Beteendeförändring och digitala hälsointerventioner för förbättrade TB-behandlingsresultat

Tuberkulos (TB) är världens dödligaste infektionssjukdom. Varje år diagnostiseras 10,4 miljoner nya individer med tuberkulos och 1,7 miljoner dödas. Trots tillgången på mycket effektiva mediciner för behandling av tuberkulos i utvecklingsländerna är bristen på efterlevnad av behandlingsregimen fortfarande den drivande inverkan som leder till multiresistent tuberkulos (MDR) tuberkulos, sjuklighet och dödlighet. Konventionell behandling är en långvarig process som i hög grad beror på patientens följsamhet när det gäller att söka och sedan utföra den föreskrivna behandlingen. Efter en tid eliminerar antibiotika vanligtvis symtomen på sjukdomen, men antibiotikan i sig kan göra att individer mår ganska dåligt. Dessutom saknar individer information, stöd och lider av ett starkt gemenskapsstigma. Undvikande av stigma har visat sig leda till arbetsfrånvaro, utstötta samhällen och långväga resor för hälso- och sjukvården. På grund av dessa bördor kommer individen att bli sjuk igen - det ökar också risken att andra smittas och att en antibiotikaresistent stam kommer att utvecklas. Det finns därför ett stort behov av utveckling av alternativa protokoll, som minskar kostnaderna för behandling och följsamhet och mer effektivt motiverar patienter att följa programmet.

TBC sprids genom luften när personer som är sjuka i tuberkulos utsöndrar den orsakande bacillen Mycobacterium tuberculosis främst genom hosta. Om den inte behandlas kan en enda patient infektera mellan 12 och 15 personer per år, en skarp kontrast till en ebolapatient som bara smittar mellan 1,5 och 2,5 personer. När en patient följer behandlingsregimen gör hon det mindre sannolikt att andra blir sjuka, vilket bidrar till hälsan för hennes familj och samhälle. Följsamhet är alltså ett bidrag till en allmän nytta - en personligt kostsam handling som gynnar andra. En betydande och växande litteratur inom samhällsvetenskap visar på potentialen hos beteendeinterventioner för att generera stora ökningar av bidrag till kollektiva nyttigheter, men denna potential har till stor del lämnats outnyttjad i behandlingen av tuberkulos. Keheala utnyttjar denna underutnyttjade potential genom att utveckla en kraftfull plattform för att bättre engagera patienters känsla av ansvar för sitt samhälle för att öka följsamheten.

Keheala är en funktionstelefon och internetbaserad digital plattform som använder textmeddelandeliknande interaktioner för att leverera beteendeinterventioner som har visat sig vara anmärkningsvärt effektiva i den samhällsvetenskapliga litteraturen om altruism, såväl som i vår proof of concept randomiserade kontrollerade studie ( RCT) administreras i Kenya. Med utgångspunkt i dessa tidiga fynd försöker utredarna nu: 1) Implementera en storskalig, fyrsidig randomiserad kontrollerad studie (RCT) som undersöker storskalig, programmatisk implementering över olika och hårt belastade regioner i Kenya, 2) jämföra kostnader -effektivitet med tre praktiska alternativa protokoll, 3) bedöma den långsiktiga sociala effekten av interventionen och 4) koppla självrapporterad följsamhet med verifierbara markörer för läkemedelskonsumtion.

Berättigande:

Bevis på mobila interventioner som förbättrar resultaten av tuberkulosbehandlingen inte lever upp till förväntningarna. Det finns behov av mer kraftfulla och kostnadseffektiva insatser, av högre kvalitetsbevis för effekterna av dessa interventioner på behandlingsresultat och av studier specifikt på tuberkulos. Keheala har visat sig i en storskalig RCT för att avsevärt minska de misslyckade behandlingsresultaten för TB-patienter på 17 kliniska platser runt Nairobi County. Politiker och finansiärer försöker nu "stresstesta" Keheala-interventionen i stor skala över olika och utmanande miljöer, genom dess programmatiska implementering och genom att jämföra dess kostnadseffektivitet med alternativa protokoll. De alternativa protokollen, en SMS-påminnelseinsats och en helautomatisk, beteendeinformerad mobil hälsointervention, anses vara effektiva, billigare och lättare att skala. Keheala jämförs ofta med dessa interventioner i samtal, men alla bevis som tyder på en fördel jämfört med de andra är obefogade idag. Följaktligen föreslår utredarna en storskalig RCT, guldstandarden för evidensbaserad forskning, för att noggrant undersöka frågor om skalbarhet och kostnadseffektivitet.

Allmänna mål:

Målet med forskningen är att jämföra hälsoresultat mellan de fyra behandlingsarmarna, där kostnad och kostnadseffektivitet är ett sekundärt mål.

Ytterligare kvalitativa mål:

Av ytterligare intresse är om följsamheten i Keheala-gruppen är högre än i kontrollgruppen. För detta kommer utredarna att testa urinprover i båda grupperna. Inom Keheala-gruppen kommer också att undersökas om de som självverifierat har högre följsamhet.

En separat analys av hälsoresultaten bland MDR-patienter kommer att utföras för att förstå de potentiella fördelarna för denna undergrupp av patienter. Observera att studien inte var driven för att uppnå statistisk signifikans bland denna undergrupp, och noterade deras låga prevalens bland TB-populationen. Ändå är detta en delpopulation som är av särskilt internationellt intresse. Följaktligen kommer denna grupp av patienter att undersökas i data för eventuella insikter.

Mät och jämför hälsobeteenden, hälsokunskaper, attityder, prosocialitet, sysselsättning och ekonomiska effekter av de fyra interventionerna. Ovanstående ämnen kommer att undersökas genom att kartlägga patienter via mobiltelefoner i början och tre månader efter avslutad behandling.

Studera befolkning:

Provtagningsprocedur & beräkning av provstorlek:

Hälsoresultat:

Utredarna kommer att använda en fyrsidig stratifierad RCT med totalt 15 500 patienter: a) 2 000 patienter i standard-of-care kontrollgruppen; b) 1 500 patienter i SMS-interventionsgruppen; c) 6 000 patienter i SBCC-interventionsgruppen (SBCC); 4) 6 000 patienter i Keheala interventionsgrupp. Denna metod valdes av följande skäl:

1. RCT:er är guldstandarden för att tillhandahålla evidensbaserad utvärdering av medicinska ingrepp och rekommenderas när det är möjligt.
2. Keheala är ett nytt program och kan inte studeras tillräckligt med hjälp av befintliga data.
3. Forskarna har en etablerad erfarenhet av att designa storskaliga RCT i verkliga miljöer som vår.

Denna urvalsstorlek valdes för att uppnå 80 % kraft för att upptäcka förbättringar på 2,5 % eller mer i de misslyckade hälsoresultaten. För att göra denna beräkning utfördes Monte Carlo-simuleringar av patientresultat baserat på resultaten av 2016 proof-of-concept RCT, kunskap om effektiviteten av SMS-interventioner och potentialen för beteendeförändringskommunikation för att framkalla önskvärda beteenden.

Utredarna har också drivit studien för att uppnå 80 % effekt med en 1 % minskning av dödsfall från en basdödlighet i kontrollen på 2,6 %. Denna minskning av dödsfall överensstämmer med minskningen i vår 2016 pilot. Vår maktberäkning är förmodligen lite konservativ, eftersom basdödstalen är högre utanför Nairobi.

Urinprovtagning:

För urinprovtagning kommer 800 tester att utföras i förhållandet 3:1 (600 i Keheala-gruppen, 200 i kontrollgruppen). Detta kommer att möjliggöra detektering av en skillnad på 6 % i genomsnittlig vidhäftning vid 80 % effekt.

Län grupperades efter region för att säkerställa geografisk representation för att informera om en nationell utbyggnad. Inom regioner - Central, Coast, Eastern, North Eastern, Nairobi, Nyanza, Rift Valley och Western - valdes ett enda län ut för inkludering. Län valdes ut för en kombination av låg behandlingsframgång, hög antal fall, representation i städer/landsbygder, etnisk mångfald och svåråtkomliga områden. Denna process utfördes i samarbete med Kenyas epidemiolog för National Tuberculosis and Lung Disease Program (NTLDP). Uppgifterna som används för att välja län för deltagande bifogas med korta förklaringar för varje urval. Följande län, som visas efter region, har valts ut för inkludering:

Nr Länsnamn Region

1. Kakamega Western
2. Kiambu Central
3. Kisumu Nyanza
4. Machakos Eastern
5. Mombasa kusten
6. Nairobi Nairobi
7. Turkana Rift Valley
8. Wajir nordöstra

Utredarna kommer att stratifiera uppgifterna enligt: ​​län, kön, HIV-saminfektionsstatus och språkpreferens. Inom varje stratum kommer blockrandomisering att användas. I lekmannatermer betyder detta att insatsen inom ett stratum kommer att tilldelas enligt en förutbestämd, men slumpmässig ordning. Observera att eftersom individer tilldelas strata - och därmed för att studera intervention - när de anländer, är vår procedur ett exempel på proportionell stratifiering.

Följande slumpmässig ordning genererades för blockrandomisering:

'4443331332314342133443243434414'. Siffrorna i vektorn representerar interventionerna i studien: 1 representerar kontrollen, 2 SMS-påminnelseinsatsen, 3 SBCC-interventionen och 4 Keheala-interventionen. Frekvensen av siffrorna i denna vektor är proportionell mot frekvensen i studien (4:3:12:12). Utredarna kommer helt enkelt att följa den ordningen i alla strata. Det vill säga, utredarna kommer att följa det för 'engelsktalande HIV-saminfekterade män i län X', och följa det för 'engelsktalande HIV-saminfekterade kvinnor i län Y', etc.

Patienter i alla grupper kommer att få en påfyllning av samtalsminuter två gånger: först efter att ha fyllt i en telefonadministrerad (text)enkät den första dagen av inskrivningen, och igen tre månader efter att ett resultat har angetts för patienten . Att tillhandahålla sådan kompensation är vanligt i Kenya.

Intervention:

Alla grupper kommer att fortsätta att erhålla standard-of-care-protokollet som inkluderar diagnos, tillhandahållande av mediciner - vanligtvis administrerade under en 1-2 veckors period vid vilken tidpunkt patienter förväntas återvända till den kliniska platsen - regelbundet på platsen uppföljning av frivilliga inom hälsovården (CHVs) (efter beslut av lokala läkare och CHVs) och näringsstöd, som ibland tillhandahålls. Alla grupper kommer att undersökas regelbundet och konsekvent, en gång tre dagar efter inskrivningen och återigen tre månader efter avslutad behandling.

Alla telefonbaserade insatser kommer att erbjudas på antingen engelska eller swahili. Detta beslut togs i samband med NTLDP, som uppskattar att 95 % av patienterna kan tala åtminstone swahili. För dem som inte talar swahili eller engelska kommer läkare att utbildas för att uppmuntra patienter att få hjälp av en duktig familjemedlem.

Läkare kommer först att ge patienterna med hjälp av ett "samtyckes- och registreringsskript" till studien och låta dem skriva på samtyckesformulär. Kliniker kommer att ge patienterna en undertecknad kopia av formuläret för informerat samtycke för deras innehav, medan en andra undertecknad kopia bevaras och samlas in av SCTLC:er. Keheala kommer att samla in undertecknade samtyckesformulär från SCTLC:er vid kvartalsvisa klustermöten. Patienter kommer att registreras i vår studie av läkare på sina egna mobiltelefoner. Kliniker kommer att bekräfta via USSD att en patient samtyckte innan de kan registrera patienten. En läkare anger patientens namn, telefonnummer, behandlingstid, språkpreferens, kön och HIV-status. Efter denna punkt kommer patienternas patienter att randomiseras av systemet till en av de fyra studiegrupperna.

I slutet av registreringsprocessen kommer läkare att uppmanas att tillhandahålla allt material som behövs till patienten beroende på vilken grupp de är randomiserade till. Patienter i SBCC- och Keheala-grupperna kommer att få en "Patient Flyer" som beskriver hur man kommer åt plattformen. Patienter i Control- och SMS Only-grupperna kommer inte att få något fysiskt material.

Undertecknade samtyckesformulär kommer att samlas in från kliniska platser av samordnare i underlän och samlas in av studiepersonal vid kvartalsvisa regionala möten. Kliniker kan begära en återförsörjning av material över hela Keheala-plattformen. Brådskande förfrågningar om återförsörjning kommer att betjänas av kurir medan mindre brådskande förfrågningar kommer att uppfyllas vid kvartalsvisa regionala möten med studiepersonal som delar ut material till sub-county TB/Lepra-koordinatorer (SCCTLC) för distribution till kliniska platser.

Urintestprotokoll:

För att validera självrapporterad efterlevnad kommer utredarna att verifiera verifieringen med GFC Diagnostics IsoScreen-urintest, som kan administreras utanför en laboratoriemiljö för att identifiera Isoniazid i urin. Testet har visat hög validitet och reliabilitet med en sensitivitet och specificitet på 95 % respektive 98 %.

800 IsoScreen-tester kommer att beställas sex till åtta veckor före önskad provtagningsperiod, vilket ger tillräckligt med tid för produktion, leverans och passage genom tullen. Våra kontakter på USAID i Kenya och på NTLDP kommer att hjälpa oss att navigera i den lokala upphandlingsprocessen.

Endast patienter som har verifierats som TB-patienter i TIBU (se avsnittet 'Datahantering') och som fortfarande är i behandling vid tidpunkten för provtagningen (bestämmas enligt inskrivningsfrekvensen) kommer att inkluderas i randomiseringsprocessen för urinprovtagning. Läkemedelsresistenta patienter på konventionell behandling (20 månader) kommer att uteslutas från urinprov eftersom de inte får Isoniazid i Kenya.

Kliniker med minst 100 inskrivna patienter kommer att vara berättigade till urinprovsförfarandet.

Av dessa kvalificerade kliniker kommer fem till tio att väljas ut slumpmässigt för att delta. Inom dessa fem till tio utvalda kliniker kommer tillräckligt med patienter för provtagning att väljas ut slumpmässigt så att uppskattningsvis 800 tester kan utföras (med hänsyn till sannolikheten att hitta en patient). Utredarna kommer först att försöka hitta dessa individer på den kliniska platsen under loppet av en vecka. De som inte dyker upp på kliniken kommer att förföljas via hembesök veckan därpå.

Även om det kommer att göras ett visst urval, finns det HIV-studier i Uganda som visar små skillnader mellan följsamhet som testats vid klinikbesök jämfört med oanmälda hembesök.

Studiepersonal kommer att besöka utvalda kliniker under en vecka i taget och identifiera de slumpmässigt utvalda patienterna för urinprovtagning under patientens veckovisa kliniska besök. De patienter som inte dyker upp på den kliniska platsen kommer att besökas i sina hem, oanmälda, nästa vecka. Adresser kommer att hämtas från TIBU. Om en patient inte hittas under det första hembesöket kommer denne inte att återbesökas av rädsla för förändrat beteende i väntan på ett uppföljningsbesök (kommunicerat av familjemedlemmar eller vänner). Studiepersonal kommer att kunna identifieras med sina "personal"-tröjor och kommer att kommunicera sin position som studieteammedlemmar. Patienterna kommer att påminnas om sitt samtycke till att delta i studien. Patientnamn, telefonnummer, datum för testet (dvs. 15 JUL 2010) och tidpunkten för testet (i militär tid) kommer att registreras. En patients identitet kommer att verifieras med foto-ID eller patientkort. Patient och provsamlare kommer att initialisera journalen för att indikera noggrannhet och identiteter för de närvarande. Patienttelefonnummer kommer att kontrolleras av USSD för att säkerställa länkning i databasen för framtida analys. Följande provtagningsprocedur utförs sedan:

1. En patient får en urinprovsbehållare och ombeds lämna ett prov.
2. När den har kommit tillbaka kommer studieteammedlemmen att fylla en testspruta med urin från behållaren och placera den på ett plastprovrör. Håll tuben i båda händerna på en stadig yta, båda tummarna ska placeras på sidorna av locket. Locket ska snabbt knäppas på.
3. Sprutan komprimeras sedan för att driva ut dess innehåll i reaktionsröret. Provet kan blandas genom att snärta med röret kraftigt i 30 sekunder. Färgförändring, om någon, bör ske snabbt.
4. Färgbestämning bör göras inom fem minuter efter blandning av provet. Att läsa provet efter fem minuter kommer att ge felaktiga avläsningar.

5. Urinprover, behållare, avskyvärda tester kommer att kasseras lokalt efter att färgindikation har registrerats. Om det inte finns något lämpligt sätt för lokal kassering, samlas kasserat material i en förseglad påse och kasseras vid ett senare tillfälle på lämplig plats.

   Datainsamling och minskning:

   Tbc-samordnare i län och län besöker varje klinisk plats var till tredje månad och sammanställer data från TB-registren på papper till NTLDP:s elektroniska rapporteringssystem, TIBU. TIBU genererar samtidigt ett länsregistreringsnummer med vilket varje enskilt fall kan identifieras och spåras. Detta nummer registreras i anläggningens TB-register. Kliniker är utbildade och motiverade att återvända till telefonens USSD-portal för att länka studieregistrerade patienter med deras registreringsnummer under länet. Forskarna kommer att få TIBU-exporter varje vecka som vårt datorsystem automatiskt korsrefererar för att verifiera att registrerade individer i själva verket är TB-patienter enligt TIBU. Först när denna validering är klar kompenseras läkare för den patient han eller hon registrerade.

   När en patient väl är registrerad i systemet förblir de "aktiva" i studien tills ett motsvarande kliniskt resultat upptäcks i TIBU:s export. Vid den tidpunkten "avaktiveras" patienten automatiskt från vilken intervention de än tar emot och vår primära datapunkt registreras.

   En ansträngning (beroende på vad som är logistiskt och ekonomiskt genomförbart vid tillfället) kommer att göras för att följa upp ett urval av LTFU-patienter för att förstå arten av deras försvinnande från behandlingen.

   Som backup skrivs varje individ som påbörjats med TB-medicin i en papperslogg på varje vårdinrättning. Kontaktpunkter på varje klinik kommer att upprättas av samordnare i länet som kommer att registrera lokala läkare. Följaktligen kommer datadelning i första hand att ske elektroniskt och på distans, som en backup kan information delas av och i värsta fall kommer Keheala att ordna med att hämta förberedda dokument med uppdateringar från de kliniska platserna. Plattformsanvändningsdata och analys kommer att hämtas från en instrumentpanel skapad av vår tekniska leverantör.

   Kvalitativ data kommer att erhållas från undersökningar som administreras digitalt över den mobila plattformen och patienter kommer att erbjudas samtalstid för att framgångsrikt genomföra undersökningar (x2). Frågor med gratis svar kommer att kategoriseras och sammanfattas efter insamlingen.

   Urinprovspappersloggar kommer att digitaliseras vid återkomst från fältet och slås samman med vår elektroniska databas via patienttelefonnummer.

   Insamling av kostnadsdata:

   Kostnadsanalys kommer i första hand att fokusera på kostnaderna för varje intervention, baserat på material (t.ex.

   hårdvara, mjukvara) och personaltid – både utbildning som en del av utrullningen och löpande support till patienter och program. Eftersom projektbudgeten täcker alla dessa kommer mycket av den nödvändiga kostnadsinformationen att finnas tillgänglig från detaljerade redovisningar från själva projektet, och kommer att proportioneras/tillskrivas till antalet patienter som omfattas. Inga förändringar i kostnader för patienterna förväntas, dvs. de kommer inte att resa mer eller mindre för besök, ta mer eller mindre ledigt från arbetet eller familjeplikter, etc. På samma sätt förväntas det inte att andra hälsosystemkostnader (t.ex. vårdpersonalens tid, förnödenheter etc.) kommer att påverkas direkt av någon av insatserna. Utredarna kommer också att överväga nedströms kostnadseffekter med avseende på eventuella skillnader i behov av återbehandling (dvs som en konsekvens av misslyckade resultat).

   Statistisk analys:

   I vår huvudanalys kommer utredarna att jämföra utfallsfrekvenser i slutet av behandlingen för försökspersoner i interventions- och kontrollgrupperna. Denna jämförelse kan göras med hjälp av ett t-test eller med en vanlig minsta kvadratregression (den senare gjordes i våra effektberäkningar), som kan inkludera kontroller för tidstrender, patientdemografi och klinikegenskaper. Skillnader i behandlingseffekter beroende på individuella egenskaper, inklusive MDR-status, kommer också att beaktas. Slutligen kommer förhållandet mellan verifieringsfrekvensen (genomsnittliga dagar verifierade på plattformen) och de primära och sekundära resultaten att analyseras.

   För de två grupperna med dagliga verifieringsdata (SBCC och Keheala) kommer en mer sofistikerad (och något mer statistiskt kraftfull) analys av risknivåer att användas. Riskfrekvensen uppskattas dagligen som sannolikheten för att en patient som för närvarande vidhäftar fortsätter att vidhäfta. Det uppskattas med hjälp av en logistisk regression av om patienten följt en viss vecka på om patienten följt alla tidigare veckor och om patienten är i en interventionsgrupp. Regressionen kan också inkludera kontroller för tidsperiod, patientdemografi och klinikegenskaper. Observera att effektberäkningarna är baserade på de enklare regressionerna av slutresultaten av interventionsgrupper.

   Kostnadsanalys kommer att undersöka kostnaden per patient för varje intervention, medan kostnadseffektivitetsanalys kommer att undersöka skillnaderna i kostnad i förhållande till skillnader i framgångsrika resultat (dvs. inkrementell kostnad per ytterligare kur/komplettering). Om dödlighetsskillnader påvisas kommer utredarna också att uppskatta kostnaderna per DALY avvärjt.

   Urintest:

   Om provet utvecklar en blå färg är det positivt för isoniazidmetaboliter och kommer därför från en patient som följer behandlingen. En blå/lila färg indikerar att läkemedlet togs inom de senaste 24 timmarna. En grön färg indikerar också isoniazidmetaboliter, men läkemedlet togs troligen för cirka 48 timmar sedan. Om provet förblir gult, följer patienten inte sin dagliga behandling. Tidsstämplar från provsamling kommer att jämföras med patientens tidigare behandlingstid. Om tidsperioden sedan den senaste behandlingen överensstämmer med tidsförloppet som indikeras av färgen på provet, kommer individen att indikeras som adherent till behandlingen den dagen. För individer i Keheala-gruppen kommer noggrannheten av självverifiering att mätas. d.v.s. konsumerar personer som säger att de har verifierats under de senaste 24 timmarna faktiskt medicin, eller vice versa.

   Med hjälp av regressioner för att kontrollera individuella egenskaper kommer jämförelser av andelen konsumerad medicin att göras för Keheala kontra kontrollgrupper. Inom Keheala kommer också personer som säger att de har verifierat sig under de senaste 24 timmarna och om de faktiskt konsumerar medicin oftare att undersökas.

   Studietid:

   Hela studien kommer att ske under en 30-månadersperiod. Denna tidsram inkluderar två och en halv månad av teknisk utveckling, planering och godkännanden, en månads anställning och utbildning av lokala anställda, testning av tekniken, utbildning av CTLC:er och SCTLC:er, följt av 24 månaders genomförande av själva interventionen. RCT kommer att följas av en sista en till tre månaders datainsamling och analys.

   Rapportförberedelse:

   När projektet är slutfört kommer rapporten att utarbetas inom en tidsram på sex månader.

   Rapporten kommer att utarbetas av Dr. Erez Yoeli från Yale University, med stöd från de listade forskarna vid behov. Rapporten kommer att presentera en analys av de uppräknade hypoteserna samt en diskussion om de kvalitativa målen.

   Studiens avslutningsplan och procedur:

   Patienterna kommer att få sin intervention tills ett behandlingsresultat har tilldelats.

   Efter tilldelningen av ett behandlingsresultat kommer patienterna att förlora tillgången till sin intervention. En slutlig digital enkät kommer att administreras till patienter i enlighet med tidtagningsprotokollen som anges ovan. Data kommer att fortsätta att delas efter avslutad operation tills alla patienter har avslutat behandlingen och resultatet har fastställts. Patienter som inte avslutar behandlingen inom den planerade 24-månadersperioden kommer att ges tillgång till sina respektive insatser så länge det är ekonomiskt och logistiskt genomförbart. Den 31 juli 2020, fyra månader efter det förväntade slutet av studieoperationen, kommer alla som ännu inte har slutfört behandlingen att markeras som "INFULLSTÄNDIG" och deras resultat beaktas separat. Analys och rapportberedning följer slutresultatet.

   -------------------------- SAP-tillägg – oktober 2019

   Utredarna vill ge ytterligare förtydliganden till den statistiska analysplanen.

   Förtydligande definitioner av resultat:

   De primära studieresultaten är sammansatta av behandlingsresultat som registreras av läkare i klinikernas TB-register enligt Världshälsoorganisationens riktlinjer. Dessa resultat inkluderar: botad (en bakteriologiskt bekräftad individ vars sputumutstryk eller odling var negativ vid femte månaden eller senare), avslutad behandling (en TB-patient som avslutade behandlingen utan bevis på misslyckande men utan registrering som visar att sputumutstryk eller odling resulterade vid månad fem eller senare, antingen för att tester inte gjordes eller för att resultaten inte är tillgängliga), feldiagnostiserad (en individ som ursprungligen fick diagnosen men som senare rapporterades inte ha TB), förflyttad ut (en individ som flyttade till en annan klinik), dog (en individ dog under TB-behandling), misslyckades (en individ vars sputumutstryk eller odling var positiv vid femte månaden eller senare), förlust till uppföljning (en individ som inte påbörjade behandlingen eller avbröt behandlingen under två eller flera på varandra följande månader; förkortas som LTFU).

   Utredarna definierar den binära variabeln "misslyckat behandlingsresultat", som indikerar om en individs resultat var något av: död, misslyckad eller LTFU. De primära studieresultaten är misslyckade behandlingsresultat, dog och LTFU.

   Förtydligande av de statistiska testerna:

   Individer som fått feldiagnostisering eller som flyttat ut kommer att uteslutas från analysen. Antalet utelämnade individer kommer att rapporteras.

   För de primära resultaten (misslyckat behandlingsresultat, död och LTFU), kommer utredarna att utföra ett t-test som jämför varje interventionsgrupp med kontrollgruppen. Denna analys kommer att utföras för alla patienter, begränsande till bakteriologiskt bekräftade patienter och begränsande till MDR-TB-patienter. Observera att studien drivs för jämförelser som inkluderar alla patienter, och utredarna har valt urvalsstorleken med dessa jämförelser i åtanke. d.v.s. studien är inte driven för jämförelser som begränsar till MDR-patienter.

   Utredarna kommer också att anpassa logistiska regressioner för att uppskatta den marginella effekten av interventionerna (dvs en logistisk regression av resultatet på tre binära indikatorer, som är lika med en om individen ingick i interventionen i fråga, och noll i övrigt). I vissa regressionsspecifikationer kommer utredarna att inkludera binära indikatorer för varje klinik som en fast effekt och kontroller för individuella egenskaper insamlade från TB-registren och en kort undersökning som utförs vid behandlingsstart. Återigen kommer denna analys att upprepas begränsande till bakteriologiskt bekräftade patienter och MDR-TB-patienter. För ett exempel på hur en sådan analys utfördes tidigare, se: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Slutligen, för att undersöka hur behandlingen påverkar olika individer, kommer utredarna att anpassa "uteslutande" och logistiska regressioner av misslyckad behandling på individuell demografi för kontrollen, och använda resultaten för att förutsäga sannolikheten för misslyckad behandling för alla individer. Utredarna hänvisar till den resulterande förutsägelsen som en individs sannolikhet för misslyckad behandling. Individer kommer att sorteras i kvintiler enligt denna variabel, och faktisk misslyckad behandling per interventionsgrupp och kvintil kommer att visas. Samma analys kommer att utföras för LTFU och begränsas till bakteriologiskt bekräftade individer.

   Åtgärda ett randomiseringsfel för registrering:

   Halvvägs genom inskrivningen upptäckte och korrigerade utredarna ett fel i randomiseringsproceduren.

   Utredarna planerade att randomisera försökspersoner till behandlingsgrupper enligt en blockrandomisering. Praktiskt sett implementerades denna randomisering med hjälp av en sträng som består av en slumpmässigt ordnad sekvens av siffrorna 1-4, där 1 representerar kontroll, 2 representerar endast SMS-behandlingen, 3 representerar SBCC-behandlingen och 4 representerar Keheala-behandlingen. Lämpligt antal för varje siffra inkluderades för att säkerställa att varje behandlingsgrupp skulle nå den förregistrerade storleken när det totala urvalet nådde 15 500, och sedan genererade en slumpmässig permutation av strängen. Det var: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   I februari 2019 upptäckte utredarna att de tre sista siffrorna i strängen av misstag hade tagits bort, och att provet fram till dess hade randomiserats enligt följande sträng istället: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   Den 20 februari 2019 uppdaterades strängen för att rätta till detta fel, och från den tidpunkten användes den ursprungliga strängen. Ämnen kommer att fortsätta att registreras med den ursprungliga strängen tills alla grupper når den förregistrerade storleken, även om vissa grupper överskrider denna storlek som ett resultat av felet.

   Ändringar av urinprovsprotokoll:

   Proceduren för att utföra överraskande urinprover gav mycket lägre inskrivning än förväntat, på grund av komplexiteten i att besöka lokaler och göra överraskande hembesök. Följaktligen uppdaterade utredarna proceduren två gånger för att inkludera ytterligare faciliteter för att välja patienter. Uppdateringen gjordes i enlighet med den ursprungliga proceduren för val av anläggningar.

   När utredarna ursprungligen valde anläggningar (oktober 2018) var detta förfarandet som användes:

   Den 30 oktober exporterades patientregistreringsdata. Följande län hade minst två anläggningar med > 100 patienter vardera ELLER minst en anläggning med >200 patienter: Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Dessa län var organiserade efter region och två regioner valdes slumpmässigt ut (gröna) enligt de lägsta slumpmässigt genererade siffrorna

   Första gången anläggningar lades till (april 2019), var detta förfarandet som användes:

   Användar- och anläggningsdata exporterades i början av april 2019

   Anläggningar med mindre än 10 aktiva användare togs bort (n=13).

   Remissinrättningar (n=11) togs bort eftersom det sannolikt inte är ett stort antal aktiva patienter som får vård där.

   Återstående anläggningar (n=38) tilldelades ett slumptal.

   Inom ett län beställdes lokaler för besök från lågt till högt antal.

   De ursprungligen slumpmässigt utvalda länen, Kakemega, Nairobi och Machakos kommer att besökas först.

   Om ytterligare patienter behövs för provtagning, kommer Kiambu och Mombasa anläggningar att besökas i enlighet med den randomiserade ordningen som tilldelas.

   Andra gången anläggningar lades till (augusti 2019), var detta förfarandet som användes:

   Användar- och anläggningsdata exporterades den 29 augusti 2019.

   Faciliteter med mindre än 10 aktiva Keheala/Control-användare togs bort (n=27).

   Remissinrättningar (n=11) togs bort eftersom det sannolikt inte är ett stort antal aktiva patienter som får vård där.

   Återstående anläggningar (n=32) tilldelades ett slumptal.

   Inom ett län beställdes lokaler för besök från lågt till högt antal.

   De ursprungligen slumpmässigt utvalda länen, Kakemega, Nairobi och Machakos kommer att besökas först.

   Om ytterligare patienter behövs för provtagning, kommer Kiambu och Mombasa anläggningar att besökas i enlighet med den randomiserade ordningen som tilldelas.