. La actualización se realizó de manera consistente con el procedimiento original para seleccionar las instalaciones.

   Cuando los investigadores eligieron originalmente las instalaciones (octubre de 2018), este fue el procedimiento utilizado:

   El 30 de octubre se exportaron los datos del registro de pacientes. Los siguientes condados tenían al menos dos instalaciones con > 100 pacientes cada una O al menos una instalación con > 200 pacientes: Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Estos condados se organizaron por región y se seleccionaron dos regiones al azar (verde) de acuerdo con los números más bajos generados al azar

   La primera vez que se agregaron instalaciones (abril de 2019), este fue el procedimiento utilizado:

   Los datos de usuarios e instalaciones se exportaron a principios de abril de 2019

   Se eliminaron las instalaciones con menos de 10 usuarios activos (n=13).

   Se eliminaron los centros de derivación (n=11) ya que es poco probable que haya una gran cantidad de pacientes activos que reciban atención allí.

   A las instalaciones restantes (n=38) se les asignó un número aleatorio.

   Dentro de un condado, se ordenaron instalaciones para una visita de número bajo a número alto.

   Primero se visitarán los condados seleccionados al azar, Kakemega, Nairobi y Machakos.

   Si se necesitan pacientes adicionales para el muestreo, se visitarán las instalaciones de Kiambu y Mombasa de acuerdo con el orden aleatorio asignado.

   La segunda vez que se agregaron instalaciones (agosto de 2019), este fue el procedimiento utilizado:

   Los datos de usuarios e instalaciones se exportaron el 29 de agosto de 2019.

   Se eliminaron las instalaciones con menos de 10 usuarios activos de Keheala/Control (n=27).

   Se eliminaron los centros de derivación (n=11) ya que es poco probable que haya una gran cantidad de pacientes activos que reciban atención allí.

   A las instalaciones restantes (n=32) se les asignó un número aleatorio.

   Dentro de un condado, se ordenaron instalaciones para una visita de número bajo a número alto.

   Primero se visitarán los condados seleccionados al azar, Kakemega, Nairobi y Machakos.

   Si se necesitan pacientes adicionales para el muestreo, se visitarán las instalaciones de Kiambu y Mombasa de acuerdo con el orden aleatorio asignado.