Zmiana zachowań i cyfrowe interwencje zdrowotne w celu poprawy wyników leczenia gruźlicy

Gruźlica (TB) jest najbardziej śmiertelną chorobą zakaźną na świecie. Każdego roku gruźlicę diagnozuje się u 10,4 miliona nowych osób, a 1,7 miliona umiera. Pomimo dostępności wysoce skutecznych leków do leczenia gruźlicy w krajach rozwijających się, nieprzestrzeganie schematu leczenia pozostaje głównym czynnikiem prowadzącym do gruźlicy wielolekoopornej (MDR), zachorowalności i śmiertelności. Konwencjonalne leczenie to długotrwały proces, który w dużej mierze zależy od przestrzegania zaleceń przez pacjenta w zakresie szukania, a następnie przeprowadzania przepisanego leczenia. Po pewnym czasie antybiotyki zwykle eliminują objawy choroby, ale same antybiotyki mogą sprawić, że ludzie poczują się bardzo źle. Ponadto jednostkom brakuje informacji, wsparcia i cierpią z powodu silnego piętna społeczności. Wykazano, że unikanie stygmatyzacji jest przyczyną absencji w pracy, wykluczenia ze społeczności i dalekich podróży służbowych. Z powodu tych obciążeń jednostka ponownie zachoruje – zwiększa to również ryzyko zarażenia innych osób i wyewoluowania szczepu opornego na antybiotyki. Istnieje zatem ogromna potrzeba opracowania alternatywnych protokołów, które zmniejszą koszty leczenia i ciężar przestrzegania zaleceń, a także skuteczniej zmotywują pacjentów do przestrzegania programu.

Gruźlica rozprzestrzenia się drogą powietrzną, gdy ludzie chorzy na gruźlicę wydalają wywołującą chorobę bakterię, Mycobacterium tuberculosis, głównie przez kaszel. Pozostawiony bez leczenia, pojedynczy pacjent może zarazić od 12 do 15 osób rocznie, co stanowi wyraźny kontrast z pacjentem zakażonym wirusem Ebola, który zaraża tylko od 1,5 do 2,5 osób. Kiedy pacjent przestrzega reżimu leczenia, zmniejsza prawdopodobieństwo zachorowania innych, przyczyniając się do zdrowia jej rodziny i społeczności. Przestrzeganie jest zatem wkładem w dobro publiczne — osobiście kosztownym działaniem, które przynosi korzyści innym. Obszerna i rosnąca literatura z zakresu nauk społecznych pokazuje potencjał interwencji behawioralnych w zakresie generowania znacznego wzrostu wkładu w dobra publiczne, jednak potencjał ten w leczeniu gruźlicy pozostaje w dużej mierze niewykorzystany. Keheala wykorzystuje ten niewykorzystany potencjał, opracowując potężną platformę do lepszego angażowania poczucia odpowiedzialności pacjentów za ich społeczność w celu zwiększenia przestrzegania zaleceń.

Keheala jest platformą cyfrową opartą na telefonie komórkowym i Internecie, która wykorzystuje interakcje przypominające wiadomości tekstowe do dostarczania interwencji behawioralnych, które okazały się niezwykle skuteczne w literaturze nauk społecznych na temat altruizmu, a także w naszym randomizowanym kontrolowanym badaniu sprawdzającym słuszność koncepcji ( RCT) podawana w Kenii. Opierając się na tych wczesnych ustaleniach, badacze starają się teraz: 1) Wdrożyć na dużą skalę, czterostronną randomizowaną próbę kontrolną (RCT), która bada wielkoskalowe, programowe wdrożenie w różnych i mocno obciążonych regionach Kenii, 2) porównać koszty -skuteczność z trzema praktycznymi alternatywnymi protokołami, 3) ocenić długoterminowy wpływ społeczny interwencji i 4) powiązać zgłaszane przez siebie przestrzeganie z weryfikowalnymi wskaźnikami zużycia leków.

Uzasadnienie:

Dowody na to, że mobilne interwencje poprawiają wyniki leczenia gruźlicy, nie spełniają oczekiwań. Potrzebne są silniejsze i bardziej opłacalne interwencje, dowody wyższej jakości na wpływ tych interwencji na wyniki leczenia oraz badania dotyczące konkretnie gruźlicy. W zakrojonym na dużą skalę RCT wykazano, że Keheala znacznie zmniejsza nieudane wyniki leczenia pacjentów z gruźlicą w 17 ośrodkach klinicznych w hrabstwie Nairobi. Decydenci polityczni i fundatorzy starają się teraz „przetestować” interwencję Keheala na dużą skalę w różnych i trudnych środowiskach, poprzez jej programowe wdrożenie i porównanie jej opłacalności z alternatywnymi protokołami. Uważa się, że alternatywne protokoły, interwencja przypominająca SMS-em i w pełni zautomatyzowana, mobilna interwencja zdrowotna oparta na informacjach behawioralnych, są skuteczne, tańsze i łatwiejsze do skalowania. Keheala jest często porównywany do tych interwencji w rozmowie, ale wszelkie dowody sugerujące przewagę nad innymi są dziś bezpodstawne. W związku z tym badacze proponują RCT na dużą skalę, złoty standard badań opartych na dowodach, w celu rygorystycznego zbadania kwestii skalowalności i opłacalności.

Cele ogólne:

Celem badania jest porównanie wyników zdrowotnych między czterema ramionami leczenia, przy czym koszt i efektywność kosztowa są celem drugorzędnym.

Dodatkowe cele jakościowe:

Dodatkowe zainteresowanie dotyczy tego, czy przestrzeganie zaleceń w grupie Keheala jest wyższe niż w grupie kontrolnej. W tym celu badacze przetestują próbki moczu w obu grupach. W ramach grupy Keheala zbadane zostanie również, czy osoby, które dokonały samoweryfikacji, mają wyższe wskaźniki przestrzegania zaleceń.

Przeprowadzona zostanie osobna analiza wyników zdrowotnych wśród pacjentów z MDR, aby zrozumieć potencjalne korzyści dla tej podgrupy pacjentów. Warto zauważyć, że badanie nie było wystarczające do osiągnięcia istotności statystycznej w tej podgrupie, zwracając uwagę na ich niską częstość występowania wśród populacji gruźlicy. Mimo to jest to subpopulacja o szczególnym znaczeniu międzynarodowym. W związku z tym ta grupa pacjentów zostanie zbadana w danych pod kątem wszelkich potencjalnych spostrzeżeń.

Zmierz i porównaj zachowania zdrowotne, wiedzę na temat zdrowia, postawy, prospołeczność, zatrudnienie i wpływ finansowy czterech interwencji. Powyższe tematy zostaną zbadane poprzez ankietowanie pacjentów za pomocą telefonów komórkowych na początku i trzy miesiące po zakończeniu leczenia.

Badana populacja:

Procedura pobierania próbek i obliczanie wielkości próby:

Wyniki zdrowotne:

Badacze zastosują czterostronną warstwową RCT z łącznie 15 500 pacjentami: a) 2000 pacjentów w grupie kontrolnej standardowej opieki; b) 1500 pacjentów w grupie interwencyjnej SMS; c) 6000 pacjentów w grupie interwencji SBCC (SBCC); 4) 6000 pacjentów w grupie interwencyjnej Keheala. Metodologia ta została wybrana z następujących powodów:

1. RCT są złotym standardem w zapewnianiu opartej na dowodach oceny interwencji medycznych i są zalecane, gdy jest to wykonalne.
2. Keheala to nowy program i nie można go wystarczająco zbadać przy użyciu istniejących danych.
3. Naukowcy mają ugruntowaną pozycję w projektowaniu RCT na dużą skalę w rzeczywistych warunkach, takich jak nasze.

Ta wielkość próbki została wybrana, aby osiągnąć 80% mocy w wykrywaniu poprawy o 2,5% lub więcej w nieudanych wynikach zdrowotnych. Aby wykonać te obliczenia, przeprowadzono symulacje Monte Carlo wyników pacjentów w oparciu o wyniki RCT z weryfikacją koncepcji z 2016 r., wiedzy na temat skuteczności interwencji SMS i potencjału komunikacji w celu zmiany zachowania w celu wywołania pożądanych zachowań.

Badacze zasilili również badanie, aby osiągnąć 80% mocy przy 1% redukcji zgonów z podstawowego wskaźnika śmiertelności w grupie kontrolnej wynoszącej 2,6%. Ta redukcja liczby zgonów jest zgodna z redukcją w naszym programie pilotażowym z 2016 r. Nasze obliczenia mocy są prawdopodobnie nieco konserwatywne, ponieważ podstawowe wskaźniki śmiertelności są wyższe poza Nairobi.

Pobieranie moczu:

W przypadku pobierania próbek moczu zostanie wykonanych 800 testów w stosunku 3:1 (600 w grupie Keheala, 200 w grupie kontrolnej). Umożliwi to wykrycie 6% różnicy w średnim przyleganiu przy 80% mocy.

Okręgi zostały pogrupowane według regionów, aby zapewnić reprezentację geograficzną w celu poinformowania o wdrożeniu krajowym. W ramach regionów — Środkowego, Wybrzeża, Wschodniego, Północno-Wschodniego, Nairobi, Nyanzy, Rift Valley i Zachodniego — wybrano jedno hrabstwo do włączenia. Okręgi zostały wybrane ze względu na połączenie niskich wskaźników powodzenia leczenia, dużej liczby spraw, reprezentacji miast/wiejskich, różnorodności etnicznej i trudno dostępnych obszarów. Proces ten został przeprowadzony we współpracy z epidemiologiem Narodowego Programu Gruźlicy i Chorób Płuc (NTLDP) w Kenii. Dane użyte do wyboru powiatów do udziału są dołączone wraz z krótkimi wyjaśnieniami dla każdego wyboru. Następujące hrabstwa, wyświetlane według regionów, zostały wybrane do włączenia:

Lp. Nazwa hrabstwa Region

1. Kakamega Western
2. Centrum Kiambu
3. Kisumu Nyanza
4. Wschodni Machakos
5. Wybrzeże Mombasy
6. Nairobi Nairobi
7. Dolina Rift Turkana
8. Wajir północno-wschodni

Badacze dokonają stratyfikacji danych według: hrabstwa, płci, statusu koinfekcji HIV i preferencji językowych. W każdej warstwie zostanie zastosowana randomizacja blokowa. W ujęciu laickim oznacza to, że w ramach warstwy interwencja zostanie przydzielona zgodnie z wcześniej określoną, ale losową kolejnością. Należy zauważyć, że ponieważ jednostki są przydzielane do warstw – a zatem do badania interwencji – kiedy się pojawiają, nasza procedura jest przykładem stratyfikacji proporcjonalnej.

Na potrzeby randomizacji bloków wygenerowano następującą losową kolejność:

'4443331332314342133443243434414'. Liczby w wektorze reprezentują interwencje w badaniu: 1 reprezentuje kontrolę, 2 interwencję przypominającą SMS, 3 interwencję SBCC i 4 interwencję Keheala. Częstotliwość liczb w tym wektorze jest proporcjonalna do częstości w badaniu (4:3:12:12). Badacze będą po prostu przestrzegać tego porządku we wszystkich warstwach. Oznacza to, że badacze będą śledzić to dla „angielskojęzycznych mężczyzn zakażonych wirusem HIV w hrabstwie X” i śledzić to dla „angielskojęzycznych kobiet zakażonych wirusem HIV w hrabstwie Y” itp.

Pacjenci we wszystkich grupach otrzymają doładowanie minutowe dwukrotnie: po raz pierwszy po wypełnieniu ankiety telefonicznej (smsowej) w pierwszym dniu rejestracji i ponownie po trzech miesiącach od wpisania wyniku dla pacjenta . Zapewnienie takiego odszkodowania jest powszechne w Kenii.

Interwencja:

Wszystkie grupy będą nadal otrzymywać standardowy protokół opieki, który obejmuje diagnozę, dostarczanie leków – zazwyczaj podawane przez okres 1-2 tygodni, po którym oczekuje się, że pacjenci powrócą do ośrodka klinicznego – okresowo na miejscu kontynuacja przez wolontariuszy ds. zdrowia społeczności (CHV) (według uznania lokalnych klinicystów i CHV) oraz wsparcie żywieniowe, jakie czasami jest zapewniane. Wszystkie grupy będą okresowo i konsekwentnie badane, raz trzy dni po rejestracji i ponownie trzy miesiące po zakończeniu leczenia.

Wszystkie interwencje telefoniczne będą oferowane w języku angielskim lub suahili. Decyzja ta została podjęta w porozumieniu z NTLDP, która szacuje, że 95% pacjentów mówi co najmniej w języku suahili. Dla tych, którzy nie mówią w języku suahili lub angielskim, klinicyści zostaną przeszkoleni, aby zachęcić pacjentów do skorzystania z pomocy sprawnego członka rodziny.

Klinicyści najpierw wyrażą zgodę na udział pacjentów w badaniu, korzystając z „Skryptu zgody i rejestracji”, i poproszą ich o podpisanie formularzy zgody. Klinicyści przekażą pacjentom podpisaną kopię formularza świadomej zgody, podczas gdy druga podpisana kopia jest przechowywana i odbierana przez SCTLC. Keheala będzie zbierać podpisane formularze zgody od SCTLC na kwartalnych spotkaniach klastrów. Pacjenci będą rejestrowani w naszym badaniu przez klinicystów na ich własnych telefonach komórkowych. Klinicyści potwierdzą za pośrednictwem USSD, że pacjent wyraził zgodę, zanim będą mogli zarejestrować pacjenta. Lekarz wprowadza imię i nazwisko pacjenta, numer telefonu, czas leczenia, preferencje językowe, płeć i status HIV. Po tym momencie pacjenci zostaną losowo przydzieleni przez system do jednej z czterech grup badawczych.

Pod koniec procesu rejestracji klinicyści zostaną poproszeni o dostarczenie pacjentowi wszelkich potrzebnych materiałów zgodnie z grupą, do której zostali losowo przydzieleni. Pacjenci z grup SBCC i Keheala otrzymają „Ulotkę dla pacjenta”, w której szczegółowo opisano, jak uzyskać dostęp do platformy. Pacjenci z grup „Kontrola” i „Tylko SMS” nie otrzymają żadnych materiałów fizycznych.

Podpisane formularze zgody będą zbierane z ośrodków klinicznych przez koordynatorów z podpowiatów i zbierane przez personel badawczy na kwartalnych spotkaniach regionalnych. Klinicyści mogą poprosić o uzupełnienie materiałów na platformie Keheala. Pilne prośby o uzupełnienie będą dostarczane przez kuriera, podczas gdy mniej pilne prośby będą realizowane na kwartalnych spotkaniach regionalnych z personelem badawczym przekazującym materiały do ​​Sub-County TB/Leprosy Coordinators (SCTLC) w celu dystrybucji do ośrodków klinicznych.

Protokół badania moczu:

Aby zweryfikować zgłaszane przez siebie przestrzeganie zaleceń, badacze zweryfikują weryfikację za pomocą testu moczu IsoScreen firmy GFC Diagnostic, który można przeprowadzić poza laboratorium w celu wykrycia izoniazydu w moczu. Test wykazał wysoką trafność i rzetelność z czułością i swoistością odpowiednio 95% i 98%.

800 testów IsoScreen zostanie zamówionych od sześciu do ośmiu tygodni przed żądanym okresem pobierania próbek, co zapewni wystarczającą ilość czasu na produkcję, wysyłkę i przejście przez odprawę celną. Nasze kontakty w USAID w Kenii oraz w NTLDP pomogą nam poruszać się po lokalnym procesie zamówień.

Tylko pacjenci, którzy zostali zweryfikowani jako chorzy na gruźlicę w TIBU (patrz rozdział „Zarządzanie danymi”) i którzy nadal są leczeni w momencie pobierania próbek (do ustalenia na podstawie współczynników zapisów) zostaną włączeni do procesu randomizacji w celu pobrania próbki moczu. Pacjenci lekooporni leczeni konwencjonalnie (20 miesięcy) zostaną wykluczeni z pobierania próbek moczu, ponieważ nie otrzymują izoniazydu w Kenii.

Kliniki z co najmniej 100 zarejestrowanymi pacjentami będą kwalifikować się do procedury pobierania próbek moczu.

Spośród tych kwalifikujących się klinik od pięciu do dziesięciu zostanie losowo wybranych do udziału. W ramach tych pięciu do dziesięciu wybranych klinik zostanie losowo wybrana wystarczająca liczba pacjentów do pobrania próbek, tak aby można było przeprowadzić szacunkowo 800 testów (uwzględniając prawdopodobieństwo znalezienia pacjenta). Badacze najpierw spróbują znaleźć te osoby w ośrodku klinicznym w ciągu tygodnia. Ci, którzy nie pojawią się w ośrodku klinicznym, będą ścigani przez wizyty domowe w następnym tygodniu.

Chociaż będzie pewna selekcja próbek, w Ugandzie prowadzone są badania nad HIV, które pokazują niewielkie różnice między przestrzeganiem zaleceń testowanych podczas wizyt w klinice a niezapowiedzianymi wizytami domowymi.

Personel badawczy będzie odwiedzał wybrane kliniki przez tydzień i identyfikował losowo wybranych pacjentów do pobierania próbek moczu podczas cotygodniowych wizyt klinicznych pacjentów. Pacjenci, którzy nie stawią się w klinice, zostaną odwiedzeni w swoich domach, bez zapowiedzi, w następnym tygodniu. Adresy zostaną pobrane z TIBU. Jeśli pacjent nie zostanie odnaleziony podczas pierwszej wizyty domowej, nie będzie on odwiedzany ponownie z obawy przed zmianą zachowań w oczekiwaniu na wizytę kontrolną (poinformowaną przez członków rodziny lub znajomych). Personel badawczy będzie można rozpoznać po koszulkach „personelu” i poinformuje o swojej pozycji jako członków zespołu badawczego. Pacjenci otrzymają przypomnienie o wyrażeniu zgody na udział w badaniu. Nazwiska pacjentów, numery telefonów, datę badania (tj. 15 lipca 2010 r.) i czas testu (w czasie wojskowym) zostaną zarejestrowane. Tożsamość pacjenta zostanie zweryfikowana za pomocą dokumentu tożsamości ze zdjęciem lub karty pacjenta. Pacjent i osoba pobierająca próbki parafują zapis w celu wskazania dokładności i tożsamości osób obecnych. Numery telefonów pacjentów zostaną sprawdzone przez USSD, aby zapewnić powiązanie w bazie danych do przyszłej analizy. Następnie przeprowadza się następującą procedurę pobierania próbek:

1. Pacjent otrzymuje pojemnik do pobierania moczu i jest proszony o dostarczenie próbki.
2. Po powrocie członek zespołu badawczego napełni strzykawkę testową moczem z pojemnika i umieść ją w plastikowej probówce. Trzymając tubkę obiema rękami na twardej powierzchni, oba kciuki należy umieścić po bokach zakrętki. Czapkę należy szybko założyć.
3. Strzykawka jest następnie ściskana w celu wypchnięcia jej zawartości do probówki reakcyjnej. Próbkę można mieszać, energicznie potrząsając probówką przez 30 sekund. Ewentualna zmiana koloru powinna nastąpić szybko.
4. Oznaczenie barwy należy wykonać w ciągu pięciu minut od zmieszania próbki. Odczyt próbki po pięciu minutach da niedokładne odczyty.

5. Próbki moczu, pojemniki, próbki moczu zostaną zutylizowane lokalnie po zarejestrowaniu wskazania koloru. Jeśli nie ma odpowiednich środków do miejscowej utylizacji, wyrzucone materiały zostaną zebrane w zapieczętowanej torbie i usunięte w późniejszym czasie w odpowiednim miejscu.

   Gromadzenie i redukcja danych:

   Koordynatorzy ds. gruźlicy w okręgach i podokręgach odwiedzają każdy ośrodek kliniczny co jeden do trzech miesięcy i zestawiają dane z papierowych rejestrów gruźlicy do elektronicznego systemu raportowania NTLDP, TIBU. TIBU jednocześnie generuje numer rejestracyjny subhrabstwa, za pomocą którego można zidentyfikować i śledzić każdy indywidualny przypadek. Numer ten jest odnotowany w rejestrze gruźlicy placówki. Klinicyści są szkoleni i zachęcani do powracania do portalu USSD w swoich telefonach w celu powiązania pacjentów zarejestrowanych w badaniu z ich numerem rejestracyjnym w podokręgu. Badacze będą otrzymywać cotygodniowe eksporty TIBU, do których nasz system komputerowy będzie automatycznie odsyłał, aby zweryfikować, czy zarejestrowane osoby są faktycznie pacjentami gruźlicy według TIBU. Dopiero po zakończeniu tej walidacji klinicyści otrzymują wynagrodzenie za pacjenta, którego zapisali.

   Po zarejestrowaniu pacjenta w systemie pozostaje on „aktywny” w badaniu do momentu wykrycia odpowiedniego wyniku klinicznego w eksporcie TIBU. W tym momencie pacjent jest automatycznie „dezaktywowany” z dowolnej interwencji, którą otrzymuje, a nasz główny punkt danych jest rejestrowany.

   Podjęty zostanie wysiłek (w zależności od tego, co jest logistycznie i finansowo wykonalne w danym momencie) w celu zbadania próby pacjentów LTFU, aby zrozumieć naturę ich zniknięcia z leczenia.

   W ramach kopii zapasowej każda osoba, która zaczęła przyjmować leki przeciwgruźlicze, jest zapisywana w dzienniku papierowym w każdej placówce zdrowia. Punkty kontaktowe w każdym ośrodku klinicznym zostaną utworzone przez koordynatorów z podpowiatu, którzy będą rekrutować lokalnych klinicystów. W związku z tym udostępnianie danych będzie odbywać się głównie drogą elektroniczną i zdalnie, jako kopia zapasowa, informacje mogą być udostępniane przez, aw najgorszym przypadku Keheala zorganizuje odbiór przygotowanych dokumentów z aktualizacjami z ośrodków klinicznych. Dane i analizy dotyczące korzystania z platformy będą pozyskiwane z pulpitu nawigacyjnego utworzonego przez naszego dostawcę technologii.

   Dane jakościowe będą pozyskiwane z ankiet administrowanych cyfrowo na platformie mobilnej, a pacjentom zostanie zaoferowany czas antenowy za pomyślne wypełnienie ankiet (x2). Pytania z bezpłatnymi odpowiedziami zostaną podzielone na kategorie i podsumowane po zebraniu.

   Dzienniki papierowe do pobierania próbek moczu zostaną zdigitalizowane po powrocie z pola i połączone z naszą elektroniczną bazą danych za pomocą numeru telefonu pacjenta.

   Zbieranie danych o kosztach:

   Analiza kosztów skupi się przede wszystkim na kosztach każdej interwencji, w oparciu o materiały (np.

   sprzęt, oprogramowanie) i czas personelu – zarówno szkolenia w ramach wdrożenia, jak i bieżące wsparcie pacjentów i programów. Ponieważ budżet projektu obejmuje wszystkie te elementy, wiele niezbędnych informacji o kosztach będzie dostępnych w szczegółowych sprawozdaniach z samego projektu i będzie proporcjonalnie/przypisanych do liczby objętych pacjentów. Nie przewiduje się żadnych zmian w kosztach dla pacjentów, tj. nie będą oni mniej lub bardziej podróżować na wizyty, brać mniej lub więcej wolnego czasu w pracy lub obowiązkach rodzinnych itp. Podobnie nie przewiduje się, że inne koszty systemu opieki zdrowotnej (np. czas personelu medycznego, zaopatrzenie itp.) będą bezpośrednio dotknięte każdą z interwencji. Badacze rozważą również skutki kosztowe dalszych działań w odniesieniu do wszelkich różnic w potrzebie ponownego leczenia (tj. w wyniku nieudanych wyników).

   Analiza statystyczna:

   W naszej głównej analizie badacze porównają wskaźniki wyników na koniec leczenia dla pacjentów z grup interwencyjnych i kontrolnych. To porównanie można przeprowadzić za pomocą testu t lub zwykłej regresji najmniejszych kwadratów (ta ostatnia została wykonana w naszych obliczeniach mocy), która może obejmować kontrole trendów czasowych, dane demograficzne pacjentów i charakterystykę kliniki. Uwzględnione zostaną również różnice w efektach leczenia w zależności od indywidualnych cech, w tym statusu MDR. Na koniec przeanalizowana zostanie zależność między współczynnikiem weryfikacji (średnia liczba dni zweryfikowanych na platformie) a wynikami pierwotnymi i wtórnymi.

   W przypadku dwóch grup z codziennymi danymi weryfikacyjnymi (SBCC i Keheala) zostanie zastosowana bardziej wyrafinowana (i nieco mocniejsza statystycznie) analiza współczynników hazardu. Współczynnik ryzyka jest codziennie szacowany jako prawdopodobieństwo, że pacjent, który obecnie przestrzega, nadal przestrzega. Oszacowano to za pomocą regresji logistycznej określającej, czy pacjent przestrzegał zaleceń w danym tygodniu, czy przestrzegał zaleceń we wszystkich poprzednich tygodniach i czy pacjent jest w grupie interwencyjnej. Regresja może również obejmować kontrole dla okresu, dane demograficzne pacjentów i charakterystykę kliniki. Należy zauważyć, że obliczenia mocy opierają się na prostszych regresjach końcowych wyników według grup interwencyjnych.

   Analiza kosztów zbada koszt na pacjenta każdej interwencji, podczas gdy analiza opłacalności zbada różnice w kosztach w stosunku do różnic w pomyślnych wynikach (tj. dodatkowy koszt za dodatkowe wyleczenie/ukończenie). Jeśli zostaną wykazane różnice w śmiertelności, badacze oszacują również koszty na DALY, których uniknięto.

   Badanie moczu:

   Jeśli próbka zmieni kolor na niebieski, oznacza to, że jest pozytywna na obecność metabolitów izoniazydu, a zatem pochodzi od pacjenta, który przestrzega leczenia. Kolor niebieski/fioletowy oznacza, że ​​lek został przyjęty w ciągu ostatnich 24 godzin. Kolor zielony również wskazuje na metabolity izoniazydu, ale lek został prawdopodobnie zażyty około 48 godzin temu. Jeśli próbka pozostaje żółta, oznacza to, że pacjent nie przestrzega codziennego leczenia. Znaczniki czasu z pobrania próbki zostaną porównane z czasem wcześniejszego leczenia pacjenta. Jeśli okres czasu od ostatniego zabiegu jest zgodny z upływem czasu wskazanym przez kolor próbki, dana osoba zostanie wskazana jako przestrzegająca leczenia w tym dniu. W przypadku osób z grupy Keheala zostanie zmierzona dokładność samoweryfikacji. tj. czy osoby, które twierdzą, że dokonały weryfikacji w ciągu ostatnich 24 godzin, faktycznie zażywają leki lub odwrotnie.

   Wykorzystując regresje do kontroli poszczególnych cech, dokonane zostaną porównania proporcji przyjmowanych leków dla grupy Keheala i grupy kontrolnej. W ramach Keheala zbadane zostaną również osoby, które twierdzą, że zweryfikowały w ciągu ostatnich 24 godzin i czy rzeczywiście częściej zażywają leki.

   Czas trwania nauki:

   Całość badania zostanie przeprowadzona w okresie 30 miesięcy. Ten przedział czasowy obejmuje dwa i pół miesiąca rozwoju technologicznego, planowania i zatwierdzeń, jednomiesięczne zatrudnianie i szkolenie lokalnych pracowników, testowanie technologii, szkolenie CTLC i SCTLC, a następnie 24 miesiące wdrażania faktycznej interwencji. Po RCT nastąpi ostatni miesiąc do trzech miesięcy gromadzenia i analizy danych.

   Przygotowanie raportu:

   Po zakończeniu projektu raport zostanie przygotowany w ciągu sześciu miesięcy.

   Raport zostanie przygotowany przez dr Erez Yoeli z Yale University, w razie potrzeby przy wsparciu wymienionych badaczy. W raporcie zostanie przedstawiona analiza postawionych hipotez oraz omówienie celów jakościowych.

   Plan i procedura zamknięcia badania:

   Pacjenci otrzymają interwencję do momentu przypisania wyniku leczenia.

   Po przypisaniu wyniku leczenia pacjenci utracą dostęp do swojej interwencji. Końcowa ankieta cyfrowa zostanie przeprowadzona wśród pacjentów zgodnie z protokołami czasowymi podanymi powyżej. Dane będą nadal udostępniane po zakończeniu operacji, dopóki wszyscy pacjenci nie zakończą leczenia i nie zostaną ustalone wyniki. Pacjenci, którzy nie zakończą leczenia w planowanym okresie 24 miesięcy, otrzymają dostęp do odpowiedniej interwencji, o ile będzie to finansowo i logistycznie wykonalne. W dniu 31 lipca 2020 r., cztery miesiące po przewidywanym zakończeniu operacji badawczej, każdy, kto nie ukończył jeszcze leczenia, zostanie oznaczony jako „NIEKOMPLETNY”, a jego wyniki zostaną rozpatrzone oddzielnie. Po ostatecznych wynikach nastąpi analiza i przygotowanie raportu.

   ----------------------------------------- Dodatek SAP — październik 2019 r

   Badacze chcieliby przedstawić dodatkowe wyjaśnienia do planu analizy statystycznej.

   Wyjaśnienie definicji wyników:

   Główne wyniki badania składają się z wyników leczenia, które są rejestrowane przez klinicystów w „rejestrach” kliniki gruźlicy zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia. Wyniki te obejmują: wyleczenie (osoba potwierdzona bakteriologicznie, u której rozmaz plwociny lub posiew był ujemny w piątym miesiącu lub później), leczenie zakończone (pacjent gruźlicy, który zakończył leczenie bez dowodów na niepowodzenie, ale bez zapisów wykazujących, że rozmaz plwociny lub posiew plwociny dają wyniki w w piątym miesiącu lub później, ponieważ testy nie zostały wykonane lub wyniki są niedostępne), źle zdiagnozowany (osoba, u której pierwotnie zdiagnozowano gruźlicę, ale później zgłoszono, że nie ma gruźlicy), przeniesiony (osoba, która została przeniesiona do innej kliniki), zmarł ( osoba zmarła podczas leczenia gruźlicy), niepowodzenie (osoba, której rozmaz plwociny lub posiew był dodatni w piątym miesiącu lub później), utrata obserwacji (osoba, która nie rozpoczęła leczenia lub przerwała leczenie przez dwa lub więcej kolejnych miesięcy; w skrócie jako LTFU).

   Badacze definiują zmienną binarną „nieudany wynik leczenia”, która wskazuje, czy wynik danej osoby był jednym z następujących: zgon, niepowodzenie lub LTFU. Główne wyniki badania to nieskuteczne wyniki leczenia, zgon i LTFU.

   Wyjaśnienie testów statystycznych:

   Osoby, które zostały błędnie zdiagnozowane lub które zostały przeniesione, zostaną pominięte w analizie. Podana zostanie liczba pominiętych osób.

   W przypadku głównych wyników (nieudany wynik leczenia, zgon i LTFU) badacze przeprowadzą test t porównujący każdą grupę interwencyjną z grupą kontrolną. Ta analiza zostanie przeprowadzona dla wszystkich pacjentów, z ograniczeniem do pacjentów potwierdzonych bakteriologicznie iz ograniczeniem do pacjentów z MDR-TB. Należy zauważyć, że badanie ma moc porównawczą obejmującą wszystkich pacjentów, a badacze wybrali wielkość próby mając na uwadze te porównania. Tj. badanie nie umożliwia porównań, które ograniczają się do pacjentów z MDR.

   Badacze dopasują również regresje logistyczne, aby oszacować krańcowy efekt interwencji (tj. regresję logistyczną wyniku na trzech wskaźnikach binarnych, które są równe jeden, jeśli dana osoba była objęta daną interwencją, i zero w przeciwnym razie). W niektórych specyfikacjach regresji badacze uwzględnią wskaźniki binarne dla każdej kliniki jako efekt stały oraz kontrole dla indywidualnych cech zebranych z rejestrów gruźlicy i krótkiej ankiety przeprowadzonej na początku leczenia. Ponownie, ta analiza zostanie powtórzona, ograniczając się do pacjentów potwierdzonych bakteriologicznie i pacjentów z MDR-TB. Aby zobaczyć przykład tego, jak taka analiza była wykonywana w przeszłości, zobacz: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Wreszcie, aby zbadać, w jaki sposób leczenie wpływa na różne osoby, badacze dopasują „pominięte” i logistyczne regresje nieudanego leczenia do poszczególnych danych demograficznych dla grupy kontrolnej i wykorzystają wyniki do przewidywania prawdopodobieństwa nieudanego leczenia dla wszystkich osób. Badacze odnoszą się do wynikającej z tego prognozy jako prawdopodobieństwa nieudanego leczenia danej osoby. Osoby zostaną podzielone na kwintyle zgodnie z tą zmienną i zostanie wyświetlona rzeczywista nieskuteczna terapia według grupy interwencyjnej i kwintyla. Ta sama analiza zostanie przeprowadzona dla LTFU i będzie ograniczona do osobników potwierdzonych bakteriologicznie.

   Rozwiązanie problemu z randomizacją rejestracji:

   W trakcie rekrutacji badacze odkryli i poprawili błąd w procedurze randomizacji.

   Badacze zaplanowali randomizację pacjentów do grup terapeutycznych zgodnie z randomizacją blokową. Praktycznie rzecz biorąc, ta randomizacja została wdrożona przy użyciu ciągu składającego się z losowo uporządkowanej sekwencji cyfr 1-4, gdzie 1 oznacza kontrolę, 2 oznacza leczenie wyłącznie SMS, 3 oznacza leczenie SBCC, a 4 reprezentuje leczenie Keheala. Dołączono odpowiednią liczbę każdej cyfry, aby zapewnić, że każda grupa leczona osiągnie wstępnie zarejestrowaną wielkość, gdy całkowita próbka osiągnie 15 500, a następnie wygenerowała losową permutację ciągu. Było to: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   W lutym 2019 roku śledczy odkryli, że trzy ostatnie cyfry ciągu zostały przypadkowo usunięte, a próbka była do tego momentu losowana według następującego ciągu: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   20 lutego 2019 r. ciąg został zaktualizowany, aby poprawić ten błąd, i od tego momentu używany był oryginalny ciąg. Pacjenci będą nadal rejestrowani z oryginalnym ciągiem, dopóki wszystkie grupy nie osiągną wstępnie zarejestrowanego rozmiaru, nawet jeśli niektóre grupy przekroczą ten rozmiar w wyniku błędu.

   Zmiany w protokole pobierania próbek moczu:

   Procedura przeprowadzania niespodziewanych próbek moczu przyniosła znacznie niższą niż oczekiwano rekrutację, ze względu na złożoność obsługi placówek i przeprowadzanie niespodziewanych wizyt domowych. W związku z tym badacze dwukrotnie zaktualizowali procedurę, aby uwzględnić dodatkowe udogodnienia, z których można było wybrać pacjentów. Aktualizacja została przeprowadzona zgodnie z pierwotną procedurą wyboru obiektów.

   Kiedy badacze pierwotnie wybierali placówki (październik 2018 r.), zastosowano następującą procedurę:

   30 października wyeksportowano dane rejestracji pacjentów. Następujące hrabstwa miały co najmniej dwie placówki z > 100 pacjentami LUB co najmniej jedną placówkę z > 200 pacjentami: Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Powiaty te zostały zorganizowane według regionów, a dwa regiony zostały wybrane losowo (kolor zielony) zgodnie z najniższymi losowo wygenerowanymi liczbami

   Po dodaniu obiektów po raz pierwszy (kwiecień 2019 r.) zastosowano następującą procedurę:

   Dane użytkowników i obiektów zostały wyeksportowane na początku kwietnia 2019 r

   Usunięto obiekty z mniej niż 10 aktywnymi użytkownikami (n=13).

   Placówki referencyjne (n=11) zostały usunięte, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby duża liczba aktywnych pacjentów otrzymywała tam opiekę.

   Pozostałym placówkom (n=38) nadano losowy numer.

   W hrabstwie zamówiono obiekty na wizytę od małej do dużej liczby.

   W pierwszej kolejności odwiedzone zostaną losowo wybrane hrabstwa: Kakemega, Nairobi i Machakos.

   Jeśli do pobierania próbek będą potrzebni dodatkowi pacjenci, placówki Kiambu i Mombasa zostaną odwiedzone zgodnie z przydzieloną losową kolejnością.

   Przy drugim dodaniu obiektów (sierpień 2019 r.) zastosowano następującą procedurę:

   Dane użytkowników i obiektów zostały wyeksportowane 29 sierpnia 2019 r.

   Obiekty z mniej niż 10 aktywnymi użytkownikami Keheala/Control zostały usunięte (n=27).

   Placówki referencyjne (n=11) zostały usunięte, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby duża liczba aktywnych pacjentów otrzymywała tam opiekę.

   Pozostałym placówkom (n=32) nadano losowy numer.

   W hrabstwie zamówiono obiekty na wizytę od małej do dużej liczby.

   W pierwszej kolejności odwiedzone zostaną losowo wybrane hrabstwa: Kakemega, Nairobi i Machakos.

   Jeśli do pobierania próbek będą potrzebni dodatkowi pacjenci, placówki Kiambu i Mombasa zostaną odwiedzone zgodnie z przydzieloną losową kolejnością.