Verhaltensänderung und digitale Gesundheitsinterventionen für verbesserte TB-Behandlungsergebnisse

Tuberkulose (TB) ist die tödlichste Infektionskrankheit der Welt. Jedes Jahr wird 10,4 Millionen neue Menschen mit TB diagnostiziert und 1,7 Millionen sterben. Trotz der Verfügbarkeit hochwirksamer Medikamente zur Behandlung von TB in den Entwicklungsländern bleibt die mangelnde Einhaltung des Behandlungsschemas der treibende Faktor, der zu multiresistenter (MDR) TB, Morbidität und Mortalität führt. Die konventionelle Behandlung ist ein langwieriger Prozess, der stark von der Patientenadhärenz bei der Suche und anschließenden Durchführung der verschriebenen Behandlung abhängt. Nach einiger Zeit beseitigen die Antibiotika normalerweise die Symptome der Krankheit, aber die Antibiotika selbst können dazu führen, dass sich die Betroffenen ziemlich krank fühlen. Darüber hinaus fehlt es Einzelpersonen an Informationen, Unterstützung und sie leiden unter einem starken Stigma der Gemeinschaft. Es hat sich gezeigt, dass die Vermeidung von Stigmatisierung zu Fehlzeiten am Arbeitsplatz, Ausgrenzung aus der Gemeinschaft und Fernreisen für Gesundheitsdienste führt. Aufgrund dieser Belastungen wird der Einzelne erneut krank - es erhöht sich auch das Risiko, dass andere infiziert werden und dass sich ein antibiotikaresistenter Stamm entwickelt. Es besteht daher ein großer Bedarf an der Entwicklung alternativer Protokolle, die die Behandlungskosten und die Belastung durch die Einhaltung reduzieren und die Patienten effektiver motivieren, sich an das Programm zu halten.

TB wird über die Luft verbreitet, wenn Menschen, die an TB erkrankt sind, den Erreger Mycobacterium tuberculosis hauptsächlich durch Husten ausscheiden. Unbehandelt kann ein einzelner Patient zwischen 12 und 15 Personen pro Jahr infizieren, ein starker Gegensatz zu einem Ebola-Patienten, der nur zwischen 1,5 und 2,5 Personen infiziert. Wenn sich eine Patientin an das Behandlungsschema hält, verringert sie die Wahrscheinlichkeit, dass andere krank werden, und trägt zur Gesundheit ihrer Familie und Gemeinschaft bei. Adhärenz ist somit ein Beitrag zu einem öffentlichen Gut – eine persönlich kostspielige Handlung, die anderen zugute kommt. Eine umfangreiche und wachsende Literatur in den Sozialwissenschaften zeigt das Potenzial von Verhaltensinterventionen zur Generierung großer Steigerungen der Beiträge zu öffentlichen Gütern, doch dieses Potenzial wurde bei der Behandlung von TB weitgehend ungenutzt gelassen. Keheala erschließt dieses ungenutzte Potenzial, indem es eine leistungsstarke Plattform entwickelt, um das Verantwortungsbewusstsein der Patienten gegenüber ihrer Gemeinschaft besser einzubeziehen, um die Therapietreue zu erhöhen.

Keheala ist eine Feature-Phone- und Internet-basierte digitale Plattform, die SMS-ähnliche Interaktionen verwendet, um Verhaltensinterventionen bereitzustellen, die sich in der sozialwissenschaftlichen Literatur über Altruismus als bemerkenswert effektiv erwiesen haben, sowie in unserer randomisierten kontrollierten Studie zum Nachweis des Konzepts ( RCT) verabreicht in Kenia. Aufbauend auf diesen frühen Erkenntnissen wollen die Forscher nun: 1) eine groß angelegte, vierseitige randomisierte kontrollierte Studie (RCT) durchführen, die die groß angelegte, programmatische Umsetzung in verschiedenen und stark belasteten Regionen Kenias untersucht, 2) die Kosten vergleichen -Wirksamkeit mit drei praktischen alternativen Protokollen, 3) die langfristigen sozialen Auswirkungen der Intervention bewerten und 4) die selbstberichtete Adhärenz mit überprüfbaren Markern des Medikamentenkonsums verknüpfen.

Rechtfertigung:

Der Nachweis mobiler Interventionen zur Verbesserung der TB-Behandlungsergebnisse bleibt hinter den Erwartungen zurück. Es besteht Bedarf an wirkungsvolleren und kostengünstigeren Interventionen, an qualitativ hochwertigeren Beweisen für die Auswirkungen dieser Interventionen auf die Behandlungsergebnisse und an Studien speziell zu TB. Keheala hat in einer groß angelegten RCT gezeigt, dass es die erfolglosen Behandlungsergebnisse von TB-Patienten an 17 klinischen Standorten im Landkreis Nairobi erheblich reduziert. Politische Entscheidungsträger und Geldgeber versuchen nun, die Keheala-Intervention in großem Maßstab in verschiedenen und herausfordernden Umgebungen durch ihre programmatische Umsetzung und durch den Vergleich ihrer Kosteneffizienz mit alternativen Protokollen einem „Stresstest“ zu unterziehen. Die alternativen Protokolle, eine SMS-Erinnerungsintervention und eine vollautomatische, verhaltensbasierte mobile Gesundheitsintervention, gelten als effektiv, kostengünstiger und einfacher skalierbar. Keheala wird in Gesprächen häufig mit diesen Interventionen verglichen, aber alle Beweise, die einen Vorteil gegenüber den anderen vermuten lassen, sind heute unbegründet. Dementsprechend schlagen die Forscher eine groß angelegte RCT vor, den Goldstandard für evidenzbasierte Forschung, um Fragen der Skalierbarkeit und Kosteneffizienz rigoros zu untersuchen.

Allgemeine Ziele:

Das Ziel der Forschung ist es, die Gesundheitsergebnisse zwischen den vier Behandlungsarmen zu vergleichen, wobei Kosten und Kosteneffizienz ein sekundäres Ziel sind.

Zusätzliche qualitative Ziele:

Von zusätzlichem Interesse ist, ob die Adhärenz in der Keheala-Gruppe höher ist als in der Kontrollgruppe. Dazu werden die Ermittler Urinproben in beiden Gruppen untersuchen. Innerhalb der Keheala-Gruppe wird auch untersucht, ob diejenigen, die sich selbst verifiziert haben, höhere Adhärenzraten aufweisen.

Eine separate Analyse der Gesundheitsergebnisse bei MDR-Patienten wird durchgeführt, um den potenziellen Nutzen für diese Untergruppe von Patienten zu verstehen. Bemerkenswert ist, dass die Studie nicht darauf ausgelegt war, in dieser Untergruppe statistische Signifikanz zu erreichen, da die Prävalenz in der TB-Bevölkerung gering ist. Dennoch handelt es sich um eine Teilpopulation, die von besonderem internationalem Interesse ist. Entsprechend wird diese Patientengruppe in den Daten auf mögliche Erkenntnisse untersucht.

Messen und vergleichen Sie das Gesundheitsverhalten, das Gesundheitswissen, die Einstellungen, die Prosozialität, die Beschäftigung und die finanziellen Auswirkungen der vier Interventionen. Die oben genannten Themen werden untersucht, indem Patienten zu Beginn und drei Monate nach Abschluss der Behandlung über Mobiltelefone befragt werden.

Studienpopulation:

Stichprobenverfahren & Berechnung des Stichprobenumfangs:

Gesundheitsergebnisse:

Die Forscher werden eine vierseitig stratifizierte RCT mit insgesamt 15.500 Patienten anwenden: a) 2.000 Patienten in der Standard-of-Care-Kontrollgruppe; b) 1.500 Patienten in der SMS-Interventionsgruppe; c) 6.000 Patienten in der SBCC-Interventionsgruppe (SBCC); 4) 6.000 Patienten in der Keheala-Interventionsgruppe. Diese Methode wurde aus folgenden Gründen gewählt:

1. RCTs sind der Goldstandard für die Bereitstellung einer evidenzbasierten Bewertung medizinischer Interventionen und werden empfohlen, wenn dies möglich ist.
2. Keheala ist ein neues Programm und kann mit den vorhandenen Daten nicht ausreichend untersucht werden.
3. Die Forscher haben eine etablierte Erfolgsbilanz bei der Entwicklung groß angelegter RCTs in realen Umgebungen wie der unseren.

Diese Stichprobengröße wurde gewählt, um eine Power von 80 % bei der Erkennung von Verbesserungen von 2,5 % oder mehr bei den erfolglosen Gesundheitsergebnissen zu erreichen. Um diese Berechnung durchzuführen, wurden Monte-Carlo-Simulationen der Patientenergebnisse auf der Grundlage der Ergebnisse der Proof-of-Concept-RCT von 2016, des Wissens über die Wirksamkeit von SMS-Interventionen und des Potenzials der Kommunikation zur Verhaltensänderung zur Hervorrufung wünschenswerter Verhaltensweisen durchgeführt.

Die Ermittler trieben die Studie auch voran, um eine Aussagekraft von 80 % mit einer Reduzierung der Todesfälle um 1 % gegenüber einer Basissterblichkeitsrate in der Kontrolle von 2,6 % zu erreichen. Diese Verringerung der Todesfälle steht im Einklang mit der Verringerung in unserem Pilotprojekt von 2016. Unsere Machtberechnung ist wahrscheinlich etwas konservativ, da die Basissterblichkeitsraten außerhalb von Nairobi höher sind.

Urinprobenahme:

Für die Urinprobenahme werden 800 Tests in einem Verhältnis von 3:1 durchgeführt (600 in der Keheala-Gruppe, 200 in der Kontrollgruppe). Dies ermöglicht den Nachweis eines 6 %igen Unterschieds in der durchschnittlichen Adhärenz bei 80 % Leistung.

Die Landkreise wurden nach Regionen gruppiert, um eine geografische Repräsentation sicherzustellen, um eine landesweite Einführung zu ermöglichen. Innerhalb der Regionen – Central, Coast, Eastern, North Eastern, Nairobi, Nyanza, Rift Valley und Western – wurde ein einziger Landkreis für die Aufnahme ausgewählt. Die Landkreise wurden aufgrund einer Kombination aus niedrigen Behandlungserfolgsquoten, hoher Fallzahl, städtischer/ländlicher Repräsentation, ethnischer Vielfalt und schwer zugänglichen Gebieten ausgewählt. Dieser Prozess wurde in Zusammenarbeit mit Kenias Epidemiologen des National Tuberculosis and Lung Disease Program (NTLDP) durchgeführt. Die Daten, die zur Auswahl der teilnehmenden Landkreise verwendet wurden, werden mit kurzen Erläuterungen für jede Auswahl angehängt. Die folgenden Landkreise, angezeigt nach Regionen, wurden für die Aufnahme ausgewählt:

Nr. Landkreis Name Region

1. Kakamega-Western
2. Kiambu-Zentrale
3. Kisumu Nyanza
4. Machakos Ost
5. Mombasa-Küste
6. Nairobi Nairobi
7. Turkana Rift Valley
8. Wajir Nordosten

Die Ermittler werden die Daten stratifizieren nach: Landkreis, Geschlecht, HIV-Koinfektionsstatus und Sprachpräferenz. Innerhalb jeder Schicht wird eine Block-Randomisierung verwendet. Laienhaft bedeutet dies, dass innerhalb einer Schicht die Intervention nach einer vorgegebenen, aber zufälligen Reihenfolge zugeteilt wird. Beachten Sie, dass unser Verfahren ein Beispiel für eine proportionale Schichtung ist, da Einzelpersonen bei ihrer Ankunft Schichten zugeordnet werden – und somit der Untersuchungsintervention.

Für die Block-Randomisierung wurde die folgende zufällige Reihenfolge generiert:

'4443331332314342133443243434414'. Die Zahlen im Vektor stellen die Interventionen in der Studie dar: 1 steht für die Kontrolle, 2 die SMS-Erinnerungsintervention, 3 die SBCC-Intervention und 4 die Keheala-Intervention. Die Häufigkeit der Zahlen in diesem Vektor ist proportional zur Häufigkeit in der Studie (4:3:12:12). Die Ermittler werden einfach dieser Reihenfolge in allen Schichten folgen. Das heißt, die Ermittler folgen ihm für „englischsprachige HIV-koinfizierte Männer im Bezirk X“ und folgen ihm für „englischsprachige HIV-koinfizierte Frauen im Bezirk Y“ usw.

Patienten in allen Gruppen erhalten zweimal eine Gesprächsminutenaufladung: zuerst nach Abschluss einer telefonisch durchgeführten (Text-)Umfrage am ersten Tag der Registrierung und erneut drei Monate, nachdem ein Ergebnis für den Patienten eingegeben wurde . Die Bereitstellung einer solchen Entschädigung ist in Kenia üblich.

Intervention:

Alle Gruppen erhalten weiterhin das Standardbehandlungsprotokoll, das die Diagnose und die Bereitstellung von Medikamenten umfasst, die in der Regel für einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen verabreicht werden, zu welchem ​​​​Zeitpunkt die Patienten voraussichtlich wieder an den klinischen Standort zurückkehren werden, regelmäßig vor Ort Nachsorge durch freiwillige Gesundheitshelfer der Gemeinde (CHVs) (nach Ermessen der örtlichen Kliniker und CHVs) und Ernährungsunterstützung, wie sie manchmal angeboten wird. Alle Gruppen werden regelmäßig und konsequent befragt, einmal drei Tage nach der Aufnahme und noch einmal drei Monate nach Abschluss der Behandlung.

Alle telefonischen Interventionen werden entweder auf Englisch oder Suaheli angeboten. Diese Entscheidung wurde in Zusammenarbeit mit dem NTLDP getroffen, das schätzt, dass 95 % der Patienten mindestens Swahili sprechen können. Für diejenigen, die kein Suaheli oder Englisch sprechen, werden Kliniker darin geschult, Patienten zu ermutigen, sich Hilfe von einem fähigen Familienmitglied zu holen.

Ärzte stimmen den Patienten zunächst mit Hilfe eines „Einwilligungs- und Registrierungsskripts“ in die Studie zu und lassen sie Einverständniserklärungen unterschreiben. Ärzte stellen den Patienten eine unterschriebene Kopie der Einverständniserklärung zur Verfügung, während eine zweite unterschriebene Kopie von den SCTLCs aufbewahrt und gesammelt wird. Keheala sammelt unterzeichnete Einverständniserklärungen von SCTLCs bei vierteljährlichen Cluster-Meetings. Die Patienten werden von Ärzten auf ihren eigenen Mobiltelefonen in unsere Studie aufgenommen. Ärzte bestätigen über USSD, dass ein Patient zugestimmt hat, bevor sie den Patienten aufnehmen können. Ein Arzt gibt den Namen, die Telefonnummer, die Behandlungszeit, die bevorzugte Sprache, das Geschlecht und den HIV-Status des Patienten ein. Nach diesem Zeitpunkt werden die Patienten vom System in eine der vier Studiengruppen randomisiert.

Am Ende des Registrierungsprozesses werden die Ärzte aufgefordert, dem Patienten alle erforderlichen Materialien entsprechend der Gruppe, in die sie randomisiert wurden, zur Verfügung zu stellen. Patienten in den SBCC- und Keheala-Gruppen erhalten einen „Patientenflyer“, in dem detailliert beschrieben ist, wie sie auf die Plattform zugreifen können. Patienten in den Kontroll- und Nur-SMS-Gruppen erhalten keine physischen Materialien.

Unterschriebene Einverständniserklärungen werden von den Koordinatoren der Unterbezirke an den klinischen Standorten eingesammelt und vom Studienpersonal bei vierteljährlichen regionalen Treffen eingesammelt. Kliniker können eine Nachlieferung von Materialien über die Keheala-Plattform anfordern. Dringende Nachschubanfragen werden per Kurierdienst bearbeitet, während weniger dringende Anfragen bei vierteljährlichen regionalen Treffen erfüllt werden, bei denen das Studienpersonal Materialien an Sub-County TB/Lepra Coordinators (SCTLCs) zur Verteilung an klinische Standorte ausgibt.

Urintestprotokoll:

Um die selbstberichtete Adhärenz zu validieren, werden die Prüfärzte die Verifizierung mit dem IsoScreen-Urintest von GFC Diagnostic überprüfen, der außerhalb einer Laborumgebung verabreicht werden kann, um Isoniazid im Urin zu identifizieren. Der Test hat eine hohe Validität und Zuverlässigkeit mit einer Sensitivität und Spezifität von 95 % bzw. 98 % gezeigt.

800 IsoScreen-Tests werden sechs bis acht Wochen vor dem gewünschten Probenahmezeitraum bestellt, sodass ausreichend Zeit für Produktion, Versand und Zollabfertigung bleibt. Unsere Kontakte bei USAID in Kenia und beim NTLDP werden uns helfen, den lokalen Beschaffungsprozess zu steuern.

Nur Patienten, die in der TIBU als TB-Patienten verifiziert wurden (siehe Abschnitt „Datenmanagement“) und die sich zum Zeitpunkt der Probenahme noch in Behandlung befinden (wird anhand der Einschreibungsraten bestimmt), werden in das Randomisierungsverfahren für die Urinprobenahme aufgenommen. Arzneimittelresistente Patienten in konventioneller Behandlung (20 Monate) werden von der Urinprobenahme ausgeschlossen, da sie in Kenia kein Isoniazid erhalten.

Kliniken mit mindestens 100 eingeschriebenen Patienten kommen für das Urinprobenahmeverfahren in Frage.

Aus diesen berechtigten Kliniken werden fünf bis zehn nach dem Zufallsprinzip zur Teilnahme ausgewählt. Innerhalb dieser fünf bis zehn ausgewählten Kliniken werden nach dem Zufallsprinzip genügend Patienten für die Probenahme ausgewählt, so dass schätzungsweise 800 Tests durchgeführt werden können (unter Berücksichtigung der Wahrscheinlichkeit, einen Patienten zu finden). Die Ermittler werden zunächst versuchen, diese Personen im Laufe einer Woche am klinischen Standort zu finden. Diejenigen, die nicht am klinischen Standort erscheinen, werden in der folgenden Woche durch Hausbesuche verfolgt.

Es wird zwar eine Stichprobenauswahl geben, aber es gibt HIV-Studien in Uganda, die kleine Unterschiede zwischen der bei Klinikbesuchen getesteten Adhärenz und unangekündigten Hausbesuchen zeigen.

Das Studienpersonal besucht jeweils eine Woche lang ausgewählte Kliniken und identifiziert die zufällig ausgewählten Patienten für die Urinprobenahme während des wöchentlichen klinischen Besuchs des Patienten. Patienten, die nicht am Klinikstandort erscheinen, werden in der darauffolgenden Woche unangemeldet zu Hause besucht. Die Adressen werden von TIBU abgerufen. Wenn ein Patient beim ersten versuchten Hausbesuch nicht gefunden wird, wird er aus Angst vor verändertem Verhalten in Erwartung eines Folgebesuchs (von Familienmitgliedern oder Freunden mitgeteilt) nicht erneut besucht. Das Studienpersonal ist an seinem „Staff“-Shirt zu erkennen und kommuniziert seine Position als Mitglied des Studienteams. Die Patienten werden an ihre Zustimmung zur Teilnahme an der Studie erinnert. Patientennamen, Telefonnummern, das Datum des Tests (d. h. 15. Juli 2010) und die Testzeit (in Militärzeit) werden aufgezeichnet. Die Identität eines Patienten wird durch einen Lichtbildausweis oder eine Patientenkarte überprüft. Der Patient und der Probensammler werden das Protokoll abzeichnen, um die Genauigkeit und die Identität der Anwesenden anzugeben. Die Telefonnummern der Patienten werden von USSD überprüft, um eine Verknüpfung innerhalb der Datenbank für zukünftige Analysen sicherzustellen. Anschließend wird folgendes Probenahmeverfahren durchgeführt:

1. Einem Patienten wird ein Urinprobenbehälter zur Verfügung gestellt und er wird aufgefordert, eine Probe abzugeben.
2. Nach der Rückkehr füllt das Mitglied des Studienteams eine Testspritze mit Urin aus dem Behälter und platziert sie auf einem Kunststoff-Reagenzglas. Halten Sie die Tube mit beiden Händen auf einer festen Oberfläche, und legen Sie beide Daumen auf die Seiten der Kappe. Die Kappe sollte schnell aufgesteckt sein.
3. Die Spritze wird dann zusammengedrückt, um ihren Inhalt in das Reaktionsröhrchen auszustoßen. Die Probe kann gemischt werden, indem das Röhrchen 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt wird. Farbveränderungen sollten, falls vorhanden, schnell erfolgen.
4. Die Farbbestimmung sollte innerhalb von fünf Minuten nach dem Mischen der Probe erfolgen. Das Ablesen der Probe nach fünf Minuten ergibt ungenaue Messwerte.

5. Urinproben, Behälter, Testfäule werden vor Ort entsorgt, nachdem die Farbanzeige aufgezeichnet wurde. Wenn keine geeigneten Entsorgungsmöglichkeiten vor Ort vorhanden sind, werden ausrangierte Materialien in einem verschlossenen Beutel gesammelt und zu einem späteren Zeitpunkt an einem geeigneten Ort entsorgt.

   Datenerhebung und -reduzierung:

   TB-Koordinatoren der Bezirke und Unterbezirke besuchen alle klinischen Standorte alle ein bis drei Monate und stellen Daten aus den Papier-TB-Registern in das elektronische Meldesystem des NTLDP, TIBU, zusammen. TIBU generiert gleichzeitig eine Sub-County-Registrierungsnummer, anhand derer jeder einzelne Fall identifiziert und verfolgt werden kann. Diese Nummer ist im TB-Register der Einrichtung eingetragen. Kliniker werden geschult und motiviert, zum USSD-Portal ihres Telefons zurückzukehren, um studienregistrierte Patienten mit ihrer Sub-County-Registrierungsnummer zu verknüpfen. Die Forscher erhalten wöchentliche TIBU-Exporte, die unser Computersystem automatisch mit Querverweisen versehen wird, um zu überprüfen, ob registrierte Personen laut TIBU tatsächlich TB-Patienten sind. Erst wenn diese Validierung abgeschlossen ist, werden Ärzte für den von ihnen aufgenommenen Patienten entschädigt.

   Sobald ein Patient im System registriert ist, bleibt er in der Studie „aktiv“, bis ein entsprechendes klinisches Ergebnis in den TIBU-Exporten festgestellt wird. An diesem Punkt wird der Patient automatisch von der Intervention, die er erhält, „deaktiviert“, und unser primärer Datenpunkt wird aufgezeichnet.

   Es werden Anstrengungen unternommen (je nachdem, was zu diesem Zeitpunkt logistisch und finanziell machbar ist), eine Stichprobe von LTFU-Patienten nachzuverfolgen, um die Art ihres Verschwindens aus der Behandlung zu verstehen.

   Als Backup wird jede Person, die mit TB-Medikamenten begonnen hat, in jeder Gesundheitseinrichtung in ein Papierprotokoll eingetragen. Kontaktstellen an jedem klinischen Standort werden von Sub-County-Koordinatoren eingerichtet, die lokale Kliniker einschreiben. Dementsprechend wird der Datenaustausch hauptsächlich elektronisch und aus der Ferne erfolgen, als Backup können Informationen geteilt werden und im schlimmsten Fall wird Keheala dafür sorgen, dass vorbereitete Dokumente mit Aktualisierungen von den klinischen Standorten abgeholt werden. Plattformnutzungsdaten und -analysen werden von einem Dashboard bezogen, das von unserem Technologieanbieter erstellt wurde.

   Qualitative Daten werden aus Umfragen gewonnen, die digital über die mobile Plattform verwaltet werden, und Patienten wird Sendezeit für das erfolgreiche Ausfüllen von Umfragen angeboten (x2). Freie Antwortfragen werden nach der Erhebung kategorisiert und zusammengefasst.

   Papierprotokolle für Urinproben werden nach der Rückkehr aus dem Feld digitalisiert und mit unserer elektronischen Datenbank nach Telefonnummer des Patienten zusammengeführt.

   Kostendatenerfassung:

   Die Kostenanalyse konzentriert sich in erster Linie auf die Kosten jeder Intervention, basierend auf Materialien (z.

   Hardware, Software) und Personalzeit – sowohl Schulungen als Teil der Einführung als auch laufende Unterstützung von Patienten und Programmen. Da das Projektbudget all dies abdeckt, werden viele der erforderlichen Kosteninformationen aus detaillierten Konten des Projekts selbst verfügbar sein und der Anzahl der abgedeckten Patienten anteilig zugeordnet/zugeordnet. Es werden keine Kostenänderungen für die Patienten erwartet, d. h. sie werden nicht mehr oder weniger für Besuche reisen, sich mehr oder weniger Zeit von der Arbeit oder von familiären Verpflichtungen nehmen usw. Ebenso ist nicht zu erwarten, dass andere Kosten des Gesundheitssystems (z. Zeit des Gesundheitspersonals, Vorräte usw.) werden direkt von allen Interventionen betroffen sein. Die Ermittler berücksichtigen auch nachgelagerte Kosteneffekte in Bezug auf Unterschiede in der Notwendigkeit einer erneuten Behandlung (d. h. als Folge von erfolglosen Ergebnissen).

   Statistische Analyse:

   In unserer Hauptanalyse werden die Ermittler die Ergebnisraten am Ende der Behandlung für Probanden in der Interventions- und Kontrollgruppe vergleichen. Dieser Vergleich kann mithilfe eines t-Tests oder mithilfe einer gewöhnlichen Regression der kleinsten Quadrate (letztere wurde in unseren Power-Berechnungen durchgeführt) durchgeführt werden, die Kontrollen für Zeittrends, Patientendemografien und klinische Merkmale umfassen kann. Unterschiede in den Behandlungseffekten nach individuellen Merkmalen, einschließlich MDR-Status, werden ebenfalls berücksichtigt. Schließlich wird die Beziehung zwischen der Verifizierungsrate (durchschnittliche Anzahl der auf der Plattform verifizierten Tage) und den primären und sekundären Ergebnissen analysiert.

   Für die beiden Gruppen mit täglichen Überprüfungsdaten (SBCC und Keheala) wird eine differenziertere (und etwas aussagekräftigere) Analyse der Gefährdungsraten verwendet. Die Hazardrate wird täglich als die Wahrscheinlichkeit geschätzt, dass ein aktuell adhärenter Patient weiterhin adhärent bleibt. Es wird anhand einer logistischen Regression geschätzt, ob der Patient in einer bestimmten Woche eingehalten wurde, ob der Patient in allen vorangegangenen Wochen eingehalten wurde und ob der Patient in einer Interventionsgruppe ist. Die Regression kann auch Kontrollen für den Zeitraum, die demografischen Daten des Patienten und klinische Merkmale umfassen. Beachten Sie, dass die Power-Berechnungen auf den einfacheren Regressionen der Endergebnisse nach Interventionsgruppen basieren.

   Die Kostenanalyse untersucht die Kosten pro Patient für jede Intervention, während die Kosteneffektivitätsanalyse die Kostenunterschiede im Verhältnis zu den Unterschieden in den erfolgreichen Ergebnissen untersucht (d. h. zusätzliche Kosten pro zusätzliche Heilung/Abschluss). Wenn Sterblichkeitsunterschiede nachgewiesen werden, werden die Ermittler auch die Kosten pro abgewendetem DALY schätzen.

   Urintest:

   Wenn die Probe eine blaue Farbe entwickelt, ist sie positiv für Isoniazid-Metabolite und stammt daher von einem Patienten, der mit der Behandlung konform geht. Eine blaue/violette Farbe zeigt an, dass das Medikament innerhalb der letzten 24 Stunden eingenommen wurde. Eine grüne Farbe weist ebenfalls auf Isoniazid-Metaboliten hin, aber das Medikament wurde wahrscheinlich vor etwa 48 Stunden eingenommen. Wenn die Probe gelb bleibt, hält sich der Patient nicht an seine tägliche Behandlung. Zeitstempel der Probenentnahme werden mit der bisherigen Behandlungszeit des Patienten verglichen. Wenn der Zeitraum seit der letzten Behandlung mit dem durch die Farbe der Probe angezeigten Zeitraum übereinstimmt, wird die Person an diesem Tag als therapiebegleitend gekennzeichnet. Für Personen in der Keheala-Gruppe wird die Genauigkeit der Selbstüberprüfung gemessen. D.h. nehmen Personen, die angeben, dass sie sich in den letzten 24 Stunden verifiziert haben, tatsächlich Medikamente ein oder umgekehrt?

   Unter Verwendung von Regressionen zur Kontrolle individueller Merkmale werden Vergleiche des Anteils der konsumierten Medikamente für Keheala vs. Kontrollgruppen durchgeführt. Innerhalb von Keheala werden auch Personen untersucht, die angeben, dass sie sich in den letzten 24 Stunden verifiziert haben und ob sie tatsächlich häufiger Medikamente einnehmen.

   Studiendauer:

   Die gesamte Studie erstreckt sich über einen Zeitraum von 30 Monaten. Dieser Zeitrahmen umfasst zweieinhalb Monate technologische Entwicklung, Planung und Genehmigungen, einen Monat Einstellung und Schulung lokaler Mitarbeiter, Testen der Technologie, Schulung von CTLCs und SCTLCs, gefolgt von 24 Monaten Umsetzung der eigentlichen Intervention. Auf die RCT folgt eine abschließende ein- bis dreimonatige Datenerhebung und -analyse.

   Berichterstellung:

   Nach Abschluss des Projekts wird der Bericht innerhalb von sechs Monaten erstellt.

   Der Bericht wird von Dr. Erez Yoeli von der Yale University erstellt, bei Bedarf mit Unterstützung der aufgeführten Forscher. Der Bericht enthält eine Analyse der aufgeführten Hypothesen sowie eine Diskussion der qualitativen Ziele.

   Studienabschlussplan und Ablauf:

   Die Patienten erhalten ihre Intervention, bis ein Behandlungsergebnis zugewiesen wurde.

   Nach der Zuweisung eines Behandlungsergebnisses verlieren die Patienten den Zugriff auf ihre Intervention. Eine abschließende digitale Umfrage wird den Patienten in Übereinstimmung mit den oben genannten Zeitprotokollen durchgeführt. Die Daten werden nach Abschluss der Operationen weiter geteilt, bis alle Patienten die Behandlung abgeschlossen haben und die Ergebnisse bestimmt sind. Patienten, die die Behandlung nicht innerhalb der geplanten 24 Monate abschließen, erhalten Zugang zu ihrer jeweiligen Intervention, solange dies finanziell und logistisch machbar ist. Am 31.07.2020, vier Monate nach dem voraussichtlichen Ende des Studienbetriebs, werden alle, die die Behandlung noch nicht abgeschlossen haben, als „UNVOLLSTÄNDIG“ gekennzeichnet und deren Ergebnisse gesondert betrachtet. Analyse und Erstellung des Berichts folgen den Endergebnissen.

   -------------------------- SAP-Nachtrag – Oktober 2019

   Die Ermittler möchten den statistischen Analyseplan um zusätzliche Erläuterungen ergänzen.

   Klärung der Ergebnisdefinitionen:

   Die primären Studienergebnisse setzen sich aus Behandlungsergebnissen zusammen, die von Ärzten in den TB-„Registern“ der Kliniken gemäß den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation erfasst werden. Diese Ergebnisse umfassen: geheilt (eine bakteriologisch bestätigte Person, deren Sputumabstrich oder -kultur im fünften Monat oder später negativ war), Behandlung abgeschlossen (ein TB-Patient, der die Behandlung ohne Anzeichen eines Versagens, aber ohne Aufzeichnungen, die zeigen, dass der Sputumabstrich oder die Kultur zu Ergebnissen führt, abgeschlossen hat Monat fünf oder später, entweder weil keine Tests durchgeführt wurden oder weil keine Ergebnisse verfügbar sind), falsch diagnostiziert (eine Person, bei der ursprünglich eine Diagnose gestellt wurde, die später jedoch als nicht an Tuberkulose erkrankt gemeldet wurde), verlegt (eine Person, die in eine andere Klinik verlegt wurde), gestorben (an Person, die während der TB-Behandlung starb), fehlgeschlagen (eine Person, deren Sputumabstrich oder -kultur im Monat fünf oder später positiv war), Verlust der Nachsorge (eine Person, die die Behandlung nicht begonnen oder die Behandlung für zwei oder mehr aufeinanderfolgende Monate unterbrochen hat; abgekürzt als LTF).

   Die Ermittler definieren die binäre Variable „erfolgloses Behandlungsergebnis“, die angibt, ob das Ergebnis einer Person eines der folgenden war: gestorben, fehlgeschlagen oder LTFU. Die primären Studienergebnisse sind erfolglose Behandlungsergebnisse, Todesfälle und LTFU.

   Erläuterung der statistischen Tests:

   Personen, bei denen eine Fehldiagnose gestellt wurde oder die verlegt wurden, werden von der Analyse ausgeschlossen. Die Anzahl der ausgelassenen Personen wird gemeldet.

   Für die primären Endpunkte (erfolgloser Behandlungserfolg, Tod und LTFU) führen die Prüfärzte einen t-Test durch, in dem jede Interventionsgruppe mit der Kontrollgruppe verglichen wird. Diese Analyse wird für alle Patienten durchgeführt, beschränkt auf bakteriologisch bestätigte Patienten und beschränkt auf MDR-TB-Patienten. Beachten Sie, dass die Studie auf Vergleiche ausgelegt ist, die alle Patienten umfassen, und die Prüfärzte die Stichprobengröße unter Berücksichtigung dieser Vergleiche ausgewählt haben. D.h. Die Studie ist nicht für Vergleiche ausgelegt, die sich auf MDR-Patienten beschränken.

   Die Ermittler passen auch logistische Regressionen an, um den marginalen Effekt der Interventionen abzuschätzen (d. h. eine logistische Regression des Ergebnisses auf drei binäre Indikatoren, die gleich eins sind, wenn die Person in die betreffende Intervention einbezogen wurde, und ansonsten null). In einigen Regressionsspezifikationen werden die Prüfärzte binäre Indikatoren für jede Klinik als festen Effekt und Kontrollen für individuelle Merkmale, die aus den TB-Registern gesammelt werden, und eine kurze Umfrage, die zu Beginn der Behandlung durchgeführt wird, aufnehmen. Auch diese Analyse wird wiederholt, beschränkt auf bakteriologisch bestätigte Patienten und MDR-TB-Patienten. Ein Beispiel dafür, wie eine solche Analyse in der Vergangenheit durchgeführt wurde, finden Sie unter: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Um schließlich zu untersuchen, wie sich die Behandlung auf verschiedene Personen auswirkt, passen die Ermittler "Auslassungs"- und logistische Regressionen erfolgloser Behandlungen an individuelle demografische Merkmale für die Kontrolle an und verwenden die Ergebnisse, um die Wahrscheinlichkeit einer erfolglosen Behandlung für alle Personen vorherzusagen. Die Forscher beziehen sich auf die resultierende Vorhersage als die Wahrscheinlichkeit einer erfolglosen Behandlung einer Person. Die Personen werden gemäß dieser Variable in Quintilen sortiert und die tatsächlich erfolglosen Behandlungen nach Interventionsgruppe und Quintil werden angezeigt. Dieselbe Analyse wird für LTFU durchgeführt und auf bakteriologisch bestätigte Personen beschränkt.

   Beheben eines Registrierungs-Randomisierungsfehlers:

   Während der Rekrutierung entdeckten und korrigierten die Ermittler einen Fehler im Randomisierungsverfahren.

   Die Prüfärzte planten, die Patienten gemäß einer Block-Randomisierung in Behandlungsgruppen zu randomisieren. Praktisch wurde diese Randomisierung unter Verwendung einer Zeichenfolge implementiert, die aus einer zufällig geordneten Folge der Ziffern 1–4 bestand, wobei 1 die Kontrolle darstellt, 2 die reine SMS-Behandlung darstellt, 3 die SBCC-Behandlung darstellt und 4 die Keheala-Behandlung darstellt. Die entsprechende Anzahl jeder Ziffer wurde aufgenommen, um sicherzustellen, dass jede Behandlungsgruppe die vorregistrierte Größe erreicht, sobald die Gesamtstichprobe 15.500 erreicht, und dann eine zufällige Permutation der Zeichenfolge generiert. Es war: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   Im Februar 2019 stellten die Ermittler fest, dass die letzten drei Ziffern der Zeichenfolge versehentlich entfernt worden waren und dass die Stichprobe bis zu diesem Zeitpunkt stattdessen nach der folgenden Zeichenfolge randomisiert worden war: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   Am 20. Februar 2019 wurde die Zeichenfolge aktualisiert, um diesen Fehler zu korrigieren, und ab diesem Zeitpunkt wurde die ursprüngliche Zeichenfolge verwendet. Die Probanden werden weiterhin mit der ursprünglichen Zeichenfolge registriert, bis alle Gruppen die vorregistrierte Größe erreichen, selbst wenn einige Gruppen diese Größe aufgrund des Fehlers überschreiten.

   Änderungen am Urinprobenahmeprotokoll:

   Das Verfahren zur Durchführung von Überraschungs-Urinproben führte aufgrund der Komplexität des Besuchs von Einrichtungen und der Durchführung von Überraschungs-Hausbesuchen zu einer viel geringeren Teilnehmerzahl als erwartet. Folglich aktualisierten die Ermittler das Verfahren zweimal, um zusätzliche Einrichtungen einzubeziehen, aus denen Patienten ausgewählt werden konnten. Die Aktualisierung erfolgte konsequent nach dem ursprünglichen Verfahren zur Auswahl von Einrichtungen.

   Als die Untersucher ursprünglich Einrichtungen auswählten (Oktober 2018), wurde so vorgegangen:

   Am 30. Oktober wurden die Patientenregistrierungsdaten exportiert. Die folgenden Bezirke hatten mindestens zwei Einrichtungen mit jeweils > 100 Patienten ODER mindestens eine Einrichtung mit > 200 Patienten: Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Diese Landkreise wurden nach Regionen organisiert und zwei Regionen wurden nach dem Zufallsprinzip (grün) gemäß den niedrigsten zufällig generierten Zahlen ausgewählt

   Beim erstmaligen Hinzufügen von Einrichtungen (April 2019) wurde wie folgt vorgegangen:

   Benutzer- und Einrichtungsdaten wurden Anfang April 2019 exportiert

   Einrichtungen mit weniger als 10 aktiven Nutzern wurden entfernt (n=13).

   Überweisungseinrichtungen (n = 11) wurden entfernt, da es unwahrscheinlich ist, dass dort eine große Anzahl aktiver Patienten behandelt wird.

   Den übrigen Einrichtungen (n=38) wurde eine Zufallszahl zugeteilt.

   Innerhalb eines Landkreises wurden Einrichtungen für einen Besuch von niedriger bis hoher Anzahl bestellt.

   Zuerst werden die ursprünglich zufällig ausgewählten Grafschaften Kakemega, Nairobi und Machakos besucht.

   Wenn zusätzliche Patienten für die Probenahme benötigt werden, werden die Einrichtungen in Kiambu und Mombasa in Übereinstimmung mit der zugewiesenen randomisierten Reihenfolge besucht.

   Beim zweiten Hinzufügen von Einrichtungen (August 2019) wurde wie folgt vorgegangen:

   Benutzer- und Einrichtungsdaten wurden am 29. August 2019 exportiert.

   Einrichtungen mit weniger als 10 aktiven Keheala/Control-Nutzern wurden entfernt (n=27).

   Überweisungseinrichtungen (n = 11) wurden entfernt, da es unwahrscheinlich ist, dass dort eine große Anzahl aktiver Patienten behandelt wird.

   Den übrigen Einrichtungen (n=32) wurde eine Zufallszahl zugeteilt.

   Innerhalb eines Landkreises wurden Einrichtungen für einen Besuch von niedriger bis hoher Anzahl bestellt.

   Zuerst werden die ursprünglich zufällig ausgewählten Grafschaften Kakemega, Nairobi und Machakos besucht.

   Wenn zusätzliche Patienten für die Probenahme benötigt werden, werden die Einrichtungen in Kiambu und Mombasa in Übereinstimmung mit der zugewiesenen randomisierten Reihenfolge besucht.