Cambiamento di comportamento e interventi di salute digitale per migliorare i risultati del trattamento della tubercolosi

La tubercolosi (TBC) è la malattia infettiva più letale al mondo. Ogni anno, a 10,4 milioni di nuovi individui viene diagnosticata la tubercolosi e 1,7 milioni vengono uccisi. Nonostante la disponibilità di farmaci altamente efficaci per il trattamento della tubercolosi nei paesi in via di sviluppo, la mancanza di aderenza al regime terapeutico rimane l'influenza trainante che porta alla tubercolosi multi-farmaco resistente (MDR), alla morbilità e alla mortalità. Il trattamento convenzionale è un processo lungo che dipende fortemente dall'adesione del paziente alla ricerca e all'esecuzione del trattamento prescritto. Dopo qualche tempo, gli antibiotici in genere eliminano i sintomi della malattia, ma gli antibiotici stessi possono far sentire le persone piuttosto male. Inoltre, le persone mancano di informazioni, supporto e soffrono di un potente stigma della comunità. È stato dimostrato che l'evitamento dello stigma guida l'assenteismo dal lavoro, l'emarginazione della comunità e i viaggi lontani per i servizi sanitari. A causa di questi oneri, l'individuo si ammalerà di nuovo - aumenta anche il rischio che altri vengano infettati e che si evolva un ceppo resistente agli antibiotici. Vi è quindi un grande bisogno di sviluppare protocolli alternativi, che riducano i costi del trattamento e l'onere dell'adesione e motivino in modo più efficace i pazienti ad aderire al programma.

La tubercolosi si diffonde attraverso l'aria quando le persone malate di tubercolosi espellono il bacillo responsabile, il Mycobacterium tuberculosis, principalmente attraverso la tosse. Se non trattato, un singolo paziente può infettare tra 12 e 15 persone all'anno, in netto contrasto con un paziente di Ebola che infetterà solo tra 1,5 e 2,5 persone. Quando un paziente aderisce al regime di trattamento, rende meno probabile che altri si ammalino, contribuendo alla salute della sua famiglia e della sua comunità. L'adesione è quindi un contributo a un bene pubblico, un'azione personalmente costosa che avvantaggia gli altri. Una letteratura consistente e crescente nelle scienze sociali dimostra il potenziale degli interventi comportamentali per generare grandi aumenti dei contributi ai beni pubblici, ma questo potenziale è stato in gran parte lasciato inutilizzato nel trattamento della tubercolosi. Keheala attinge a questo potenziale sottoutilizzato sviluppando una potente piattaforma per coinvolgere meglio il senso di responsabilità dei pazienti nei confronti della loro comunità al fine di aumentare l'adesione.

Keheala è un feature-phone e una piattaforma digitale basata su Internet che utilizza interazioni simili a messaggi di testo per fornire interventi comportamentali che si sono dimostrati straordinariamente efficaci nella letteratura delle scienze sociali sull'altruismo, così come nella nostra sperimentazione controllata randomizzata di prova del concetto ( RCT) somministrato in Kenya. Sulla base di questi primi risultati, i ricercatori ora cercano di: 1) Implementare uno studio controllato randomizzato (RCT) su larga scala, a quattro lati, che indaghi sull'implementazione programmatica su larga scala in regioni diverse e pesantemente gravate del Kenya, 2) confrontare i costi -efficacia con tre pratici protocolli alternativi, 3) valutare l'impatto sociale a lungo termine dell'intervento e 4) collegare l'aderenza auto-dichiarata con marcatori verificabili del consumo di farmaci.

Giustificazione:

Le prove di interventi mobili che migliorano i risultati del trattamento della tubercolosi sono inferiori alle aspettative. C'è bisogno di interventi più potenti e convenienti, di prove di qualità superiore dell'impatto di questi interventi sui risultati del trattamento e di studi specifici sulla tubercolosi. Keheala ha dimostrato in un RCT su larga scala di ridurre sostanzialmente gli esiti terapeutici infruttuosi dei pazienti affetti da tubercolosi in 17 centri clinici intorno alla contea di Nairobi. I responsabili politici e i finanziatori ora cercano di "stressare" l'intervento di Keheala su larga scala in ambienti diversi e stimolanti, attraverso la sua implementazione programmatica e confrontando il suo rapporto costo-efficacia con protocolli alternativi. Si ritiene che i protocolli alternativi, un intervento di promemoria tramite SMS e un intervento sanitario mobile completamente automatizzato e informato sul comportamento, siano efficaci, meno costosi e più facilmente scalabili. Keheala viene spesso paragonato a questi interventi nella conversazione, ma qualsiasi prova che suggerisca un vantaggio rispetto all'altro oggi non è comprovata. Di conseguenza, i ricercatori propongono un RCT su larga scala, il gold standard per la ricerca basata sull'evidenza, per indagare rigorosamente su questioni di scalabilità e rapporto costo-efficacia.

Obiettivi generali:

L'obiettivo della ricerca è confrontare i risultati di salute tra i quattro bracci di trattamento, con il costo e il rapporto costo-efficacia come obiettivo secondario.

Ulteriori Obiettivi Qualitativi:

Di ulteriore interesse è se l'aderenza nel gruppo Keheala è maggiore rispetto al gruppo di controllo. Per questo, gli investigatori testeranno i campioni di urina in entrambi i gruppi. All'interno del gruppo Keheala, verrà anche indagato se coloro che si sono auto-verificati hanno tassi di adesione più elevati.

Verrà eseguita un'analisi separata degli esiti di salute tra i pazienti MDR per comprendere i potenziali benefici per questo sottogruppo di pazienti. Da notare che lo studio non è stato dimensionato per raggiungere la significatività statistica in questo sottogruppo, rilevando la loro bassa prevalenza tra la popolazione TB. Tuttavia, si tratta di una sottopopolazione di particolare interesse internazionale. Di conseguenza, questo gruppo di pazienti sarà indagato nei dati per eventuali approfondimenti potenziali.

Misurare e confrontare i comportamenti di salute, la conoscenza della salute, gli atteggiamenti, la prosocialità, l'occupazione e l'impatto finanziario dei quattro interventi. Gli argomenti di cui sopra saranno esaminati esaminando i pazienti tramite telefoni cellulari all'inizio e tre mesi dopo il completamento del loro trattamento.

Popolazione studiata:

Procedura di campionamento e calcolo della dimensione del campione:

Risultati sulla salute:

I ricercatori impiegheranno un RCT stratificato a quattro code con 15.500 pazienti in totale: a) 2.000 pazienti nel gruppo di controllo standard di cura; b) 1.500 pazienti nel gruppo di intervento SMS; c) 6.000 pazienti nel gruppo di intervento SBCC (SBCC); 4) 6.000 pazienti nel gruppo di intervento Keheala. Questa metodologia è stata scelta per i seguenti motivi:

1. Gli RCT sono il gold standard per fornire una valutazione basata sull'evidenza degli interventi medici e raccomandati quando possibile.
2. Keheala è un nuovo programma e non può essere studiato a sufficienza utilizzando i dati esistenti.
3. I ricercatori hanno una comprovata esperienza nella progettazione di RCT su larga scala in contesti del mondo reale come il nostro.

Questa dimensione del campione è stata scelta per raggiungere l'80% di potenza nel rilevare miglioramenti del 2,5% o più negli esiti di salute non riusciti. Per fare questo calcolo, sono state eseguite simulazioni Monte Carlo degli esiti dei pazienti sulla base dei risultati dell'RCT proof-of-concept del 2016, della conoscenza dell'efficacia degli interventi SMS e del potenziale della comunicazione di cambiamento del comportamento per suscitare comportamenti desiderabili.

I ricercatori hanno anche potenziato lo studio per raggiungere l'80% di potenza con una riduzione dell'1% dei decessi rispetto a un tasso di mortalità di base nel controllo del 2,6%. Questa riduzione dei decessi è coerente con la riduzione del nostro progetto pilota del 2016. Il nostro calcolo della potenza è probabilmente un po' prudente, poiché i tassi di mortalità di base sono più alti al di fuori di Nairobi.

Campione di urina:

Per il prelievo delle urine verranno eseguiti 800 test in rapporto 3:1 (600 nel gruppo Keheala, 200 nel gruppo di controllo). Ciò consentirà il rilevamento di una differenza del 6% nell'aderenza media all'80% di potenza.

Le contee sono state raggruppate per regione per garantire la rappresentazione geografica al fine di informare un'implementazione nazionale. All'interno delle regioni - Central, Coast, Eastern, North Eastern, Nairobi, Nyanza, Rift Valley e Western - è stata selezionata un'unica contea per l'inclusione. Le contee sono state selezionate per una combinazione di bassi tassi di successo del trattamento, alto numero di casi, rappresentanza urbana/rurale, diversità etnica e aree difficili da raggiungere. Questo processo è stato eseguito in collaborazione con l'epidemiologo del National Tuberculosis and Lung Disease Program (NTLDP) del Kenya. I dati utilizzati per selezionare le contee per la partecipazione sono allegati con brevi spiegazioni offerte per ciascuna selezione. Le seguenti contee, visualizzate per regione, sono state selezionate per l'inclusione:

N. Nome della contea Regione

1. Kakamega occidentale
2. Kiambu Centrale
3. Kisumu Nyanza
4. Machakos orientale
5. Costa di Mombasa
6. Nairobi Nairobi
7. Rift Valley del Turkana
8. Wajir nord-orientale

Gli investigatori stratificheranno i dati in base a: contea, sesso, stato di coinfezione da HIV e preferenza linguistica. All'interno di ogni strato verrà impiegata la randomizzazione a blocchi. In parole povere, ciò significa che all'interno di uno strato, l'intervento sarà assegnato secondo un ordine prestabilito, ma casuale. Si noti che poiché gli individui sono assegnati agli strati - e quindi allo studio dell'intervento - man mano che arrivano, la nostra procedura è un esempio di stratificazione proporzionale.

Il seguente ordinamento casuale è stato generato per la randomizzazione a blocchi:

'4443331332314342133443243434414'. I numeri nel vettore rappresentano gli interventi nello studio: 1 rappresenta il controllo, 2 l'intervento di promemoria SMS, 3 l'intervento SBCC e 4 l'intervento Keheala. La frequenza dei numeri in questo vettore è proporzionale alla frequenza nello studio (4:3:12:12). Gli investigatori seguiranno semplicemente quell'ordinamento in tutti gli strati. Cioè, gli investigatori lo seguiranno per "maschi coinfetti da HIV di lingua inglese nella contea X" e lo seguiranno per "donne coinfette da HIV di lingua inglese nella contea Y", ecc.

I pazienti di tutti i gruppi riceveranno una ricarica dei minuti di chiamata due volte: la prima, al completamento di un sondaggio (testo) somministrato per telefono il primo giorno dell'arruolamento e, di nuovo, tre mesi dopo che è stato inserito un risultato per il paziente . Fornire tale compensazione è comune in Kenya.

Intervento:

Tutti i gruppi continueranno a ricevere il protocollo standard di cura che include la diagnosi, la fornitura di farmaci - generalmente somministrati per un periodo di 1-2 settimane, momento in cui i pazienti dovrebbero tornare al centro clinico - periodicamente sul campo follow-up da parte dei volontari sanitari della comunità (CHV) (a discrezione dei medici locali e dei CHV) e supporto nutrizionale, come a volte fornito. Tutti i gruppi saranno periodicamente e costantemente esaminati, una volta tre giorni dopo l'arruolamento e, di nuovo, tre mesi dopo il completamento del trattamento.

Tutti gli interventi telefonici saranno offerti in inglese o swahili. Questa decisione è stata presa in collaborazione con l'NTLDP, che stima che il 95% dei pazienti possa parlare almeno swahili. Per coloro che non parlano swahili o inglese, i medici saranno formati per incoraggiare i pazienti a farsi aiutare da un familiare capace.

I medici daranno prima il consenso ai pazienti, assistiti da un "Script di consenso e iscrizione" nello studio e li faranno firmare moduli di consenso. I medici forniranno ai pazienti una copia firmata del modulo di consenso informato per il loro possesso, mentre una seconda copia firmata viene conservata e ritirata dagli SCTLC. Keheala raccoglierà i moduli di consenso firmati dagli SCTLC durante le riunioni trimestrali dei cluster. I pazienti saranno registrati nel nostro studio dai medici sui propri telefoni cellulari. I medici confermeranno tramite USSD che un paziente ha acconsentito prima di poterlo iscrivere. Un medico inserisce il nome, il numero di telefono, la durata del trattamento, la lingua preferita, il sesso e lo stato dell'HIV del paziente. Dopo questo punto, il paziente verrà randomizzato dal sistema in uno dei quattro gruppi di studio.

Alla fine del processo di arruolamento, ai medici verrà richiesto di fornire tutti i materiali necessari al paziente in base al gruppo in cui sono stati randomizzati. Ai pazienti dei gruppi SBCC e Keheala verrà fornito un "volantino per il paziente" che descrive in dettaglio come accedere alla piattaforma. I pazienti nei gruppi di controllo e solo SMS non riceveranno alcun materiale fisico.

I moduli di consenso firmati saranno raccolti dai siti clinici dai coordinatori delle sub-contee e raccolti dal personale dello studio durante le riunioni regionali trimestrali. I medici possono richiedere una fornitura di materiali attraverso la piattaforma Keheala. Le richieste urgenti di rifornimento saranno servite tramite corriere, mentre le richieste meno urgenti saranno soddisfatte in riunioni regionali trimestrali con il personale dello studio che distribuisce materiali ai coordinatori della sottocontea TB/lebbra (SCTLC) per la distribuzione ai siti clinici.

Protocollo di analisi delle urine:

Al fine di convalidare l'aderenza auto-riferita, gli investigatori verificheranno la verifica con il test delle urine IsoScreen di GFC Diagnostic, che può essere somministrato al di fuori di un ambiente di laboratorio per identificare l'isoniazide nelle urine. Il test ha dimostrato un'elevata validità e affidabilità con una sensibilità e una specificità rispettivamente del 95% e del 98%.

800 test IsoScreen verranno ordinati da sei a otto settimane prima del periodo di campionamento desiderato, consentendo un tempo sufficiente per la produzione, la spedizione e il passaggio attraverso la dogana. I nostri contatti all'USAID in Kenya e al NTLDP ci aiuteranno a navigare nel processo di approvvigionamento locale.

Solo i pazienti che sono stati verificati come pazienti tubercolosi in TIBU (vedere la sezione "Gestione dei dati") e che sono ancora in trattamento al momento del campionamento (da determinare in base ai tassi di arruolamento) saranno inclusi nel processo di randomizzazione per il campionamento delle urine. I pazienti resistenti ai farmaci in trattamento convenzionale (20 mesi) saranno esclusi dal campionamento delle urine in quanto non ricevono isoniazide in Kenya.

Le cliniche con almeno 100 pazienti arruolati potranno beneficiare della procedura di campionamento delle urine.

Di queste cliniche idonee, da cinque a dieci saranno selezionate casualmente per partecipare. All'interno di queste cinque o dieci cliniche selezionate, un numero sufficiente di pazienti per il campionamento sarà selezionato casualmente in modo da poter eseguire circa 800 test (tenendo conto della probabilità di trovare un paziente). Gli investigatori cercheranno prima di trovare queste persone nel sito clinico nel corso di una settimana. Coloro che non si presentano al sito clinico saranno perseguiti tramite visite domiciliari la settimana successiva.

Sebbene ci sarà una selezione di campioni, ci sono studi sull'HIV in Uganda che mostrano piccole differenze tra l'aderenza testata durante le visite cliniche rispetto alle visite domiciliari senza preavviso.

Il personale dello studio visiterà cliniche selezionate per una settimana alla volta e identificherà i pazienti selezionati in modo casuale per il campionamento delle urine durante la visita clinica settimanale del paziente. Quei pazienti che non si presentano al centro clinico saranno visitati a casa loro, senza preavviso, la settimana successiva. Gli indirizzi saranno recuperati da TIBU. Se un paziente non viene trovato durante la prima visita domiciliare tentata, non verrà rivisitato per paura di cambiamenti comportamentali in previsione di una visita di follow-up (comunicata da familiari o amici). Il personale dello studio sarà identificabile dalle magliette dello "staff" e comunicherà la propria posizione come membro del team di studio. Ai pazienti verrà ricordato il loro consenso a partecipare allo studio. Nomi dei pazienti, numeri di telefono, data del test (es. 15 LUGLIO 2010) e l'ora del test (in tempo militare) saranno registrati. L'identità di un paziente sarà verificata tramite un documento d'identità con foto o una tessera del paziente. Il paziente e il raccoglitore del campione siglano il record per indicare l'accuratezza e l'identità dei presenti. I numeri di telefono dei pazienti saranno controllati dall'USSD per garantire il collegamento all'interno del database per analisi future. Viene quindi eseguita la seguente procedura di campionamento:

1. A un paziente viene fornito un contenitore per il campionamento delle urine e gli viene chiesto di fornire un campione.
2. Una volta tornato, il membro del team di studio riempirà una siringa di test con l'urina dal contenitore e la posizionerà su una provetta di plastica. Tenendo il tubo con entrambe le mani su una superficie solida, entrambi i pollici devono essere posizionati sui lati del tappo. Il cappuccio dovrebbe essere agganciato rapidamente.
3. La siringa viene quindi compressa per espellere il suo contenuto nel tubo di reazione. Il campione può essere miscelato agitando energicamente la provetta per 30 secondi. Il cambiamento di colore, se presente, dovrebbe avvenire rapidamente.
4. La determinazione del colore deve essere effettuata entro cinque minuti dalla miscelazione del campione. La lettura del campione dopo cinque minuti darà letture imprecise.

5. I campioni di urina, il contenitore e la vile di test verranno smaltiti localmente dopo la registrazione dell'indicazione del colore. Se non ci sono mezzi adeguati per lo smaltimento locale, i materiali di scarto saranno raccolti in un sacchetto sigillato e smaltiti in un secondo momento in un luogo adatto.

   Raccolta e riduzione dei dati:

   I coordinatori della tubercolosi di contea e sub-contea visitano ogni centro clinico ogni uno o tre mesi e compilano i dati dai registri cartacei della tubercolosi nel sistema di segnalazione elettronica dell'NTLDP, TIBU. TIBU genera contemporaneamente un numero di registrazione sub-conteale mediante il quale ogni singolo caso può essere identificato e monitorato. Questo numero è registrato nel Registro TB della struttura. I medici sono formati e incentivati ​​a tornare al portale USSD del proprio telefono per collegare i pazienti registrati allo studio con il loro numero di registrazione sub-contea. I ricercatori riceveranno esportazioni TIBU settimanali che il nostro sistema informatico incrocerà automaticamente per verificare che le persone registrate siano, in effetti, pazienti affetti da tubercolosi secondo TIBU. Solo una volta completata questa convalida, i medici ricevono un compenso per il paziente che ha arruolato.

   Una volta che un paziente è registrato nel sistema, rimane "attivo" nello studio fino a quando non viene rilevato un risultato clinico corrispondente nelle esportazioni TIBU. A quel punto, il paziente viene automaticamente "disattivato" da qualsiasi intervento stia ricevendo e il nostro punto dati primario viene registrato.

   Verrà fatto uno sforzo (a seconda di ciò che è logisticamente e finanziariamente fattibile al momento) per seguire un campione di pazienti con LTFU per comprendere la natura della loro scomparsa dal trattamento.

   Come backup, ogni individuo che ha iniziato a prendere farmaci per la tubercolosi viene inserito in un registro cartaceo in ogni struttura sanitaria. I punti di contatto in ciascun centro clinico saranno stabiliti dai coordinatori delle sottocontee che arruoleranno i medici locali. Di conseguenza, la condivisione dei dati avverrà principalmente elettronicamente e in remoto, come backup, le informazioni possono essere condivise da e, nel peggiore dei casi, Keheala provvederà a ritirare i documenti preparati con gli aggiornamenti dai siti clinici. I dati e le analisi sull'utilizzo della piattaforma saranno ottenuti da un dashboard creato dal nostro fornitore di tecnologia.

   I dati qualitativi saranno ottenuti da sondaggi somministrati digitalmente attraverso la piattaforma mobile e ai pazienti verrà offerto il tempo di trasmissione per completare con successo i sondaggi (x2). Le domande a risposta libera saranno classificate e riassunte dopo la raccolta.

   I registri cartacei del campionamento delle urine saranno digitalizzati al ritorno dal campo e uniti al nostro database elettronico in base al numero di telefono del paziente.

   Raccolta dei dati sui costi:

   L'analisi dei costi si concentrerà principalmente sui costi di ciascun intervento, in base ai materiali (ad es.

   hardware, software) e tempo del personale, sia formazione come parte dell'implementazione, sia supporto continuo a pazienti e programmi. Poiché il budget del progetto copre tutti questi aspetti, molte delle informazioni sui costi necessarie saranno disponibili dai resoconti dettagliati del progetto stesso e saranno ripartite/attribuite al numero di pazienti coperti. Non sono previsti cambiamenti nei costi per i pazienti, vale a dire che non viaggeranno più o meno per le visite, prendendo più o meno tempo libero dal lavoro o dai doveri familiari, ecc. Allo stesso modo, non è previsto che altri costi del sistema sanitario (ad es. tempo del personale sanitario, forniture, ecc.) saranno direttamente influenzati da qualsiasi intervento. Gli investigatori considereranno anche gli effetti dei costi a valle rispetto a eventuali differenze nella necessità di ritrattamento (vale a dire come conseguenza di esiti infruttuosi).

   Analisi statistica:

   Nella nostra analisi principale, i ricercatori confronteranno i tassi di esito alla fine del trattamento per i soggetti nei gruppi di intervento e di controllo. Questo confronto può essere effettuato utilizzando un test t o utilizzando una normale regressione dei minimi quadrati (quest'ultima è stata eseguita nei nostri calcoli di potenza), che può includere controlli per le tendenze temporali, i dati demografici dei pazienti e le caratteristiche cliniche. Saranno prese in considerazione anche le differenze negli effetti del trattamento in base alle caratteristiche individuali, incluso lo stato MDR. Infine, verrà analizzata la relazione tra il tasso di verifica (giorni medi verificati sulla piattaforma) e gli esiti primari e secondari.

   Per i due gruppi con dati di verifica giornalieri (SBCC e Keheala) verrà impiegata un'analisi più sofisticata (e statisticamente leggermente più potente) dei tassi di rischio. L'hazard rate è stimato giornalmente come la probabilità che un paziente che attualmente aderisce continui ad aderire. Viene stimato utilizzando una regressione logistica del fatto che il paziente abbia aderito in una data settimana, se il paziente abbia aderito in tutte le settimane precedenti e se il paziente fa parte di un gruppo di intervento. La regressione può anche includere controlli per periodo di tempo, dati demografici del paziente e caratteristiche cliniche. Si noti che i calcoli di potenza si basano sulle regressioni più semplici dei risultati finali per gruppi di intervento.

   L'analisi dei costi esaminerà il costo per paziente di ciascun intervento, mentre l'analisi del rapporto costo-efficacia esaminerà le differenze di costo rispetto alle differenze nei risultati positivi (ad es. costo incrementale per cura/completamento aggiuntivi). Se vengono dimostrate differenze di mortalità, gli investigatori stimeranno anche i costi per DALY evitato.

   Test delle urine:

   Se il campione sviluppa una colorazione blu, è positivo per i metaboliti dell'isoniazide e quindi proviene da un paziente conforme al trattamento. Un colore blu/viola indica che il farmaco è stato assunto nelle ultime 24 ore. Un colore verde indica anche metaboliti dell'isoniazide, ma il farmaco è stato probabilmente assunto circa 48 ore fa. Se il campione rimane giallo, il paziente non sta aderendo al trattamento quotidiano. I timestamp della raccolta dei campioni verranno confrontati con il tempo di trattamento precedente del paziente. Se il periodo di tempo dall'ultimo trattamento è coerente con il time-lapse indicato dal colore del campione, l'individuo sarà indicato come aderente al trattamento in quel giorno. Per gli individui del gruppo Keheala, verrà misurata l'accuratezza dell'autoverifica. cioè le persone che affermano di aver verificato nelle ultime 24 ore consumano effettivamente farmaci o viceversa.

   Utilizzando le regressioni per controllare le caratteristiche individuali, verranno effettuati confronti tra la proporzione di farmaci consumati per Keheala rispetto ai gruppi di controllo. All'interno di Keheala, verranno indagate anche le persone che affermano di aver verificato nelle ultime 24 ore e se effettivamente consumano farmaci più spesso.

   Durata dello studio:

   L'intero studio si svolgerà in un periodo di 30 mesi. Questo lasso di tempo comprende due mesi e mezzo di sviluppo tecnologico, pianificazione e approvazioni, un mese di assunzione e formazione di dipendenti locali, test della tecnologia, formazione di CTLC e SCTLC, seguiti da 24 mesi di implementazione dell'intervento vero e proprio. L'RCT sarà seguito da uno o tre mesi finali di raccolta e analisi dei dati.

   Preparazione del rapporto:

   Al completamento del progetto, la relazione sarà preparata entro un periodo di sei mesi.

   Il rapporto sarà preparato dal Dr. Erez Yoeli della Yale University, con il supporto dei ricercatori elencati, se necessario. La relazione presenterà un'analisi delle ipotesi elencate nonché una discussione degli obiettivi qualitativi.

   Piano e procedura di chiusura dello studio:

   I pazienti riceveranno il loro intervento fino a quando non sarà assegnato un risultato del trattamento.

   A seguito dell'assegnazione di un risultato del trattamento, i pazienti perderanno l'accesso al loro intervento. Un sondaggio digitale finale verrà somministrato ai pazienti in conformità con i protocolli temporali sopra indicati. I dati continueranno a essere condivisi dopo la cessazione delle operazioni fino a quando tutti i pazienti non avranno terminato il trattamento e gli esiti saranno determinati. Ai pazienti che non terminano il trattamento entro il periodo previsto di 24 mesi sarà consentito l'accesso al rispettivo intervento purché sia ​​finanziariamente e logisticamente fattibile. Il 31 luglio 2020, quattro mesi dopo la fine prevista dell'operazione di studio, chiunque non abbia ancora completato il trattamento sarà contrassegnato come "INCOMPLETO" e i suoi risultati saranno considerati separatamente. L'analisi e la preparazione del report seguiranno ai risultati finali.

   -------------------------- Appendice SAP - ottobre 2019

   Gli inquirenti desiderano fornire ulteriori chiarimenti al piano di analisi statistica.

   Chiarire le definizioni dei risultati:

   Gli esiti primari dello studio sono composti dagli esiti del trattamento registrati dai medici nei "registri" della tubercolosi delle cliniche secondo le linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità. Questi risultati includono: guarito (un individuo batteriologicamente confermato il cui striscio o coltura dell'espettorato era negativo al quinto mese o successivo), trattamento completato (un paziente tubercolotico che ha completato il trattamento senza evidenza di fallimento ma senza alcuna registrazione che dimostri che lo striscio o la coltura dell'espettorato risulta a quinto mese o più tardi, o perché i test non sono stati eseguiti o perché i risultati non sono disponibili), con diagnosi errata (un individuo a cui è stata originariamente diagnosticata ma successivamente segnalata come non affetta da tubercolosi), trasferito (un individuo che si è trasferito in un'altra clinica), è morto (un individuo deceduto durante il trattamento per la tubercolosi), fallimento (un individuo il cui striscio o coltura dell'espettorato era positivo al quinto mese o successivo), perdita al follow-up (un individuo che non ha iniziato il trattamento o interrotto il trattamento per due o più mesi consecutivi; abbreviato come LTFU).

   Gli investigatori definiscono la variabile binaria "risultato del trattamento non riuscito", che indica se il risultato di un individuo è stato uno di: deceduto, fallito o LTFU. Gli esiti primari dello studio sono gli esiti del trattamento senza successo, i decessi e l'LTFU.

   Chiarire i test statistici:

   Gli individui a cui è stata diagnosticata una diagnosi errata o che sono stati trasferiti saranno omessi dall'analisi. Verrà riportato il numero di persone omesse.

   Per gli esiti primari (esito del trattamento non riuscito, deceduto e LTFU), i ricercatori eseguiranno un test t confrontando ciascun gruppo di intervento con il gruppo di controllo. Questa analisi verrà eseguita per tutti i pazienti, limitandosi ai pazienti confermati batteriologicamente e limitandosi ai pazienti MDR-TB. Si noti che lo studio è alimentato per confronti che includono tutti i pazienti e gli investigatori hanno selezionato la dimensione del campione tenendo presente questi confronti. Cioè. lo studio non è alimentato per i confronti che si limitano ai pazienti MDR.

   Gli investigatori inseriranno anche regressioni logistiche per stimare l'effetto marginale degli interventi (ovvero una regressione logistica dell'esito su tre indicatori binari, che equivalgono a uno se l'individuo è stato incluso nell'intervento in questione e zero altrimenti). In alcune specifiche di regressione, i ricercatori includeranno indicatori binari per ciascuna clinica come effetto fisso e controlli per le caratteristiche individuali raccolte dai registri della tubercolosi e un breve sondaggio eseguito all'inizio del trattamento. Ancora una volta, questa analisi verrà ripetuta limitandoci ai pazienti con conferma batteriologica e ai pazienti con MDR-TB. Per un esempio di come tale analisi è stata eseguita in passato, vedere: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Infine, per esplorare in che modo il trattamento influisce su individui diversi, i ricercatori adatteranno il "leave-out" e le regressioni logistiche del trattamento non riuscito sui dati demografici individuali per il controllo e utilizzeranno i risultati per prevedere la probabilità di trattamento non riuscito per tutti gli individui. Gli investigatori si riferiscono alla previsione risultante come alla probabilità di un trattamento infruttuoso da parte di un individuo. Gli individui saranno ordinati in quintili in base a questa variabile e verrà visualizzato l'effettivo trattamento non riuscito per gruppo di intervento e quintile. La stessa analisi verrà eseguita per LTFU, limitandosi a individui confermati batteriologicamente.

   Affrontare un errore di randomizzazione dell'iscrizione:

   A metà dell'arruolamento i ricercatori hanno scoperto e corretto un errore nella procedura di randomizzazione.

   I ricercatori hanno pianificato di randomizzare i soggetti in gruppi di trattamento secondo una randomizzazione a blocchi. In pratica, questa randomizzazione è stata implementata utilizzando una stringa composta da una sequenza ordinata in modo casuale delle cifre 1-4, dove 1 rappresenta il controllo, 2 rappresenta il solo trattamento SMS, 3 rappresenta il trattamento SBCC e 4 rappresenta il trattamento Keheala. È stato incluso il numero appropriato di ciascuna cifra per garantire che ogni gruppo di trattamento raggiungesse la dimensione pre-registrata una volta che il campione totale avesse raggiunto 15.500, quindi ha generato una permutazione casuale della stringa. Era: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   Nel febbraio 2019, gli investigatori hanno scoperto che le ultime tre cifre della stringa erano state accidentalmente rimosse e che il campione, fino a quel momento, era stato invece randomizzato secondo la seguente stringa: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   Il 20 febbraio 2019 la stringa è stata aggiornata per correggere questo errore e da quel momento è stata utilizzata la stringa originale. I soggetti continueranno ad essere arruolati con la stringa originale finché tutti i gruppi non raggiungeranno la dimensione preregistrata, anche se alcuni gruppi superano questa dimensione a causa dell'errore.

   Modifiche al protocollo di campionamento delle urine:

   La procedura per condurre campioni di urina a sorpresa ha prodotto un'iscrizione molto inferiore al previsto, a causa della complessità di frequentare le strutture e condurre visite domiciliari a sorpresa. Di conseguenza, i ricercatori hanno aggiornato la procedura due volte per includere ulteriori strutture da cui selezionare i pazienti. L'aggiornamento è stato effettuato coerentemente con la procedura originaria di selezione delle strutture.

   Quando gli investigatori hanno originariamente scelto le strutture (ottobre 2018), questa era la procedura utilizzata:

   Il 30 ottobre sono stati esportati i dati di registrazione dei pazienti. Le seguenti contee avevano almeno due strutture con > 100 pazienti ciascuna OPPURE almeno una struttura con > 200 pazienti: Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Queste contee sono state organizzate per regione e due regioni sono state selezionate casualmente (in verde) in base ai numeri generati casualmente più bassi

   La prima volta che sono state aggiunte le strutture (aprile 2019), questa è stata la procedura utilizzata:

   I dati degli utenti e delle strutture sono stati esportati all'inizio di aprile 2019

   Le strutture con meno di 10 utenti attivi sono state rimosse (n=13).

   Le strutture di riferimento (n=11) sono state rimosse in quanto è improbabile che ci sia un numero elevato di pazienti attivi che ricevono cure lì.

   Alle restanti strutture (n=38) è stato assegnato un numero casuale.

   All'interno di una contea, le strutture sono state ordinate per una visita da un numero basso a un numero elevato.

   Le contee originariamente selezionate a caso, Kakemega, Nairobi e Machakos saranno visitate per prime.

   Se sono necessari ulteriori pazienti per il campionamento, le strutture di Kiambu e Mombasa saranno visitate secondo l'ordine randomizzato assegnato.

   La seconda volta che sono state aggiunte le strutture (agosto 2019), questa è stata la procedura utilizzata:

   I dati degli utenti e delle strutture sono stati esportati il ​​29 agosto 2019.

   Le strutture con meno di 10 utenti Keheala/Control attivi sono state rimosse (n=27).

   Le strutture di riferimento (n=11) sono state rimosse in quanto è improbabile che ci sia un numero elevato di pazienti attivi che ricevono cure lì.

   Alle restanti strutture (n=32) è stato assegnato un numero casuale.

   All'interno di una contea, le strutture sono state ordinate per una visita da un numero basso a un numero elevato.

   Le contee originariamente selezionate a caso, Kakemega, Nairobi e Machakos saranno visitate per prime.

   Se sono necessari ulteriori pazienti per il campionamento, le strutture di Kiambu e Mombasa saranno visitate secondo l'ordine randomizzato assegnato.