Změna chování a digitální zdravotní intervence pro lepší výsledky léčby TBC

Tuberkulóza (TBC) je celosvětově nejsmrtelnější infekční onemocnění. Každý rok je diagnostikováno 10,4 milionu nových jedinců s TBC a 1,7 milionu je zabito. Navzdory dostupnosti vysoce účinných léků pro léčbu TBC v rozvojovém světě zůstává nedodržování léčebného režimu hlavním vlivem vedoucím k multirezistentní TB (MDR), morbiditě a mortalitě. Konvenční léčba je zdlouhavý proces, který do značné míry závisí na tom, jak pacient při vyhledávání a následném provádění předepsané léčby dodržuje. Po nějaké době antibiotika typicky eliminují příznaky onemocnění, ale antibiotika samotná mohou způsobit, že se jednotlivci budou cítit docela špatně. Jednotlivcům navíc chybí informace, podpora a trpí silným komunitním stigmatem. Ukázalo se, že vyhýbání se stigmatu vede k absenci v práci, vyhazovu z komunity a cestování za zdravotnickými službami na dálku. Kvůli těmto zátěžím jedinec znovu onemocní – zvyšuje se také riziko, že se nakazí ostatní a že se vyvine kmen odolný vůči antibiotikům. Existuje proto velká potřeba vývoje alternativních protokolů, které snižují náklady na léčbu a zátěž adherence a účinněji motivují pacienty k dodržování programu.

TBC se šíří vzduchem, když lidé nemocní TBC vylučují původce bacila, Mycobacterium tuberculosis, hlavně kašlem. Pokud se jeden pacient neléčí, může infikovat 12 až 15 osob za rok, což je v ostrém kontrastu s pacientem s ebolou, který nakazí pouze 1,5 až 2,5 osob. Když pacientka dodržuje léčebný režim, snižuje pravděpodobnost, že ostatní onemocní, což přispívá ke zdraví její rodiny a komunity. Dodržování je tedy příspěvkem k veřejnému blahu – osobně nákladnou akcí, která přináší prospěch ostatním. Rozsáhlá a rostoucí literatura v sociálních vědách demonstruje potenciál behaviorálních intervencí pro generování velkého nárůstu příspěvků na veřejné statky, ale tento potenciál zůstal při léčbě TBC do značné míry nevyužit. Keheala využívá tohoto nevyužitého potenciálu tím, že vyvíjí výkonnou platformu pro lepší zapojení pacientů do pocitu odpovědnosti vůči jejich komunitě s cílem zvýšit dodržování.

Keheala je digitální platforma s funkčním telefonem a internetem, která využívá interakce podobné textovým zprávám k poskytování behaviorálních intervencí, které byly prokázány jako pozoruhodně účinné v literatuře společenských věd o altruismu, stejně jako v našem důkazu konceptu randomizované kontrolované studie ( RCT) podávané v Keni. Na základě těchto prvních zjištění se nyní vyšetřovatelé snaží: 1) Zavést rozsáhlou čtyřstrannou randomizovanou kontrolovanou studii (RCT), která zkoumá rozsáhlou, programovou implementaci v různých a silně zatížených regionech Keni, 2) porovnat náklady -účinnost se třemi praktickými alternativními protokoly, 3) zhodnotit dlouhodobý sociální dopad intervence a 4) spojit vlastní adherenci s ověřitelnými ukazateli spotřeby léků.

Odůvodnění:

Důkazy o mobilních intervencích zlepšujících výsledky léčby TBC zaostávají za očekáváním. Je potřeba výkonnějších a nákladově efektivnějších intervencí, kvalitnějších důkazů o dopadu těchto intervencí na výsledky léčby a studií konkrétně o TBC. V rozsáhlé RCT bylo prokázáno, že Keheala podstatně snižuje neúspěšné výsledky léčby pacientů s TBC na 17 klinických pracovištích v okolí okresu Nairobi. Tvůrci politik a poskytovatelé finančních prostředků se nyní snaží „zátěžové testování“ zásahu Kehealy ve velkém v různých a náročných prostředích, a to prostřednictvím jeho programové implementace a porovnáním jeho nákladové efektivity s alternativními protokoly. Alternativní protokoly, intervence s připomenutím SMS a plně automatizovaná, behaviorálně informovaná mobilní zdravotní intervence, jsou považovány za účinné, levnější a snadněji škálovatelné. Keheala je často přirovnávána k těmto intervencím v konverzaci, ale jakýkoli důkaz, který by naznačoval výhodu nad ostatními, je dnes nepodložený. V souladu s tím vyšetřovatelé navrhují rozsáhlou RCT, zlatý standard pro výzkum založený na důkazech, který by důsledně zkoumal otázky škálovatelnosti a nákladové efektivity.

Obecné cíle:

Cílem výzkumu je porovnat zdravotní výsledky mezi čtyřmi léčebnými rameny, přičemž náklady a efektivita nákladů jsou sekundárním cílem.

Další kvalitativní cíle:

Další zajímavé je, zda je adherence ve skupině Keheala vyšší než v kontrolní skupině. Za tímto účelem vyšetřovatelé otestují vzorky moči v obou skupinách. V rámci skupiny Keheala bude také zkoumáno, zda ti, kteří se sami ověřili, mají vyšší míru adherence.

K pochopení potenciálních přínosů pro tuto podskupinu pacientů bude provedena samostatná analýza zdravotních výsledků u pacientů s MDR. Je třeba poznamenat, že studie nebyla schopna dosáhnout statistické významnosti v této podskupině, přičemž zaznamenala jejich nízkou prevalenci v populaci TBC. Přesto se jedná o dílčí populaci, která má zvláštní mezinárodní zájem. V souladu s tím bude tato skupina pacientů v datech vyšetřena, aby se zjistilo, zda je možné získat jakékoli informace.

Změřte a porovnejte zdravotní chování, zdravotní znalosti, postoje, prosociálnost, zaměstnanost a finanční dopad čtyř intervencí. Výše uvedená témata budou zkoumána průzkumem pacientů prostřednictvím mobilních telefonů na začátku a tři měsíce po ukončení léčby.

Studijní populace:

Postup odběru vzorků a výpočet velikosti vzorku:

Zdravotní výsledky:

Vyšetřovatelé použijí čtyřstrannou stratifikovanou RCT s celkem 15 500 pacienty: a) 2 000 pacientů v kontrolní skupině se standardní péčí; b) 1 500 pacientů v intervenční skupině SMS; c) 6 000 pacientů v intervenční skupině SBCC (SBCC); 4) 6 000 pacientů v intervenční skupině Keheala. Tato metodika byla zvolena z následujících důvodů:

1. RCT jsou zlatým standardem pro poskytování hodnocení lékařských intervencí na základě důkazů a doporučují se, pokud je to možné.
2. Keheala je nový program a nelze jej dostatečně studovat pomocí existujících dat.
3. Výzkumníci mají zavedené záznamy o navrhování rozsáhlých RCT v prostředí reálného světa, jako je ten náš.

Tato velikost vzorku byla zvolena tak, aby bylo dosaženo 80% síly při detekci zlepšení o 2,5 % nebo více v neúspěšných zdravotních výsledcích. K provedení tohoto výpočtu byly provedeny Monte Carlo simulace výsledků pacientů na základě výsledků RCT proof-of-concept RCT z roku 2016, znalosti účinnosti intervencí SMS a potenciálu komunikace změny chování pro vyvolání žádoucího chování.

Vyšetřovatelé také umožnili studii dosáhnout 80% výkonu s 1% snížením úmrtí oproti základní úmrtnosti v kontrolní skupině 2,6%. Toto snížení úmrtí je v souladu se snížením v našem pilotním projektu z roku 2016. Náš výpočet síly je pravděpodobně trochu konzervativní, protože základní úmrtnost je mimo Nairobi vyšší.

Odběr vzorků moči:

Pro odběr moči bude provedeno 800 testů v poměru 3:1 (600 ve skupině Keheala, 200 v kontrolní skupině). To umožní detekci 6% rozdílu v průměrné přilnavosti při 80% výkonu.

Kraje byly seskupeny podle regionů, aby bylo zajištěno geografické zastoupení, aby bylo možné informovat o zavádění na národní úrovni. V rámci regionů – Central, Coast, Eastern, North Eastern, Nairobi, Nyanza, Rift Valley a Western – byl k zahrnutí vybrán jediný kraj. Okresy byly vybrány pro kombinaci nízké úspěšnosti léčby, vysokého počtu případů, zastoupení měst a venkova, etnické rozmanitosti a těžko dostupných oblastí. Tento proces byl proveden ve spolupráci s epidemiologem keňského národního programu tuberkulózy a plicních onemocnění (NTLDP). Údaje použité k výběru krajů pro účast jsou doplněny stručným vysvětlením nabízeným pro každý výběr. K zahrnutí byly vybrány následující kraje zobrazené podle regionů:

č. Název kraje Kraj

1. Western Kakamega
2. Kiambu Central
3. Kisumu Nyanza
4. Machakos východní
5. Pobřeží Mombasy
6. Nairobi Nairobi
7. Turkana Rift Valley
8. Wajir severovýchodní

Vyšetřovatelé budou stratifikovat data podle: kraje, pohlaví, stavu koinfekce HIV a jazykové preference. V každé vrstvě bude použita bloková randomizace. Laicky to znamená, že v rámci vrstvy bude zásah přiřazen podle předem určeného, ​​ale náhodného pořadí. Všimněte si, že vzhledem k tomu, že jednotlivci jsou přiřazováni ke vrstvám – a tedy ke studijní intervenci – jak přicházejí, je náš postup příkladem proporcionální stratifikace.

Pro randomizaci bloků bylo vygenerováno následující náhodné řazení:

'4443331332314342133443243434414'. Čísla ve vektoru představují intervence ve studii: 1 představuje kontrolu, 2 intervenci SMS upozornění, 3 intervenci SBCC a 4 intervenci Keheala. Četnost čísel v tomto vektoru je úměrná četnosti ve studii (4:3:12:12). Vyšetřovatelé budou jednoduše dodržovat toto pořadí ve všech vrstvách. To znamená, že ji vyšetřovatelé budou sledovat pro „anglicky mluvící muže koinfikované HIV v okrese X“ a řídit se jím pro „anglicky mluvící ženy koinfikované HIV v kraji Y“ atd.

Pacienti ve všech skupinách obdrží dvakrát dobití minut volání: nejprve po dokončení telefonického (textového) průzkumu v první den zápisu a znovu tři měsíce poté, co byl zadán výsledek pro pacienta. . Poskytování takové kompenzace je v Keni běžné.

Zásah:

Všechny skupiny budou i nadále dostávat standardní protokol péče, který zahrnuje diagnostiku, poskytování léků – obvykle podávaných po dobu 1–2 týdnů, kdy se očekává, že se pacienti vracejí na kliniku – pravidelně na místě sledování ze strany komunitních zdravotních dobrovolníků (CHV) (podle uvážení místních lékařů a CHV) a nutriční podpora, jak je někdy poskytována. Všechny skupiny budou pravidelně a důsledně sledovány, jednou tři dny po zařazení a znovu tři měsíce po dokončení léčby.

Všechny telefonické intervence budou nabízeny v angličtině nebo svahilštině. Toto rozhodnutí bylo učiněno ve spojení s NTLDP, která odhaduje, že 95 % pacientů umí mluvit alespoň svahilsky. Pro ty, kteří nemluví svahilsky nebo anglicky, budou lékaři vyškoleni, aby povzbudili pacienty, aby získali pomoc od schopného člena rodiny.

Kliničtí lékaři nejprve udělí souhlas pacientům s pomocí „Spisu souhlasu a zápisu“ do studie a nechají je podepsat formuláře souhlasu. Kliničtí lékaři poskytnou pacientům podepsanou kopii formuláře informovaného souhlasu k jejich držení, zatímco druhou podepsanou kopii uchovávají a shromažďují SCTLC. Keheala bude shromažďovat podepsané formuláře souhlasu od SCTLC na čtvrtletních setkáních klastrů. Pacienti budou do naší studie registrováni lékaři na jejich vlastních mobilních telefonech. Lékaři potvrdí přes USSD, že pacient souhlasil, než budou moci pacienta zapsat. Lékař zadá jméno pacienta, telefonní číslo, dobu léčby, jazykové preference, pohlaví a HIV status. Po tomto okamžiku budou pacienti randomizováni systémem do jedné ze čtyř studijních skupin.

Na konci procesu zápisu budou lékaři vyzváni, aby pacientovi poskytli veškeré potřebné materiály podle skupiny, do které jsou randomizováni. Pacientům ve skupinách SBCC a Keheala bude poskytnut „Patient Flyer“ s podrobnostmi o přístupu k platformě. Pacienti ve skupinách Kontrola a Pouze SMS nedostanou žádné fyzické materiály.

Podepsané formuláře souhlasu budou shromažďovány z klinických pracovišť koordinátoři podokresů a shromažďovány zaměstnanci studie na čtvrtletních regionálních setkáních. Lékaři mohou požádat o doplnění materiálu na platformě Keheala. Naléhavé požadavky na doplnění zásob budou vyřizovány kurýrem, zatímco méně naléhavé požadavky budou vyřízeny na čtvrtletních regionálních setkáních, kdy pracovníci studie vydávají materiály koordinátorům pro tuberkulózu/lepra (SCTLC) na podkrajích pro distribuci do klinických pracovišť.

Protokol testování moči:

Aby bylo možné ověřit vlastní dodržování, vyšetřovatelé ověří ověření pomocí testu moči IsoScreen společnosti GFC Diagnostic, který lze k identifikaci izoniazidu v moči podat mimo laboratorní prostředí. Test prokázal vysokou validitu a spolehlivost se senzitivitou a specificitou 95 %, resp. 98 %.

800 testů IsoScreen bude objednáno šest až osm týdnů před požadovaným obdobím odběru vzorků, což poskytne dostatek času na výrobu, odeslání a průchod celními orgány. Naše kontakty na USAID v Keni a na NTLDP nám pomohou orientovat se v místním procesu zadávání zakázek.

Do randomizačního procesu pro odběr vzorků moči budou zahrnuti pouze pacienti, kteří byli ověřeni jako pacienti s TBC v TIBU (viz část „Správa dat“) a kteří jsou v době odběru vzorků stále na léčbě (určeno podle počtu zapsaných pacientů). Pacienti rezistentní na léky na konvenční léčbě (20 měsíců) budou vyloučeni z odběru moči, protože v Keni nedostávají Isoniazid.

Kliniky s alespoň 100 zapsanými pacienty budou způsobilé k odběru vzorků moči.

Z těchto způsobilých klinik bude k účasti náhodně vybráno pět až deset. V rámci těchto pěti až deseti vybraných klinik bude náhodně vybrán dostatek pacientů pro odběr vzorků, aby bylo možné provést odhadem 800 testů (při zohlednění pravděpodobnosti nalezení pacienta). Vyšetřovatelé se nejprve pokusí najít tyto jedince na klinickém místě v průběhu týdne. Ti, kteří se neobjeví na klinickém pracovišti, budou sledováni prostřednictvím domácích návštěv příští týden.

I když dojde k určitému výběru vzorků, v Ugandě existují studie HIV, které ukazují malé rozdíly mezi adherencí, jak byla testována při návštěvách kliniky, a při neohlášených návštěvách doma.

Pracovníci studie budou navštěvovat vybrané kliniky po dobu jednoho týdne a během týdenní klinické návštěvy pacienta identifikují náhodně vybrané pacienty pro odběr moči. Ti pacienti, kteří se nedostaví na klinické pracoviště, budou následující týden bez ohlášení navštíveni u nich doma. Adresy budou načteny z TIBU. Pokud není pacient nalezen během první návštěvy doma, nebude znovu navštěvován ze strachu ze změněného chování v očekávání následné návštěvy (sdělené rodinnými příslušníky nebo přáteli). Zaměstnanci studie budou identifikovatelní podle svých „zaměstnaneckých“ triček a sdělí svou pozici členů studijního týmu. Pacientům bude připomenut jejich souhlas s účastí ve studii. Jména pacientů, telefonní čísla, datum testu (tj. 15. července 2010) a čas zkoušky (ve vojenském čase) bude zaznamenán. Totožnost pacienta bude ověřena průkazem totožnosti s fotografií nebo průkazem pacienta. Pacient a sběrač vzorků parafují záznam, aby uvedli přesnost a totožnost přítomných. Telefonní čísla pacientů budou zkontrolována USSD, aby bylo zajištěno propojení s databází pro budoucí analýzu. Poté se provede následující odběr vzorků:

1. Pacientovi je poskytnuta nádoba na odběr moči a je požádán, aby poskytl vzorek.
2. Po návratu naplní člen studijního týmu testovací stříkačku močí z nádobky a umístí ji na plastovou zkumavku. Zkumavku držte oběma rukama na pevném povrchu a oba palce by měly být umístěny po stranách uzávěru. Víčko by se mělo rychle nasadit.
3. Stříkačka se poté stlačí, aby se její obsah vytlačil do reakční zkumavky. Vzorek lze promíchat prudkým třepáním zkumavky po dobu 30 sekund. Případná změna barvy by měla nastat rychle.
4. Určení barvy by mělo být provedeno do pěti minut po smíchání vzorku. Odečtení vzorku po pěti minutách poskytne nepřesné hodnoty.

5. Vzorky moči, nádoba, testovací vilka budou po zaznamenání barevné indikace lokálně zlikvidovány. Pokud neexistují vhodné prostředky pro místní likvidaci, vyřazené materiály budou shromážděny v uzavřeném sáčku a zlikvidovány později na vhodném místě.

   Sběr a redukce dat:

   Krajští a podokresní koordinátoři TBC navštěvují každé klinické pracoviště každý jeden až tři měsíce a shromažďují data z papírových registrů TBC do elektronického systému hlášení NTLDP, TIBU. TIBU současně generuje registrační číslo podkraje, podle kterého lze identifikovat a sledovat každý jednotlivý případ. Toto číslo je zapsáno v Registru TB zařízení. Kliničtí lékaři jsou vyškoleni a motivováni k tomu, aby se vrátili na portál USSD svého telefonu, aby propojili pacienty registrované ve studii s jejich registračním číslem v podkraji. Výzkumníci budou dostávat týdenní exporty TIBU, na které bude náš počítačový systém automaticky odkazovat, aby ověřil, že registrovaní jedinci jsou ve skutečnosti pacienti s TBC podle TIBU. Teprve po dokončení této validace jsou lékaři kompenzováni za pacienta, kterého zapsal.

   Jakmile je pacient zaregistrován v systému, zůstává „aktivní“ ve studii, dokud není v exportech TIBU detekován odpovídající klinický výsledek. V tomto okamžiku je pacient automaticky „deaktivován“ z jakéhokoli zásahu, který dostává, a je zaznamenán náš primární datový bod.

   Bude vynaloženo úsilí (v závislosti na tom, co je v danou chvíli logisticky a finančně proveditelné) sledovat vzorek pacientů s LTFU, abychom pochopili povahu jejich vymizení z léčby.

   Jako záloha je každý jednotlivec, který začal s léčbou TBC, zapsán do papírového deníku v každém zdravotnickém zařízení. Kontaktní místa na každém klinickém pracovišti budou zřízena podokresními koordinátory, kteří zaregistrují místní klinické lékaře. V souladu s tím bude sdílení dat probíhat primárně elektronicky a vzdáleně, jako zálohu mohou být informace sdíleny a v nejhorším případě Keheala zařídí vyzvednutí připravených dokumentů s aktualizacemi z klinických pracovišť. Údaje o používání platformy a analýzy budou získány z řídicího panelu vytvořeného naším technologickým dodavatelem.

   Kvalitativní data budou získána z průzkumů digitálně spravovaných přes mobilní platformu a pacientům bude nabídnut vysílací čas pro úspěšné dokončení průzkumů (x2). Otázky s bezplatnými odpověďmi budou po shromáždění kategorizovány a shrnuty.

   Papírové protokoly vzorků moči budou digitalizovány při návratu z terénu a sloučeny s naší elektronickou databází podle telefonního čísla pacienta.

   Sběr údajů o nákladech:

   Analýza nákladů se zaměří především na náklady každého zásahu na základě materiálů (např.

   hardware, software) a čas personálu – jak školení v rámci zavádění, tak průběžná podpora pacientů a programů. Vzhledem k tomu, že rozpočet projektu pokrývá všechny tyto skutečnosti, mnoho nezbytných informací o nákladech bude k dispozici z podrobných účtů ze samotného projektu a budou poměrné/přiřazené počtu pokrytých pacientů. Neočekávají se žádné změny v nákladech pro pacienty, tj. nebudou více či méně cestovat na návštěvy, brát si více či méně volna z práce nebo rodinných povinností atd. Podobně se nepředpokládá, že by další náklady zdravotního systému (např. čas zdravotnického personálu, zásoby atd.) budou přímo ovlivněny některým ze zásahů. Vyšetřovatelé také zváží následné nákladové efekty s ohledem na jakékoli rozdíly v potřebě přeléčení (tj. v důsledku neúspěšných výsledků).

   Statistická analýza:

   V naší hlavní analýze budou vyšetřovatelé porovnávat výsledky na konci léčby u subjektů v intervenčních a kontrolních skupinách. Toto srovnání lze provést pomocí t-testu nebo pomocí běžné regrese nejmenších čtverců (druhá byla provedena v našich výpočtech síly), která může zahrnovat kontroly pro časové trendy, demografické údaje pacientů a klinické charakteristiky. Budou také zváženy rozdíly v účincích léčby podle individuálních charakteristik, včetně stavu MDR. Nakonec bude analyzován vztah mezi mírou ověření (průměrné dny ověřené na platformě) a primárními a sekundárními výsledky.

   Pro dvě skupiny s denními ověřovacími údaji (SBCC a Keheala) bude použita propracovanější (a o něco statisticky výkonnější) analýza míry nebezpečnosti. Míra rizika se denně odhaduje jako pravděpodobnost, že pacient, který aktuálně přilne, pokračuje v adherenci. Odhaduje se pomocí logistické regrese toho, zda pacient v daném týdnu dodržoval, zda pacient dodržoval ve všech předchozích týdnech a zda je pacient v intervenční skupině. Regrese může také zahrnovat kontroly pro časové období, demografické údaje pacientů a klinické charakteristiky. Všimněte si, že výpočty síly jsou založeny na jednodušších regresích konečných výsledků intervenčních skupin.

   Analýza nákladů bude zkoumat náklady na pacienta každé intervence, zatímco analýza nákladové efektivity bude zkoumat rozdíly v nákladech ve vztahu k rozdílům v úspěšných výsledcích (tj. přírůstkové náklady na další ošetření/dokončení). Pokud se prokážou rozdíly v úmrtnosti, vyšetřovatelé také odhadnou náklady na odvrácený DALY.

   Testování moči:

   Pokud vzorek zmodrá, je pozitivní na metabolity isoniazidu, a je tedy od pacienta, který léčbu dodržuje. Modrá/fialová barva znamená, že lék byl užitý během posledních 24 hodin. Zelená barva také označuje metabolity isoniazidu, ale lék byl pravděpodobně požit asi před 48 hodinami. Pokud vzorek zůstane žlutý, pak pacient nedodržuje svou každodenní léčbu. Časová razítka z odběru vzorků budou porovnána s dobou předchozí léčby pacienta. Pokud časové období od posledního ošetření odpovídá časovému intervalu indikovanému barvou vzorku, jedinec bude označen jako adherent k ošetření v daný den. U jedinců ve skupině Keheala bude měřena přesnost vlastního ověření. tj. užívají lidé, kteří tvrdí, že provedli ověření za posledních 24 hodin, skutečně léky nebo naopak.

   Pomocí regresí ke kontrole jednotlivých charakteristik bude provedeno srovnání podílu spotřebované medikace pro skupiny Keheala vs. kontrolní skupiny. V rámci Kehealy budou také vyšetřováni lidé, kteří uvedli, že si za posledních 24 hodin ověřili a zda skutečně užívají léky častěji.

   Délka studia:

   Celá studie bude probíhat po dobu 30 měsíců. Tento časový rámec zahrnuje dva a půl měsíce technologického vývoje, plánování a schvalování, jednoměsíční najímání a školení místních zaměstnanců, testování technologie, školení CTLC a SCTLC, po kterých následuje 24 měsíců provádění skutečného zásahu. Po RCT bude následovat poslední jeden až tři měsíce sběru a analýzy dat.

   Příprava zprávy:

   Po dokončení projektu bude zpráva vypracována do šesti měsíců.

   Zprávu připraví Dr. Erez Yoeli z Yale University a podle potřeby s podporou uvedených výzkumníků. Zpráva bude obsahovat analýzu uvedených hypotéz a diskuzi o kvalitativních cílech.

   Plán a postup uzavření studie:

   Pacienti budou dostávat svou intervenci, dokud nebude přiřazen výsledek léčby.

   Po přiřazení výsledku léčby ztratí pacienti přístup ke své intervenci. Závěrečný digitální průzkum bude pacientům proveden v souladu s časovými protokoly uvedenými výše. Data budou sdílena i po ukončení operací, dokud všichni pacienti nedokončí léčbu a nebudou stanoveny výsledky. Pacienti, kteří nedokončí léčbu během plánovaného 24měsíčního období, budou mít přístup k příslušné intervenci, pokud to bude finančně a logisticky proveditelné. 31. července 2020, čtyři měsíce po očekávaném ukončení provozu studie, bude každý, kdo ještě nedokončil léčbu, označen jako „NEDOKONČENÝ“ a jeho výsledky budou posuzovány samostatně. Analýza a příprava zprávy budou následovat po konečných výsledcích.

   -------------------------- Dodatek SAP – říjen 2019

   Vyšetřovatelé by rádi poskytli další objasnění plánu statistické analýzy.

   Upřesnění definic výsledků:

   Primární výsledky studie se skládají z výsledků léčby, které lékaři zaznamenávají do „registrů“ TBC na klinikách podle pokynů Světové zdravotnické organizace. Tyto výsledky zahrnují: vyléčení (bakteriologicky potvrzený jedinec, jehož stěr nebo kultivace ze sputa byly negativní v pátém měsíci nebo později), dokončená léčba (pacient s TBC, který dokončil léčbu bez známek selhání, ale bez záznamu, který by prokázal, že stěr nebo kultivace ze sputa byly výsledkem měsíc pět nebo později, buď proto, že nebyly provedeny testy, nebo proto, že výsledky nejsou k dispozici), špatně diagnostikován (jedinec, který byl původně diagnostikován, ale následně byl hlášen jako netrpící TBC), přemístěn (jedinec, který přešel na jinou kliniku), zemřel ( jedinec zemřel během léčby TBC), selhal (jedinec, jehož stěr nebo kultivace ze sputa byly pozitivní v pátém měsíci nebo později), ztráta sledování (jedinec, který nezahájil léčbu nebo léčbu přerušil na dva nebo více po sobě jdoucích měsíců; zkráceně jako LTFU).

   Vyšetřovatelé definují binární proměnnou 'neúspěšný výsledek léčby', která udává, zda výsledek jedince byl některý z: zemřel, selhal nebo LTFU. Primárními výsledky studie jsou neúspěšné výsledky léčby, úmrtí a LTFU.

   Upřesnění statistických testů:

   Jedinci, kteří byli špatně diagnostikováni nebo kteří byli přemístěni, budou z analýzy vynecháni. Počet vynechaných jedinců bude hlášen.

   Pro primární výsledky (neúspěšný výsledek léčby, úmrtí a LTFU) provedou výzkumníci t-test porovnávající každou intervenční skupinu s kontrolní skupinou. Tato analýza bude provedena u všech pacientů s omezením na bakteriologicky potvrzené pacienty a omezením na pacienty s MDR-TB. Všimněte si, že studie je zaměřena na srovnání, která zahrnují všechny pacienty, a výzkumníci vybrali velikost vzorku s ohledem na tato srovnání. Tj. studie není zaměřena na srovnání, která se omezují na pacienty s MDR.

   Vyšetřovatelé také přizpůsobí logistické regrese, aby odhadli marginální účinek intervencí (tj. logistickou regresi výsledku na třech binárních ukazatelích, které se rovnají jedné, pokud byl jednotlivec zahrnut do příslušné intervence, a jinak nula). V některých regresních specifikacích výzkumníci zahrnou binární indikátory pro každou kliniku jako fixní efekt a kontroly pro jednotlivé charakteristiky shromážděné z registrů TBC a krátký průzkum provedený na začátku léčby. Tato analýza bude opět opakována s omezením na bakteriologicky potvrzené pacienty a pacienty s MDR-TB. Příklad, jak se taková analýza prováděla v minulosti, viz: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   A konečně, aby prozkoumali, jak léčba ovlivňuje různé jednotlivce, vyšetřovatelé zařadí "neúspěšné" a logistické regrese neúspěšné léčby na individuální demografické údaje pro kontrolu a použijí výsledky k předpovědi pravděpodobnosti neúspěšné léčby pro všechny jednotlivce. Vyšetřovatelé odkazují na výslednou předpověď jako na individuální pravděpodobnost neúspěšné léčby. Jednotlivci budou roztříděni do kvintilů podle této proměnné a zobrazí se aktuální neúspěšná léčba podle intervenční skupiny a kvintilu. Stejná analýza bude provedena pro LTFU a s omezením na bakteriologicky potvrzené jedince.

   Řešení chyby randomizace registrace:

   V průběhu zápisu vyšetřovatelé objevili a opravili chybu v postupu randomizace.

   Výzkumníci plánovali randomizovat subjekty do léčebných skupin podle blokové randomizace. Prakticky řečeno, tato randomizace byla implementována pomocí řetězce složeného z náhodně uspořádané sekvence číslic 1-4, kde 1 představuje kontrolu, 2 představuje léčbu pouze SMS, 3 představuje léčbu SBCC a 4 představuje léčbu Keheala. Bylo zahrnuto vhodné číslo každé číslice, aby se zajistilo, že každá léčebná skupina dosáhne předem registrované velikosti, jakmile celkový vzorek dosáhne 15 500, pak se vygeneruje náhodná permutace řetězce. Bylo to: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   V únoru 2019 vyšetřovatelé zjistili, že poslední tři číslice řetězce byly náhodně odstraněny a že vzorek byl do té doby náhodně rozdělen podle následujícího řetězce: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   20. února 2019 byl řetězec aktualizován, aby se tato chyba opravila, a od tohoto okamžiku byl použit původní řetězec. Subjekty budou nadále zapisovány s původním řetězcem, dokud všechny skupiny nedosáhnou předem registrované velikosti, i když některé skupiny tuto velikost v důsledku chyby překročí.

   Změny protokolu odběru moči:

   Procedura pro provádění překvapivých vzorků moči přinesla mnohem nižší než očekávaný počet zapsaných v důsledku složitosti obsluhy zařízení a provádění překvapivých domácích návštěv. V důsledku toho vyšetřovatelé dvakrát aktualizovali postup tak, aby zahrnoval další zařízení, ze kterých mohli vybírat pacienty. Aktualizace byla provedena v souladu s původním postupem pro výběr zařízení.

   Když si vyšetřovatelé původně vybírali zařízení (říjen 2018), byl použit tento postup:

   30. října byla exportována data z registrace pacientů. Následující okresy měly alespoň dvě zařízení s > 100 pacienty v každém NEBO alespoň jedno zařízení s > 200 pacienty: Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Tyto kraje byly organizovány podle krajů a dva kraje byly náhodně vybrány (zelené) podle nejnižších náhodně generovaných čísel

   Při prvním přidání zařízení (duben 2019) byl použit tento postup:

   Data uživatelů a zařízení byla exportována na začátku dubna 2019

   Zařízení s méně než 10 aktivními uživateli byla odstraněna (n=13).

   Referenční zařízení (n=11) byla odstraněna, protože je nepravděpodobné, že by zde byl vysoký počet aktivních pacientů, kteří by zde dostávali péči.

   Zbývajícím zařízením (n=38) bylo přiděleno náhodné číslo.

   V rámci okresu byla zařízení objednána pro návštěvu od nízkého počtu k vysokému počtu.

   Nejprve se navštíví původně náhodně vybrané okresy Kakemega, Nairobi a Machakos.

   Pokud jsou pro odběr vzorků potřeba další pacienti, budou navštěvována zařízení Kiambu a Mombasa v souladu s přiděleným randomizovaným pořadím.

   Při druhém přidání zařízení (srpen 2019) byl použit tento postup:

   Data uživatelů a zařízení byla exportována 29. srpna 2019.

   Zařízení s méně než 10 aktivními uživateli Keheala/Control byla odstraněna (n=27).

   Referenční zařízení (n=11) byla odstraněna, protože je nepravděpodobné, že by zde byl vysoký počet aktivních pacientů, kteří by zde dostávali péči.

   Zbývajícím zařízením (n=32) bylo přiděleno náhodné číslo.

   V rámci okresu byla zařízení objednána pro návštěvu od nízkého počtu k vysokému počtu.

   Nejprve se navštíví původně náhodně vybrané okresy Kakemega, Nairobi a Machakos.

   Pokud jsou pro odběr vzorků potřeba další pacienti, budou navštěvována zařízení Kiambu a Mombasa v souladu s přiděleným randomizovaným pořadím.