Viselkedésmódosítás és digitális egészségügyi beavatkozások a tuberkulózis kezelésének jobb eredményeiért

A tuberkulózis (TB) a világ leghalálosabb fertőző betegsége. Évente 10,4 millió új egyénnél diagnosztizálnak tbc-t, és 1,7 millióan halnak meg. Annak ellenére, hogy a fejlődő világban igen hatékony gyógyszerek állnak rendelkezésre a tuberkulózis kezelésére, a kezelési rend betartásának hiánya továbbra is a multi-drug rezisztens (MDR) tbc-hez, a megbetegedéshez és a mortalitáshoz vezető hajtóerő. A hagyományos kezelés hosszadalmas folyamat, amely nagymértékben függ a páciens betartásától az előírt kezelés megkeresése, majd elvégzése során. Egy idő után az antibiotikumok jellemzően megszüntetik a betegség tüneteit, de maguk az antibiotikumok meglehetősen rosszul érezhetik magukat. Ezenkívül az egyének nem rendelkeznek információval, támogatással, és erős közösségi megbélyegzéstől szenvednek. Kimutatták, hogy a megbélyegzéskerülés elősegíti a munkahelyi hiányzásokat, a közösség kiszorulását és az egészségügyi szolgáltatások miatti távoli utazásokat. Ezen terhek miatt az egyén újra megbetegszik - ez növeli annak kockázatát is, hogy mások megfertőződjenek, és antibiotikum-rezisztens törzs alakul ki. Ezért nagy szükség van olyan alternatív protokollok kidolgozására, amelyek csökkentik a kezelés költségeit és az adherencia terheit, és hatékonyabban motiválják a betegeket a program betartására.

A tbc a levegőn keresztül terjed, amikor a tbc-ben szenvedők főként köhögéssel választják ki a kórokozó bacillust, a Mycobacterium tuberculosis-t. Kezelés nélkül egyetlen beteg évente 12-15 embert fertőzhet meg, ami éles ellentétben áll egy ebola-beteggel, aki csak 1,5-2,5 embert fertőz meg. Amikor egy beteg betartja a kezelési rendet, kisebb valószínűséggel lesz más betegek megbetegedése, ami hozzájárul családja és közössége egészségéhez. A ragaszkodás tehát egy közjóhoz való hozzájárulás – személyesen költséges cselekvés, amely mások javát szolgálja. A társadalomtudományok számottevő és növekvő irodaloma bizonyítja, hogy a viselkedési beavatkozásokban rejlő lehetőségek nagymértékben növelik a közjavakhoz való hozzájárulást, de ezt a lehetőséget nagyrészt kihasználatlanul hagyták a tbc kezelésében. A Keheala kiaknázza ezt a kihasználatlan potenciált egy hatékony platform kifejlesztésével a betegek közösségük iránti felelősségtudatának jobb bevonására, az adherencia fokozása érdekében.

A Keheala egy telefon- és internet-alapú digitális platform, amely szöveges üzenetekhez hasonló interakciókat használ olyan viselkedési beavatkozások megvalósítására, amelyek rendkívül hatékonynak bizonyultak az altruizmusról szóló társadalomtudományi szakirodalomban, valamint a koncepciót igazoló, randomizált, kontrollált vizsgálatunkban. RCT) Kenyában alkalmazzák. Ezekre a korai megállapításokra építve a nyomozók most arra törekednek, hogy: 1) nagyszabású, négyoldalú randomizált kontrollált vizsgálatot (RCT) hajtsanak végre, amely nagy léptékű, programozott megvalósítást vizsgál Kenya különböző és erősen terhelt régióiban, 2) összehasonlítja a költségeket. -hatékonyság három gyakorlati alternatív protokollal, 3) felméri a beavatkozás hosszú távú társadalmi hatását és 4) összekapcsolja az önbevallott adherenciát a gyógyszerfogyasztás igazolható markereivel.

Indokolás:

A TB-kezelés eredményeit javító mobil beavatkozások bizonyítékai elmaradnak a várakozásoktól. Hatékonyabb és költséghatékonyabb beavatkozásokra, jobb minőségű bizonyítékokra van szükség ezeknek a beavatkozásoknak a kezelési eredményekre gyakorolt ​​hatásáról, valamint kifejezetten a tuberkulózisról szóló tanulmányokra. A Keheala nagyszabású RCT-ben kimutatták, hogy jelentősen csökkenti a tbc-s betegek sikertelen kezelési kimenetelét Nairobi megye 17 klinikai helyén. A politikai döntéshozók és a finanszírozók most arra törekszenek, hogy a Keheala beavatkozást nagymértékben „stresszteszttel” végezzék a változatos és kihívásokkal teli környezetekben, programozott megvalósítása és költséghatékonyságának összehasonlítása az alternatív protokollokkal. Az alternatív protokollok, az SMS-emlékeztető beavatkozás és a teljesen automatizált, viselkedési információkon alapuló mobil egészségügyi beavatkozás hatékonynak, olcsóbbnak és könnyebben skálázhatónak tekinthető. A Keheala-t gyakran hasonlítják össze ezekkel a beszélgetésekkel, de minden olyan bizonyíték, amely a másikkal szembeni előnyére utal, ma megalapozatlan. Ennek megfelelően a kutatók egy nagyszabású RCT-t, a bizonyítékokon alapuló kutatás aranystandardját javasolják a skálázhatóság és a költséghatékonyság kérdéseinek szigorú vizsgálatára.

Általános célok:

A kutatás célja az egészségügyi eredmények összehasonlítása a négy kezelési ág között, a költség- és költséghatékonyság pedig másodlagos cél.

További minőségi célok:

További érdekesség, hogy a Keheala csoportban magasabb-e az adherencia, mint a kontrollcsoportban. Ehhez a vizsgálók mindkét csoportban megvizsgálják a vizeletmintákat. A Keheala csoporton belül azt is megvizsgálják, hogy az önellenőrzők magasabb adherencia-e.

Az MDR-betegek egészségügyi eredményeiről külön elemzést kell végezni, hogy megértsük a betegek ezen alcsoportja számára lehetséges előnyöket. Megjegyzendő, hogy a tanulmány nem volt képes statisztikai szignifikancia elérésére ebben az alcsoportban, megjegyezve, hogy a tbc-populáció körében alacsony a prevalenciája. Ennek ellenére ez egy olyan szubpopuláció, amely különösen nemzetközi érdeklődésre tart számot. Ennek megfelelően a betegeknek ezt a csoportját az adatokban megvizsgálják az esetleges betekintések érdekében.

Mérje meg és hasonlítsa össze a négy beavatkozás egészségmagatartását, egészségügyi ismereteit, attitűdjeit, proszocialitását, foglalkoztatási és pénzügyi hatását. A fenti témákat a betegek mobiltelefonos felmérésével vizsgáljuk a kezelés megkezdésekor és azt követően három hónappal.

Vizsgálati populáció:

Mintavételi eljárás és a minta méretének kiszámítása:

Egészségügyi eredmények:

A vizsgálók négyoldali rétegzett RCT-t fognak alkalmazni összesen 15 500 beteggel: a) 2 000 beteg a standard ellátás kontrollcsoportjában; b) 1500 beteg az SMS intervenciós csoportban; c) 6000 beteg az SBCC intervenciós csoportban (SBCC); 4) 6000 beteg a Keheala intervenciós csoportban. Ezt a módszert a következő okok miatt választották ki:

1. Az RCT-k az orvosi beavatkozások bizonyítékokon alapuló értékelésének aranystandardja, és lehetőség szerint ajánlott.
2. A Keheala egy új program, és nem lehet kellőképpen tanulmányozni a meglévő adatok felhasználásával.
3. A kutatók komoly tapasztalattal rendelkeznek a nagyméretű RCT-k megtervezésében a való világban, például a miénkben.

Ezt a mintanagyságot úgy választották ki, hogy 80%-os teljesítményt érjen el a sikertelen egészségügyi eredmények legalább 2,5%-os javulásának észlelésében. Ehhez a számításhoz a betegek kimenetelének Monte Carlo szimulációit végezték el a 2016-os koncepciót igazoló RCT eredményei, az SMS-beavatkozások hatékonyságának ismeretében és a viselkedés-változási kommunikációban rejlő lehetőségek alapján a kívánatos viselkedések kiváltásában.

A kutatók arra is támaszkodtak a tanulmányban, hogy a kontroll 2,6%-os alaphalálozási arányához képest 80%-os teljesítményt érjenek el a halálozások 1%-os csökkentésével. A halálozások számának ez a csökkenése összhangban van a 2016-os kísérletünkben tapasztalt csökkenéssel. A teljesítményszámításunk valószínűleg kissé konzervatív, mivel az alaphalálozási arányok magasabbak Nairobin kívül.

Vizeletmintavétel:

A vizeletmintavételhez 800 vizsgálatot végeznek 3:1 arányban (600 a Keheala csoportban, 200 a Kontroll csoportban). Ez lehetővé teszi az átlagos tapadás 6%-os eltérésének észlelését 80%-os teljesítmény mellett.

A megyéket régiók szerint csoportosították a földrajzi képviselet biztosítása érdekében, hogy tájékoztassák az országos bevezetést. A régiókon belül – középső, tengerparti, keleti, északkeleti, nairobi, nyanzai, hasadékvölgyi és nyugati – egyetlen megyét választottak ki a felvételre. A megyéket az alacsony kezelési sikerarányok, a nagy esetszámok, a városi/vidéki reprezentáció, az etnikai sokszínűség és a nehezen elérhető területek kombinációja alapján választották ki. Ezt a folyamatot a kenyai Nemzeti Tuberkulózis és Tüdőbetegség Program (NTLDP) epidemiológusával közösen végezték. A megyék kiválasztásához használt adatokat az egyes kiválasztásokhoz rövid magyarázatokkal csatoljuk. A következő megyék kerültek kiválasztásra, régiók szerint:

szám Megye Név Régió

1. Kakamega Western
2. Kiambu központi
3. Kisumu Nyanza
4. Machakos Keleti
5. Mombasa-part
6. Nairobi Nairobi
7. Turkana Rift Valley
8. Wajir északkeleti

A kutatók az adatokat a megye, nem, HIV-fertőzöttségi állapot és nyelvi preferencia szerint rétegzik. Minden egyes rétegen belül blokk randomizációt alkalmaznak. Laikus nyelven ez azt jelenti, hogy egy rétegen belül a beavatkozás egy előre meghatározott, de véletlenszerű sorrend szerint kerül kiosztásra. Vegyük észre, hogy mivel az egyéneket besorolják a rétegekbe – és így a beavatkozás tanulmányozására –, ahogy megérkeznek, eljárásunk az arányos rétegződés példája.

A következő véletlenszerű sorrendet generáltuk a blokk véletlenszerűsítéséhez:

„4443331332314342133443243434414”. A vektorban szereplő számok a vizsgálatban szereplő beavatkozásokat jelölik: 1 a kontrollt, 2 az SMS-emlékeztető beavatkozást, 3 az SBCC beavatkozást és 4 a Keheala beavatkozást jelenti. A számok gyakorisága ebben a vektorban arányos a vizsgálat gyakoriságával (4:3:12:12). A nyomozók egyszerűen követik ezt a parancsot minden rétegben. Ez azt jelenti, hogy a nyomozók követni fogják az „angolul beszélő HIV-fertőzött férfiak X megyében” és az „angol nyelvű HIV-fertőzött nők Y megyében” stb.

Minden csoport betegei kétszer kapnak hívási percfeltöltést: először a telefonos (szöveges) kérdőív kitöltése után a beiratkozás első napján, majd három hónappal azután, hogy a betegre eredményt adtak meg. . Kenyában általános az ilyen kompenzáció nyújtása.

Közbelépés:

Minden csoport továbbra is megkapja a standard ellátási protokollt, amely magában foglalja a diagnózist, a gyógyszerek biztosítását - jellemzően 1-2 hetes időtartamra, amikor is a betegeknek vissza kell térniük a klinikai helyre - rendszeres helyszíni tartózkodást. közösségi egészségügyi önkéntesek (CHV-k) által végzett nyomon követés (a helyi klinikusok és a CHV-k döntése alapján) és táplálkozási támogatás, amint azt néha biztosítják. Minden csoportot rendszeresen és következetesen megvizsgálnak, egyszer három nappal a beiratkozás után, és ismét három hónappal a kezelés befejezése után.

Minden telefonos beavatkozás angol vagy szuahéli nyelven történik. Ezt a döntést az NTLDP-vel együtt hozták meg, amely becslések szerint a betegek 95%-a tud legalább szuahéliül. Azok számára, akik nem beszélnek szuahélül vagy angolul, a klinikusok képzésben részesülnek, hogy ösztönözzék a betegeket arra, hogy segítséget kérjenek egy rátermett családtagtól.

A klinikusok először beleegyezést adnak a betegeknek, akiket egy „beleegyezési és beiratkozási forgatókönyv” segít a vizsgálatban, és aláírják a beleegyezési űrlapot. A klinikusok átadják a betegeknek a Tájékoztatott beleegyező nyilatkozat egy aláírt példányát, míg a második aláírt példányt az SCTLC-k őrzik és gyűjtik be. A Keheala a negyedéves klasztertalálkozókon gyűjti össze az aláírt hozzájárulási űrlapokat az SCTLC-ktől. A betegeket a klinikusok saját mobiltelefonjukon regisztrálják vizsgálatunkba. A klinikusok USSD-n keresztül megerősítik, hogy a páciens beleegyezett-e, mielőtt regisztrálhatnák a pácienst. A klinikus beírja a páciens nevét, telefonszámát, kezelési idejét, nyelvi preferenciáját, nemét és HIV-státuszát. Ezt követően a rendszer véletlenszerűen besorolja a betegeket a négy vizsgálati csoport egyikébe.

A beiratkozási folyamat végén a klinikusokat arra kérik, hogy biztosítsanak minden szükséges anyagot a páciensnek a véletlenszerűen besorolt ​​csoportnak megfelelően. Az SBCC és a Keheala csoportok betegei kapnak egy „Patient Flyer”-et, amely részletezi a platform elérését. A Kontroll és a Csak SMS csoportba tartozó betegek semmilyen fizikai anyagot nem kapnak.

Az aláírt hozzájárulási űrlapokat a megyei koordinátorok a klinikai helyszínekről gyűjtik össze, a vizsgálati személyzet pedig negyedévente tartandó regionális találkozókon. A klinikusok az anyagok utánpótlását kérhetik a Keheala platformon keresztül. A sürgős utánpótlási kérelmeket futár szolgálja ki, míg a kevésbé sürgős kéréseket negyedévente regionális találkozókon teljesítik, a vizsgálati személyzettel az anyagokat az almegyei TB/Leprasy Coordinators (SCTLC) részére juttatják el a klinikai helyszínekre.

Vizeletvizsgálati protokoll:

A saját bevallásuk szerinti adherencia validálása érdekében a vizsgálók a GFC Diagnostic IsoScreen vizeletvizsgálatával ellenőrzik az ellenőrzést, amely laboratóriumi körülmények között is beadható az izoniazid vizeletben történő azonosítására. A teszt 95%-os, illetve 98%-os érzékenységgel és specifitással magas validitást és megbízhatóságot mutatott ki.

800 IsoScreen tesztet rendelnek meg hat-nyolc héttel a kívánt mintavételi időszak előtt, így elegendő idő áll rendelkezésre a gyártáshoz, a szállításhoz és a vámon való áthaladáshoz. A kenyai USAID-nél és az NTLDP-nél elérhető kapcsolataink segítenek eligazodni a helyi beszerzési folyamatban.

Csak azokat a betegeket vonják be a vizeletmintavétel randomizálási folyamatába, akiket TIBU-ban igazoltak TB-betegként (lásd az „Adatkezelés” részt), és akik a mintavétel időpontjában még kezelés alatt állnak (a felvételi arányok szerint kell meghatározni). A hagyományos (20 hónapos) kezelésben részesülő, gyógyszerrezisztens betegeket kizárják a vizeletmintavételből, mivel Kenyában nem kapnak Isoniazid-ot.

Azok a klinikák, ahol legalább 100 beteget vesznek fel, jogosultak a vizeletmintavételre.

Ezen jogosult klinikák közül öt-tíz véletlenszerűen választanak ki a részvételre. Ezen az öt-tíz kiválasztott klinikán belül véletlenszerűen választanak ki elegendő mintavételre alkalmas pácienst, így a becslések szerint 800 vizsgálatot lehet elvégezni (a páciens megtalálásának valószínűségét figyelembe véve). A kutatók először egy hét alatt megpróbálják megtalálni ezeket a személyeket a klinikai helyszínen. Azokat, akik nem jelennek meg a klinikán, a következő héten házi vizittel üldözik.

Noha lesz némi mintavétel, vannak olyan HIV-vizsgálatok Ugandában, amelyek kis különbségeket mutatnak a klinikai látogatások és a be nem jelentett otthoni látogatások alkalmával tesztelt adherencia között.

A vizsgálati személyzet egy hétig meglátogatja a kiválasztott klinikákat, és a véletlenszerűen kiválasztott betegeket vizeletmintavétel céljából azonosítja a páciens heti klinikai látogatása során. Azokat a betegeket, akik nem jelennek meg a klinikán, a következő héten előzetes bejelentés nélkül otthonukban keresik fel. A címeket a TIBU-tól kérik le. Ha a beteget nem találják meg az első otthoni vizit során, akkor a megváltozott viselkedéstől való félelem miatt nem keresik fel újra (a családtagok vagy barátok által közölt). A vizsgálati személyzetet a „személyzeti” ingük alapján lehet azonosítani, és közölni fogják a vizsgálati csoport tagjaiként betöltött pozíciójukat. A betegeket emlékeztetik a vizsgálatban való részvételhez való hozzájárulásukra. A betegek neve, telefonszáma, a vizsgálat dátuma (pl. 2010. JUL 15) és a teszt időpontja (katonai időben) rögzítésre kerül. A páciens személyazonosságát fényképes igazolvány vagy betegkártya alapján igazolják. A páciens és a mintagyűjtő inicializálja a rekordot, hogy jelezze a jelenlévők pontosságát és személyazonosságát. A betegek telefonszámait az USSD ellenőrzi, hogy biztosítsa a kapcsolatot az adatbázison belül a jövőbeni elemzéshez. Ezután a következő mintavételi eljárást hajtják végre:

1. A páciensnek egy vizeletminta-tartályt biztosítanak, és felkérik, hogy adjon mintát.
2. A visszaérkezés után a vizsgálati csoport tagja vizelettel tölti meg a fecskendőt a tartályból, és egy műanyag kémcsőbe helyezi. A tubus mindkét kezével szilárd felületen tartva mindkét hüvelykujját a kupak oldalára kell helyezni. A kupakot gyorsan fel kell pattintani.
3. A fecskendőt ezután összenyomják, hogy a tartalma a reakciócsőbe kerüljön. A minta a cső 30 másodperces erőteljes pöccintésével keverhető össze. A színváltozásnak, ha van, gyorsan meg kell történnie.
4. A színmeghatározást a minta összekeverését követő öt percen belül el kell végezni. A minta öt perc elteltével történő leolvasása pontatlan leolvasást eredményez.

5. A vizeletmintákat, a tárolóedényt, a vizsgálati aljas anyagot a színjelzés rögzítése után a helyszínen ártalmatlanítják. Ha nincs megfelelő eszköz a helyi ártalmatlanításhoz, a kiselejtezett anyagokat egy lezárt zacskóba gyűjtik, és egy későbbi időpontban egy megfelelő helyen ártalmatlanítják.

   Adatgyűjtés és -csökkentés:

   A megyei és almegyei TB koordinátorok egy-három havonta felkeresik az egyes klinikai helyszíneket, és a papír alapú tbc-nyilvántartásokból az NTLDP elektronikus jelentési rendszerébe, a TIBU-ba gyűjtik az adatokat. A TIBU egyidejűleg generál egy almegyei regisztrációs számot, amely alapján minden egyes eset azonosítható és nyomon követhető. Ez a szám szerepel az intézmény TB-nyilvántartásában. A klinikusokat kiképezik és ösztönzik arra, hogy visszatérjenek telefonjuk USSD-portáljára, hogy összekapcsolják a vizsgálatban regisztrált betegeket a megyei regisztrációs számukkal. A kutatók hetente kapnak TIBU-exportot, amelyre számítógépes rendszerünk automatikusan kereszthivatkozást fog adni annak ellenőrzésére, hogy a TIBU szerint a regisztrált egyének valóban tbc-s betegek. Csak az ellenőrzés befejezése után kapnak kártérítést a klinikusok a beíratott betegért.

   Miután egy pácienst regisztráltak a rendszerben, „aktívak” maradnak a vizsgálatban, amíg a TIBU-exportokban a megfelelő klinikai eredményt nem észlelik. Ekkor a páciens automatikusan „inaktiválódik” bármely beavatkozástól, és rögzítésre kerül az elsődleges adatpontunk.

   Erőfeszítéseket tesznek (attól függően, hogy az adott időpontban mi logisztikailag és pénzügyileg megvalósítható) az LTFU-betegek mintájának nyomon követésére, hogy megértsék a kezelésből való eltűnésük természetét.

   Tartalékként minden egyes egészségügyi intézményben papíralapú naplóba vezetik a TB-gyógyszer szedését megkezdett egyént. Az egyes klinikai helyeken a kapcsolattartási pontokat az almegyei koordinátorok hozzák létre, akik helyi klinikusokat vesznek fel. Ennek megfelelően az adatmegosztás elsősorban elektronikusan és távoli úton történik majd, biztonsági mentésként az információk megosztására is lehetőség nyílik, és legrosszabb esetben a Keheala gondoskodik az előkészített, frissítéssel ellátott dokumentumok átvételéről a klinikai helyszínekről. A platformhasználati adatokat és az elemzéseket a technológiai beszállítónk által létrehozott irányítópultról szerezzük be.

   A minőségi adatokat a mobilplatformon keresztül digitálisan adminisztrált felmérésekből nyerik majd, és a betegeknek műsoridőt kínálnak a felmérések sikeres kitöltéséhez (x2). Az ingyenesen megválaszolt kérdéseket a begyűjtés után kategorizáljuk és összegezzük.

   A vizeletmintavételi papírnaplókat a pályáról visszatérve digitalizáljuk, és a páciens telefonszámával egyesítjük elektronikus adatbázisunkkal.

   Költségadatgyűjtés:

   A költségelemzés elsősorban az egyes beavatkozások költségeire összpontosít, anyagok (pl.

   hardver, szoftver) és a személyzet ideje – mind a bevezetés részeként betanítás, mind a betegek és programok folyamatos támogatása. Mivel a projekt költségvetése mindezeket lefedi, a szükséges költséginformációk nagy része magából a projektből származó részletes beszámolókból lesz elérhető, és arányosan/hozzárendelten szerepel az érintett betegek számához. A betegek költségeiben nem várható változás, azaz nem utaznak többet vagy kevesebbet vizitekre, nem vesznek ki több-kevesebb szabadságot a munkából vagy a családi feladatokból stb. Hasonlóképpen nem várható, hogy az egészségügyi rendszer egyéb költségei (pl. az egészségügyi személyzet idejét, ellátását stb.) bármelyik beavatkozás közvetlenül érinti. A vizsgálók figyelembe veszik a későbbi költséghatásokat is, tekintettel az újrakezelés szükségességében mutatkozó különbségekre (azaz a sikertelen eredmények következményeire).

   Statisztikai analízis:

   Fő elemzésünkben a vizsgálók összehasonlítják az intervenciós és a kontrollcsoportban lévő alanyok kimenetelét a kezelés végén. Ez az összehasonlítás elvégezhető t-próbával vagy közönséges legkisebb négyzetek regressziójával (ez utóbbit hajtottuk végre a teljesítményszámításainkban), amely magában foglalhatja az időbeli trendek, a betegek demográfiai adatai és a klinikai jellemzők ellenőrzését. Figyelembe kell venni a kezelési hatásokban az egyéni jellemzők, köztük az MDR-státusz szerinti különbségeket is. Végül elemzik az ellenőrzési arány (a platformon ellenőrzött napok átlagos száma) és az elsődleges és másodlagos eredmények közötti kapcsolatot.

   A napi ellenőrzési adatokkal rendelkező két csoport (SBCC és Keheala) esetében a kockázati arányok kifinomultabb (és statisztikailag kissé erősebb) elemzését alkalmazzák. A napi kockázati arányt annak valószínűségeként becsüljük meg, hogy a jelenleg tapadó beteg továbbra is ragaszkodjon. Logisztikai regresszióval becsülik meg, hogy a beteg egy adott héten betartotta-e a tapadását, és hogy a beteg az összes előző héten betartotta-e a betartását, és hogy a beteg intervenciós csoportban van-e. A regresszió magában foglalhatja az időtartamra, a betegek demográfiai adataira és a klinika jellemzőire vonatkozó kontrollokat is. Vegye figyelembe, hogy a teljesítményszámítások a végeredmények intervenciós csoportok szerinti egyszerűbb regresszióin alapulnak.

   A költségelemzés megvizsgálja az egyes beavatkozások betegenkénti költségét, míg a költséghatékonysági elemzés a költségek és a sikeres eredmények közötti különbségeket vizsgálja (pl. további kúra/befejezés utáni járulékos költség). Ha kimutathatóak a mortalitási különbségek, a vizsgálók az elkerült DALY-ra jutó költségeket is megbecsülik.

   Vizeletvizsgálat:

   Ha a minta kék színűvé válik, az izoniazid metabolitokra pozitív, ezért olyan betegtől származik, aki megfelel a kezelésnek. A kék/lila szín azt jelzi, hogy a gyógyszert az elmúlt 24 órában vették be. A zöld szín az izoniazid metabolitokat is jelzi, de a gyógyszert valószínűleg körülbelül 48 órája vették be. Ha a minta sárga marad, akkor a beteg nem tartja be a napi kezelést. A mintagyűjtésből származó időbélyegeket összehasonlítják a páciens korábbi kezelési idejével. Ha az utolsó kezelés óta eltelt idő megegyezik a minta színe által jelzett időeltolódással, akkor az egyént az adott napon a kezelést követőként kell jelezni. A Keheala csoportba tartozó személyek esetében az önellenőrzés pontosságát mérik. azaz azok, akik azt állítják, hogy az elmúlt 24 órában igazolták magukat, valóban fogyasztanak-e gyógyszert, vagy fordítva.

   Az egyéni jellemzők ellenőrzésére regressziót használva összehasonlítják az elfogyasztott gyógyszerek arányát a Keheala és a kontrollcsoportok esetében. Kehealán belül azokat az embereket is megvizsgálják, akik azt állítják, hogy az elmúlt 24 órában ellenőrizték, hogy valóban gyakrabban fogyasztottak-e gyógyszert.

   A tanulmány időtartama:

   A teljes tanulmány 30 hónapon keresztül zajlik majd. Ez az időkeret két és fél hónapos technológiai fejlesztést, tervezést és jóváhagyást, egy hónapos helyi alkalmazottak felvételét és betanítását, a technológia tesztelését, a CTLC-k és SCTLC-k betanítását, majd 24 hónapot a tényleges beavatkozás végrehajtását foglalja magában. Az RCT-t egy utolsó egy-három hónapos adatgyűjtés és -elemzés követi.

   Jelentés készítése:

   A projekt befejezésekor a jelentés hat hónapos időkereten belül készül el.

   A jelentést Dr. Erez Yoeli a Yale Egyetemről készíti, szükség szerint a felsorolt ​​kutatók támogatásával. A jelentés bemutatja a felsorolt ​​hipotézisek elemzését, valamint a minőségi célkitűzések megvitatását.

   Tanulmányzárási terv és eljárás:

   A betegek a kezelési eredmény kijelöléséig részesülnek beavatkozásban.

   A kezelési eredmény kijelölését követően a betegek elveszítik a beavatkozáshoz való hozzáférést. Egy végső digitális felmérést adnak be a betegeknek a fent említett időzítési protokollok szerint. Az adatok megosztása a műtét befejezését követően is folytatódik, amíg az összes beteg be nem fejezi a kezelést és meg nem határozzák az eredményeket. Azok a betegek, akik nem fejezik be a kezelést a tervezett 24 hónapos időszakon belül, hozzáférést kapnak a megfelelő beavatkozáshoz, amíg az pénzügyileg és logisztikailag megvalósítható. 2020. július 31-én, négy hónappal a vizsgálati művelet várható befejezése után, mindenkit, aki még nem fejezte be a kezelést, „BEFEJEZETT” jelzéssel látják el, és eredményeiket külön figyelembe veszik. Az elemzés és a jelentés elkészítése a végső eredményeket követi.

   -------------------------- SAP-kiegészítés – 2019. október

   A vizsgálók további pontosításokat szeretnének adni a statisztikai elemzési tervhez.

   Az eredmények pontosítása:

   Az elsődleges vizsgálati eredmények azokból a kezelési eredményekből állnak össze, amelyeket a klinikusok az Egészségügyi Világszervezet irányelveinek megfelelően a klinikák TB „nyilvántartásaiban” rögzítettek. Ezek az eredmények a következők: meggyógyult (bakteriológiailag igazolt egyén, akinek a köpetkenet vagy a tenyésztés az ötödik hónapban vagy később negatív volt), a kezelés befejeződött (egy tbc-s beteg, aki a kezelést sikertelenség nélkül fejezte be, de nincs feljegyzés arra vonatkozóan, hogy a köpetkenet vagy tenyésztés eredménye ötödik hónapban vagy később, vagy azért, mert nem végeztek vizsgálatokat, vagy mert az eredmények nem állnak rendelkezésre, rosszul diagnosztizálták (egy személy, akit eredetileg diagnosztizáltak, de később bejelentették, hogy nem szenved tbc-t), áthelyezték (egy másik klinikára áthelyezett személy), meghalt (egy az egyén a tbc-kezelés alatt halt meg), sikertelen (olyan személy, akinek köpetkenete vagy tenyészete pozitív volt az ötödik hónapban vagy később), a nyomon követés elmaradása (olyan személy, aki nem kezdte meg a kezelést, vagy két vagy több egymást követő hónapig megszakította a kezelést; rövidítés: LTFU).

   A kutatók meghatározzák a „sikertelen kezelési eredmény” bináris változót, amely azt jelzi, hogy az egyén kimenetele a következő volt: meghalt, sikertelen vagy LTFU. Az elsődleges vizsgálati eredmények a sikertelen kezelési eredmények, a halálozás és az LTFU.

   A statisztikai tesztek pontosítása:

   Azokat a személyeket, akiket rosszul diagnosztizáltak vagy akiket áthelyeztek, kimaradnak az elemzésből. A kihagyott személyek számát jelenteni kell.

   Az elsődleges eredmények (sikertelen kezelési kimenetel, elhalálozás és LTFU) esetében a vizsgálók t-tesztet végeznek, összehasonlítva az egyes beavatkozási csoportokat a kontrollcsoporttal. Ezt az elemzést minden betegnél elvégzik, a bakteriológiailag igazolt betegekre és az MDR-TB betegekre korlátozva. Vegye figyelembe, hogy a vizsgálat az összes beteget magában foglaló összehasonlításokra szolgál, és a vizsgálók ezen összehasonlítások figyelembevételével választották ki a minta méretét. Azaz. a tanulmány nem olyan összehasonlításra szolgál, amely az MDR-betegekre korlátozódik.

   A vizsgálók logisztikus regressziókat is alkalmaznak a beavatkozások marginális hatásának becslésére (azaz az eredmény logisztikai regressziója három bináris mutatóra, amelyek eggyel egyenlők, ha az egyén részt vett a kérdéses beavatkozásban, és nulla egyébként). Egyes regressziós specifikációkban a vizsgálók bináris indikátorokat tartalmaznak minden egyes klinikára, mint rögzített hatást, valamint a tbc-regiszterekből gyűjtött egyéni jellemzőkre vonatkozó kontrollokat, valamint a kezelés megkezdésekor elvégzett rövid felmérést. Ezt az elemzést ismételten megismételjük, a bakteriológiailag igazolt betegekre és az MDR-TB betegekre korlátozva. Az ilyen elemzések múltbeli végrehajtására vonatkozó példa: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Végül annak feltárása érdekében, hogy a kezelés hogyan hat a különböző egyénekre, a vizsgálók a „kihagyás” és a sikertelen kezelés logisztikus regresszióit az egyéni demográfiai adatokra illesztik a kontrollhoz, és az eredmények alapján megjósolják a kezelés sikertelenségének valószínűségét minden egyén esetében. A nyomozók a kapott előrejelzésre úgy hivatkoznak, mint az egyén sikertelen kezelésének valószínűségére. Az egyének e változó szerint kvintilisekbe kerülnek, és intervenciós csoportonként és kvintilisenként jelennek meg a tényleges sikertelen kezelések. Ugyanezt az elemzést végezzük el az LTFU esetében is, és a bakteriológiailag megerősített egyénekre korlátozódik.

   Beiratkozási véletlenszerűsítési hiba elhárítása:

   A beiratkozás során a vizsgálók felfedeztek és kijavítottak egy hibát a randomizációs eljárásban.

   A kutatók azt tervezték, hogy az alanyokat egy blokk randomizálás szerint véletlenszerű kezelési csoportokba sorolják. Gyakorlatilag ezt a randomizálást az 1-4 számjegyek véletlenszerűen rendezett sorozatából álló karakterlánc segítségével valósították meg, ahol az 1 a kontrollt, a 2 a csak SMS-kezelést, a 3 az SBCC-kezelést, a 4 pedig a Keheala-kezelést jelenti. Az egyes számjegyek megfelelő számát belefoglalták annak biztosítására, hogy minden kezelt csoport elérje az előre regisztrált méretet, miután a teljes minta elérte a 15 500-at, majd a karakterlánc véletlenszerű permutációját generálta. Ez volt: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   2019 februárjában a kutatók felfedezték, hogy a karakterlánc utolsó három számjegyét véletlenül eltávolították, és a mintát addig a pontig a következő karakterlánc szerint randomizálták: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   2019. február 20-án a karakterlánc frissítésre került a hiba kijavítása érdekében, és ettől kezdve az eredeti karakterlánc került felhasználásra. Az alanyok beiratkozása az eredeti karakterlánccal folytatódik, amíg minden csoport el nem éri az előre regisztrált méretet, még akkor is, ha egyes csoportok a hiba következtében túllépik ezt a méretet.

   Változások a vizeletmintavételi protokollban:

   A vártnál jóval kevesebb beiratkozást eredményezett a meglepetésszerű vizeletminta levétele, a létesítmények látogatásának és a meglepetésszerű otthoni látogatások elvégzésének bonyolultsága miatt. Következésképpen a vizsgálók kétszer frissítették az eljárást, hogy további eszközöket is tartalmazzanak a betegek kiválasztásához. A frissítés a létesítmények kiválasztásának eredeti eljárásával összhangban történt.

   Amikor a nyomozók eredetileg létesítményeket választottak (2018 októberében), a következő eljárást alkalmazták:

   Október 30-án exportálták a betegregisztrációs adatokat. A következő megyékben volt legalább két intézmény 100 feletti beteggel VAGY legalább egy intézmény több mint 200 beteggel: Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Ezeket a megyéket régiók szerint rendezték, és két régiót véletlenszerűen választottak ki (zöld) a legalacsonyabb véletlenszerűen generált számok alapján.

   A létesítmények első hozzáadásakor (2019 áprilisában) a következő eljárást alkalmazták:

   A felhasználói és létesítményi adatok exportálása 2019. április elején történt

   A 10-nél kevesebb aktív felhasználóval rendelkező létesítményeket eltávolítottuk (n=13).

   A beutaló intézményeket (n=11) megszüntették, mivel nem valószínű, hogy nagyszámú aktív beteg részesül ott ellátásban.

   A fennmaradó létesítmények (n=38) véletlen számot kaptak.

   Egy megyén belül kis létszámtól nagy létszámig rendeltek létesítményeket látogatásra.

   Elsőként az eredetileg véletlenszerűen kiválasztott megyéket, Kakemegát, Nairobit és Machakost látogatják meg.

   Ha további betegekre van szükség a mintavételhez, a kiambui és mombasai létesítményeket a hozzárendelt véletlenszerű sorrendnek megfelelően felkeresik.

   A létesítmények második hozzáadásakor (2019. augusztus) a következő eljárást alkalmazták:

   A felhasználói és létesítményi adatok exportálása 2019. augusztus 29-én történt.

   A 10-nél kevesebb aktív Keheala/Control felhasználót tartalmazó létesítményeket eltávolítottuk (n=27).

   A beutaló intézményeket (n=11) megszüntették, mivel nem valószínű, hogy nagyszámú aktív beteg részesül ott ellátásban.

   A fennmaradó létesítmények (n=32) véletlen számot kaptak.

   Egy megyén belül kis létszámtól nagy létszámig rendeltek létesítményeket látogatásra.

   Elsőként az eredetileg véletlenszerűen kiválasztott megyéket, Kakemegát, Nairobit és Machakost látogatják meg.

   Ha további betegekre van szükség a mintavételhez, a kiambui és mombasai létesítményeket a hozzárendelt véletlenszerű sorrendnek megfelelően felkeresik.