Gedragsverandering en digitale gezondheidsinterventies voor betere tbc-behandelingsresultaten

Tuberculose (tbc) is de dodelijkste infectieziekte ter wereld. Elk jaar krijgen 10,4 miljoen nieuwe mensen de diagnose tbc en sterven er 1,7 miljoen. Ondanks de beschikbaarheid van zeer effectieve medicijnen voor de behandeling van tbc in ontwikkelingslanden, blijft het gebrek aan therapietrouw de drijvende factor die leidt tot multiresistente (MDR) tbc, morbiditeit en mortaliteit. Conventionele behandeling is een langdurig proces dat sterk afhankelijk is van de therapietrouw van de patiënt bij het zoeken naar en uitvoeren van de voorgeschreven behandeling. Na enige tijd elimineren de antibiotica meestal de symptomen van de ziekte, maar de antibiotica zelf kunnen ervoor zorgen dat mensen zich behoorlijk ziek voelen. Bovendien hebben individuen een gebrek aan informatie, ondersteuning en lijden ze onder een krachtig gemeenschapsstigma. Het is aangetoond dat stigmavermijding leidt tot werkverzuim, gemeenschapsverbanning en verre reizen voor gezondheidsdiensten. Door deze belasting wordt het individu weer ziek - het verhoogt ook het risico dat anderen besmet raken en dat er een antibioticaresistente stam ontstaat. Er is daarom grote behoefte aan de ontwikkeling van alternatieve protocollen, die de behandelingskosten en de therapietrouw verminderen en patiënten effectiever motiveren om zich aan het programma te houden.

Tbc wordt via de lucht verspreid wanneer mensen die ziek zijn met tuberculose de veroorzakende bacil, Mycobacterium tuberculosis, voornamelijk door hoesten uitscheiden. Onbehandeld kan een enkele patiënt tussen de 12 en 15 personen per jaar infecteren, een schril contrast met een ebolapatiënt die slechts tussen de 1,5 en 2,5 personen infecteert. Wanneer een patiënt zich aan het behandelingsregime houdt, maakt ze het minder waarschijnlijk dat anderen ziek worden, wat bijdraagt ​​aan de gezondheid van haar familie en gemeenschap. Aanhankelijkheid is dus een bijdrage aan een algemeen belang - een persoonlijk kostbare actie die anderen ten goede komt. Een substantiële en groeiende literatuur in de sociale wetenschappen demonstreert het potentieel van gedragsinterventies voor het genereren van grote verhogingen van bijdragen aan collectieve goederen, maar dit potentieel is grotendeels onbenut gelaten bij de behandeling van tbc. Keheela maakt gebruik van dit onderbenutte potentieel door een krachtig platform te ontwikkelen om het verantwoordelijkheidsgevoel van patiënten beter te betrekken bij hun gemeenschap om de therapietrouw te vergroten.

Keheela is een feature-phone en internetgebaseerd digitaal platform dat sms-achtige interacties gebruikt om gedragsinterventies te leveren waarvan is aangetoond dat ze opmerkelijk effectief zijn in de sociale wetenschappelijke literatuur over altruïsme, evenals in onze proof of concept gerandomiseerde gecontroleerde studie ( RCT) toegediend in Kenia. Voortbouwend op deze vroege bevindingen, proberen de onderzoekers nu: 1) een grootschalige, vierzijdige gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) te implementeren die grootschalige, programmatische implementatie in diverse en zwaar belaste regio's van Kenia onderzoekt, 2) kosten vergelijken -effectiviteit met drie praktische alternatieve protocollen, 3) de sociale impact van de interventie op lange termijn beoordelen en 4) zelfgerapporteerde therapietrouw koppelen aan verifieerbare markers van medicatiegebruik.

Rechtvaardiging:

Bewijs van mobiele interventies die de behandelresultaten van tbc verbeteren, blijft achter bij de verwachtingen. Er is behoefte aan krachtigere en kosteneffectievere interventies, aan bewijs van hogere kwaliteit van de impact van deze interventies op behandelresultaten, en aan specifiek onderzoek naar tuberculose. In een grootschalige RCT is aangetoond dat Keheala de onsuccesvolle behandelingsresultaten van tbc-patiënten op 17 klinische locaties in Nairobi County substantieel vermindert. Beleidsmakers en financiers proberen nu de Keheela-interventie op schaal te 'stresstesten' in diverse en uitdagende omgevingen, door de programmatische implementatie ervan en door de kosteneffectiviteit ervan te vergelijken met alternatieve protocollen. De alternatieve protocollen, een sms-herinneringsinterventie en een volledig geautomatiseerde, gedragsgestuurde mobiele gezondheidsinterventie, worden als effectief, goedkoper en gemakkelijker schaalbaar beschouwd. Keheela wordt vaak vergeleken met deze interventies in gesprekken, maar elk bewijs dat een voordeel ten opzichte van de ander suggereert, is tegenwoordig niet onderbouwd. Dienovereenkomstig stellen de onderzoekers een grootschalige RCT voor, de gouden standaard voor evidence-based onderzoek, om vragen over schaalbaarheid en kosteneffectiviteit grondig te onderzoeken.

Algemene doelstellingen:

Het doel van het onderzoek is het vergelijken van gezondheidsuitkomsten tussen de vier behandelarmen, waarbij kosten en kosteneffectiviteit een secundair doel zijn.

Aanvullende kwalitatieve doelstellingen:

Van bijkomend belang is of de therapietrouw in de Keheela-groep hoger is dan in de controlegroep. Hiervoor gaan de onderzoekers bij beide groepen urinemonsters testen. Binnen de Keheela-groep zal ook worden onderzocht of degenen die zichzelf hebben geverifieerd hogere therapietrouw hebben.

Er zal een afzonderlijke analyse van de gezondheidsuitkomsten onder MDR-patiënten worden uitgevoerd om de potentiële voordelen voor deze subgroep van patiënten te begrijpen. Merk op dat de studie niet de power had om statistische significantie te bereiken onder deze subgroep, gezien hun lage prevalentie onder de tbc-populatie. Toch is dit een subpopulatie die van bijzonder internationaal belang is. Deze groep patiënten zal daarom in de data worden onderzocht op mogelijke inzichten.

Meet en vergelijk het gezondheidsgedrag, gezondheidskennis, attitudes, prosocialiteit, werkgelegenheid en financiële impact van de vier interventies. Bovenstaande onderwerpen zullen worden onderzocht door patiënten via mobiele telefoons te bevragen bij aanvang en drie maanden na afronding van hun behandeling.

Studiepopulatie:

Bemonsteringsprocedure & berekening van de steekproefomvang:

Gezondheidsresultaten:

De onderzoekers zullen een vierzijdige gestratificeerde RCT gebruiken met in totaal 15.500 patiënten: a) 2.000 patiënten in de standaardbehandelingscontrolegroep; b) 1.500 patiënten in de sms-interventiegroep; c) 6.000 patiënten in de SBCC-interventiegroep (SBCC); 4) 6.000 patiënten in de Keheela-interventiegroep. Er is gekozen voor deze methodiek om de volgende redenen:

1. RCT's zijn de gouden standaard voor het leveren van evidence-based evaluatie van medische interventies en worden indien mogelijk aanbevolen.
2. Keheela is een nieuw programma en kan met bestaande gegevens niet voldoende worden bestudeerd.
3. De onderzoekers hebben een gevestigde staat van dienst in het ontwerpen van grootschalige RCT's in real-world settings zoals de onze.

Deze steekproefomvang is gekozen om een ​​power van 80% te bereiken bij het detecteren van verbeteringen van 2,5% of meer in de onsuccesvolle gezondheidsuitkomsten. Om deze berekening uit te voeren, werden Monte Carlo-simulaties van patiëntuitkomsten uitgevoerd op basis van de resultaten van de proof-of-concept RCT uit 2016, kennis van de effectiviteit van sms-interventies en het potentieel van communicatie over gedragsverandering voor het uitlokken van gewenst gedrag.

De onderzoekers hebben de studie ook aangedreven om 80% vermogen te bereiken met een vermindering van 1% in sterfgevallen ten opzichte van een basissterftecijfer in de controle van 2,6%. Deze reductie in sterfgevallen komt overeen met de reductie in onze pilot uit 2016. Onze vermogensberekening is waarschijnlijk een beetje conservatief, aangezien de basissterftecijfers hoger zijn buiten Nairobi.

Urinebemonstering:

Voor urinemonsters worden 800 testen uitgevoerd in een verhouding van 3:1 (600 in de Keheala-groep, 200 in de controlegroep). Hierdoor kan een verschil van 6% in gemiddelde therapietrouw worden gedetecteerd bij een vermogen van 80%.

Provincies werden gegroepeerd per regio om geografische vertegenwoordiging te verzekeren om een ​​nationale uitrol te informeren. Binnen de regio's - Centraal, Kust, Oost, Noordoost, Nairobi, Nyanza, Rift Valley en West - werd één provincie geselecteerd voor opname. Provincies werden geselecteerd op basis van een combinatie van lage behandelingssuccespercentages, hoge caseloads, stedelijke/plattelandsvertegenwoordiging, etnische diversiteit en moeilijk bereikbare gebieden. Dit proces werd uitgevoerd in samenwerking met de Keniaanse National Tuberculosis and Lung Disease Program (NTLDP) epidemioloog. De gegevens die zijn gebruikt om provincies te selecteren voor deelname, worden toegevoegd met een korte uitleg voor elke selectie. De volgende provincies, weergegeven per regio, zijn geselecteerd voor opname:

Nr. Provincie Naam Regio

1. Kakamega Western
2. Kiambu Centraal
3. Kisumu Nyanza
4. Machakos Oost
5. Mombasa kust
6. NairobiNairobi
7. Turkana Riftvallei
8. Wajir Noordoost

De onderzoekers zullen de gegevens stratificeren op basis van: provincie, geslacht, hiv-co-infectiestatus en taalvoorkeur. Binnen elk stratum zal blokrandomisatie worden toegepast. In lekentermen betekent dit dat binnen een stratum de interventie wordt toegewezen volgens een vooraf bepaalde, maar willekeurige volgorde. Merk op dat aangezien individuen worden toegewezen aan strata - en dus om interventie te bestuderen - zodra ze aankomen, onze procedure een voorbeeld is van proportionele stratificatie.

De volgende willekeurige volgorde is gegenereerd voor blokrandomisatie:

'4443331332314342133443243434414'. De getallen in de vector staan ​​voor de interventies in het onderzoek: 1 staat voor de controle, 2 voor de SMS-herinneringsinterventie, 3 voor de SBCC-interventie en 4 voor de Keheala-interventie. De frequentie van de getallen in deze vector is evenredig met de frequentie in het onderzoek (4:3:12:12). De onderzoekers volgen gewoon die volgorde in alle lagen. Dat wil zeggen, de onderzoekers zullen het volgen voor 'Engelssprekende, met hiv gecoïnfecteerde mannen in provincie X' en volgen voor 'Engelssprekende, met hiv gecoïnfecteerde vrouwen in provincie Y', enz.

Patiënten in alle groepen krijgen tweemaal een belminuten-opwaardering: eerst na voltooiing van een telefonische (sms-)enquête op de eerste dag van inschrijving, en nogmaals, drie maanden nadat een resultaat voor de patiënt is ingevoerd . Het verstrekken van een dergelijke vergoeding is gebruikelijk in Kenia.

Interventie:

Alle groepen zullen het standaardzorgprotocol blijven ontvangen, inclusief diagnose, verstrekking van medicijnen - meestal toegediend voor een periode van 1-2 weken, waarna van de patiënten wordt verwacht dat ze terugkeren naar de klinische locatie - periodiek ter plaatse follow-up door Community Health Volunteers (CHV's) (naar goeddunken van lokale clinici en CHV's) en voedingsondersteuning, zoals soms wordt geboden. Alle groepen zullen periodiek en consequent worden onderzocht, eenmaal drie dagen na inschrijving en nogmaals drie maanden na voltooiing van de behandeling.

Alle telefonische interventies worden aangeboden in het Engels of Swahili. Deze beslissing is genomen in samenwerking met de NTLDP, die schat dat 95% van de patiënten op zijn minst Swahili spreekt. Voor degenen die geen Swahili of Engels spreken, zullen clinici worden opgeleid om patiënten aan te moedigen hulp te krijgen van een bekwaam familielid.

Clinici zullen eerst patiënten, bijgestaan ​​door een 'Toestemmings- en inschrijvingsscript', toestemming geven voor het onderzoek en toestemmingsformulieren laten ondertekenen. Clinici zullen patiënten een ondertekend exemplaar van het formulier voor geïnformeerde toestemming geven voor hun bezit, terwijl een tweede ondertekend exemplaar wordt bewaard en verzameld door SCTLC's. Keheala verzamelt ondertekende toestemmingsformulieren van SCTLC's tijdens Quarterly Cluster Meetings. Patiënten zullen door clinici op hun eigen mobiele telefoons in ons onderzoek worden geregistreerd. Artsen zullen via USSD bevestigen dat een patiënt heeft ingestemd voordat ze de patiënt kunnen inschrijven. Een clinicus voert de naam, het telefoonnummer, de behandeltijd, de taalvoorkeur, het geslacht en de hiv-status van een patiënt in. Na dit punt worden de patiënten door het systeem gerandomiseerd in een van de vier onderzoeksgroepen.

Aan het einde van het inschrijvingsproces zullen clinici worden gevraagd om alle benodigde materialen aan de patiënt te verstrekken volgens de groep waarin ze zijn gerandomiseerd. Patiënten in de SBCC- en Keheala-groepen krijgen een 'Patient Flyer' met informatie over toegang tot het platform. Patiënten in de groepen Controle en Alleen SMS ontvangen geen fysieke materialen.

Ondertekende toestemmingsformulieren zullen worden verzameld op klinische locaties door coördinatoren van de subregio's en worden verzameld door onderzoekspersoneel tijdens driemaandelijkse regionale vergaderingen. Clinici kunnen via het Keheala-platform een ​​herbevoorrading van materialen aanvragen. Dringende bevoorradingsverzoeken zullen per koerier worden afgehandeld, terwijl minder dringende verzoeken zullen worden ingewilligd tijdens driemaandelijkse regionale vergaderingen, waarbij het onderzoekspersoneel materiaal uitdeelt aan Sub-County TB/Leprosy Coordinators (SCTLC's) voor distributie naar klinische locaties.

Urinetestprotocol:

Om de zelfgerapporteerde therapietrouw te valideren, zullen de onderzoekers de verificatie verifiëren met de IsoScreen-urinetest van GFC Diagnostic, die buiten een laboratoriumomgeving kan worden afgenomen om Isoniazide in de urine te identificeren. De test heeft een hoge validiteit en betrouwbaarheid aangetoond met een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 95% en 98%.

800 IsoScreen-testen worden zes tot acht weken voor de gewenste bemonsteringsperiode besteld, zodat er voldoende tijd is voor productie, verzending en doorgang door de douane. Onze contacten bij USAID in Kenia en bij de NTLDP zullen ons helpen bij het navigeren door het lokale inkoopproces.

Alleen patiënten die zijn geverifieerd als tbc-patiënt in TIBU (zie sectie 'Gegevensbeheer') en die nog in behandeling zijn op het moment van bemonstering (te bepalen volgens inschrijvingspercentages) zullen worden opgenomen in het randomisatieproces voor urinebemonstering. Geneesmiddelenresistente patiënten die een conventionele behandeling ondergaan (20 maanden) zullen worden uitgesloten van urinemonsters omdat ze in Kenia geen Isoniazid krijgen.

Klinieken met ten minste 100 ingeschreven patiënten komen in aanmerking voor de urineafnameprocedure.

Van deze in aanmerking komende clinics worden er willekeurig vijf tot tien geselecteerd om deel te nemen. Binnen deze vijf tot tien geselecteerde klinieken zullen willekeurig genoeg patiënten voor bemonstering worden geselecteerd, zodat naar schatting 800 tests kunnen worden uitgevoerd (rekening houdend met de kans op het vinden van een patiënt). De onderzoekers zullen eerst in de loop van een week proberen deze personen op de klinische locatie te vinden. Degenen die niet op de klinische locatie verschijnen, zullen de volgende week via huisbezoeken worden achtervolgd.

Hoewel er enige steekproefselectie zal zijn, zijn er hiv-onderzoeken in Oeganda die kleine verschillen laten zien tussen therapietrouw zoals getest tijdens kliniekbezoeken versus onaangekondigde huisbezoeken.

Het onderzoekspersoneel zal een week lang geselecteerde klinieken bezoeken en de willekeurig geselecteerde patiënten identificeren voor urinemonsters tijdens het wekelijkse klinische bezoek van de patiënt. De patiënten die niet op de klinische locatie verschijnen, zullen de volgende week onaangekondigd thuis worden bezocht. Adressen worden opgehaald uit TIBU. Als een patiënt niet wordt gevonden tijdens het eerste huisbezoek, wordt deze niet opnieuw bezocht uit angst voor veranderd gedrag in afwachting van een vervolgbezoek (gecommuniceerd door familieleden of vrienden). Studiemedewerkers zijn herkenbaar aan hun 'staf'-shirt en communiceren hun positie als studieteamleden. Patiënten zullen worden herinnerd aan hun toestemming om deel te nemen aan het onderzoek. Patiëntnamen, telefoonnummers, de datum van de test (d.w.z. 15 JUL 2010) en het tijdstip van de test (in militaire tijd) worden geregistreerd. De identiteit van een patiënt wordt geverifieerd door middel van een identiteitsbewijs met foto of een patiëntenkaart. Patiënt en monsterverzamelaar zullen het record paraferen om de nauwkeurigheid en identiteit van de aanwezigen aan te geven. De telefoonnummers van patiënten worden gecontroleerd door USSD om te zorgen voor koppeling binnen de database voor toekomstige analyse. Vervolgens wordt de volgende bemonsteringsprocedure uitgevoerd:

1. Een patiënt krijgt een urinemonstercontainer en wordt verzocht een monster af te staan.
2. Eenmaal teruggekomen vult het lid van het onderzoeksteam een ​​testspuit met urine uit de container en plaatst deze op een plastic reageerbuis. Terwijl u de tube met beide handen op een stevige ondergrond houdt, moeten beide duimen op de zijkanten van de dop worden geplaatst. De dop moet snel worden vastgeklikt.
3. De spuit wordt vervolgens samengedrukt om de inhoud in de reactiebuis te verdrijven. Het monster kan worden gemengd door gedurende 30 seconden krachtig tegen de buis te tikken. Kleurverandering, indien aanwezig, zou snel moeten gebeuren.
4. De kleurbepaling moet binnen vijf minuten na het mengen van het monster worden uitgevoerd. Het aflezen van het monster na vijf minuten geeft onnauwkeurige aflezingen.

5. Urinemonsters, container, testafval worden plaatselijk weggegooid nadat de kleurindicatie is geregistreerd. Als er geen geschikt middel is voor lokale verwijdering, worden afgedankte materialen in een afgesloten zak verzameld en op een later tijdstip op een geschikte locatie afgevoerd.

   Gegevensverzameling en -reductie:

   Tbc-coördinatoren van de districten en subdistricten bezoeken elke klinische locatie elke één tot drie maanden en verzamelen gegevens van de papieren tbc-registers in het elektronische rapportagesysteem van de NTLDP, TIBU. TIBU genereert tegelijkertijd een subregionaal registratienummer waarmee elk afzonderlijk geval kan worden geïdentificeerd en gevolgd. Dit nummer wordt opgenomen in het tbc-register van de instelling. Clinici worden getraind en gestimuleerd om terug te keren naar het USSD-portaal van hun telefoon om in het onderzoek geregistreerde patiënten te koppelen aan hun sub-county registratienummer. De onderzoekers zullen wekelijkse TIBU-exports ontvangen die ons computersysteem automatisch zal doorverwijzen om te verifiëren dat geregistreerde personen in feite tbc-patiënten zijn volgens TIBU. Pas als deze validatie is voltooid, krijgen clinici een vergoeding voor de patiënt die hij of zij heeft ingeschreven.

   Als een patiënt eenmaal in het systeem is geregistreerd, blijft hij 'actief' in het onderzoek totdat een corresponderende klinische uitkomst wordt gedetecteerd in de TIBU-exports. Op dat moment wordt de patiënt automatisch 'gedeactiveerd' van welke interventie dan ook en wordt ons primaire gegevenspunt geregistreerd.

   Er zal een poging worden gedaan (afhankelijk van wat op dat moment logistiek en financieel haalbaar is) om een ​​steekproef van LTFU-patiënten op te volgen om de aard van hun verdwijning van de behandeling te begrijpen.

   Als back-up wordt elk individu dat is begonnen met tbc-medicatie in elke gezondheidsinstelling in een papieren logboek ingevoerd. Contactpunten op elke klinische locatie zullen worden vastgesteld door coördinatoren van de subregio's die lokale clinici zullen inschrijven. Dienovereenkomstig zal het delen van gegevens voornamelijk elektronisch en op afstand plaatsvinden, als back-up kan informatie worden gedeeld door en in het ergste geval zal Keheela ervoor zorgen dat voorbereide documenten met updates van de klinische locaties worden opgehaald. Gebruiksgegevens en analyses van het platform worden verkregen via een dashboard dat is gemaakt door onze technologieleverancier.

   Kwalitatieve gegevens zullen worden verkregen uit enquêtes die digitaal worden afgenomen op het mobiele platform en patiënten krijgen zendtijd aangeboden voor het succesvol invullen van enquêtes (x2). Vragen met gratis antwoord worden na verzameling gecategoriseerd en samengevat.

   Papieren logboeken voor urinemonsters worden gedigitaliseerd bij terugkeer van het veld en samengevoegd met onze elektronische database op telefoonnummer van de patiënt.

   Kosten gegevensverzameling:

   De kostenanalyse zal zich primair richten op de kosten van elke interventie, op basis van materialen (bijv.

   hardware, software) en personeelstijd, zowel training als onderdeel van de uitrol, als doorlopende ondersteuning van patiënten en programma's. Aangezien het projectbudget al deze kosten dekt, zal veel van de benodigde kosteninformatie beschikbaar zijn via gedetailleerde rekeningen van het project zelf, en zal pro rata/toegerekend worden aan het aantal gedekte patiënten. Er worden geen veranderingen in de kosten voor patiënten verwacht, d.w.z. ze zullen niet meer of minder reizen voor bezoeken, meer of minder vrije tijd nemen voor werk of gezinstaken, enz. Evenzo wordt niet verwacht dat andere kosten voor het gezondheidssysteem (bijv. de tijd van het zorgpersoneel, de voorraden, enz.) zullen rechtstreeks worden beïnvloed door een van de interventies. De onderzoekers zullen ook rekening houden met stroomafwaartse kosteneffecten met betrekking tot eventuele verschillen in de behoefte aan herbehandeling (d.w.z. als gevolg van niet-succesvolle resultaten).

   Statistische analyse:

   In onze hoofdanalyse zullen de onderzoekers uitkomstpercentages aan het einde van de behandeling vergelijken voor proefpersonen in de interventie- en controlegroepen. Deze vergelijking kan worden gedaan met behulp van een t-toets of met behulp van een gewone regressie met de kleinste kwadraten (de laatste werd gedaan in onze powerberekeningen), die controles kan bevatten voor tijdtrends, demografische gegevens van de patiënt en kenmerken van de kliniek. Verschillen in behandelingseffecten naar individuele kenmerken, waaronder MDR-status, zullen ook in overweging worden genomen. Ten slotte zal de relatie tussen het verificatiepercentage (gemiddeld aantal dagen geverifieerd op het platform) en de primaire en secundaire uitkomsten worden geanalyseerd.

   Voor de twee groepen met dagelijkse verificatiegegevens (SBCC en Keheala) zal een meer geavanceerde (en iets meer statistisch krachtige) analyse van gevarenpercentages worden gebruikt. De hazard rate wordt dagelijks geschat als de waarschijnlijkheid dat een patiënt die op dit moment therapietrouw is, therapietrouw blijft. Het wordt geschat met behulp van een logistische regressie van de vraag of de patiënt zich aan een bepaalde week hield, of de patiënt zich in alle voorgaande weken hield en of de patiënt in een interventiegroep zit. De regressie kan ook controles omvatten voor tijdsperiode, demografische patiëntgegevens en kenmerken van de kliniek. Merk op dat de powerberekeningen gebaseerd zijn op de eenvoudigere regressies van einduitkomsten door interventiegroepen.

   Kostenanalyse zal de kosten per patiënt van elke interventie onderzoeken, terwijl kosteneffectiviteitsanalyse de verschillen in kosten zal onderzoeken in verhouding tot verschillen in succesvolle resultaten (d.w.z. incrementele kosten per extra genezing/voltooiing). Als er sterfteverschillen worden aangetoond, zullen de onderzoekers ook een schatting maken van de kosten per vermeden DALY.

   Urine testen:

   Als het monster een blauwe kleur krijgt, is het positief voor isoniazidemetabolieten en is het daarom afkomstig van een patiënt die de behandeling volgt. Een blauw/paarse kleur geeft aan dat het medicijn in de afgelopen 24 uur is ingenomen. Een groene kleur duidt ook op isoniazidemetabolieten, maar het medicijn is waarschijnlijk ongeveer 48 uur geleden ingenomen. Als het monster geel blijft, houdt de patiënt zich niet aan zijn dagelijkse behandeling. Tijdstempels van monsterafname worden vergeleken met de vorige behandeltijd van de patiënt. Als de tijdsperiode sinds de laatste behandeling overeenkomt met het tijdsverloop dat wordt aangegeven door de kleur van het monster, wordt de persoon aangegeven als therapietrouw op die dag. Voor individuen in de Keheala-groep wordt de nauwkeurigheid van zelfverificatie gemeten. d.w.z. consumeren mensen die zeggen dat ze de afgelopen 24 uur hebben gecontroleerd, daadwerkelijk medicijnen, of vice versa.

   Met behulp van regressies om te controleren op individuele kenmerken, zullen vergelijkingen worden gemaakt van het aandeel van de gebruikte medicatie voor Keheala vs. controlegroepen. Binnen Keheela wordt ook onderzocht of mensen die zeggen in de afgelopen 24 uur geverifieerd te hebben en of ze daadwerkelijk vaker medicatie gebruiken.

   Studieduur:

   Het hele onderzoek zal plaatsvinden over een periode van 30 maanden. Dit tijdsbestek omvat twee en een halve maand technologische ontwikkeling, planning en goedkeuringen, een maand inhuren en trainen van lokale medewerkers, testen van de technologie, trainen van CTLC's en SCTLC's, gevolgd door 24 maanden implementatie van de daadwerkelijke interventie. De RCT wordt gevolgd door een laatste periode van één tot drie maanden van gegevensverzameling en -analyse.

   Rapportvoorbereiding:

   Na voltooiing van het project zal het rapport binnen een tijdsbestek van zes maanden worden opgesteld.

   Het rapport zal worden opgesteld door Dr. Erez Yoeli van Yale University, waar nodig met ondersteuning van de vermelde onderzoekers. Het rapport bevat een analyse van de vermelde hypothesen en een bespreking van de kwalitatieve doelstellingen.

   Studieafsluitingsplan en -procedure:

   Patiënten krijgen hun interventie totdat er een behandelingsresultaat is toegewezen.

   Na toewijzing van een behandelingsresultaat verliezen patiënten de toegang tot hun interventie. Een laatste digitale enquête zal worden toegediend aan patiënten in overeenstemming met de hierboven vermelde timingprotocollen. Gegevens blijven gedeeld na beëindiging van operaties totdat alle patiënten klaar zijn met de behandeling en de resultaten zijn bepaald. Patiënten die de behandeling niet binnen de geplande periode van 24 maanden afmaken, krijgen toegang tot hun respectieve interventie zolang dit financieel en logistiek haalbaar is. Op 31 juli 2020, vier maanden na het verwachte einde van de studieoperatie, wordt iedereen die de behandeling nog niet heeft voltooid, gemarkeerd als 'ONVOLLEDIG' en worden hun resultaten afzonderlijk beschouwd. Analyse en rapportvoorbereiding volgen op de definitieve resultaten.

   ---------------------------------------- SAP-addendum - oktober 2019

   De onderzoekers willen graag aanvullende verduidelijkingen geven aan het plan voor statistische analyse.

   Definities van uitkomsten verduidelijken:

   De primaire onderzoeksresultaten zijn samengesteld uit behandelresultaten die door clinici zijn geregistreerd in de tbc-registers van de klinieken volgens de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie. Deze uitkomsten omvatten: genezen (een bacteriologisch bevestigde persoon wiens sputumuitstrijkje of -kweek negatief was in maand vijf of later), behandeling voltooid (een tbc-patiënt die de behandeling voltooide zonder bewijs van falen, maar zonder aantekening dat sputumuitstrijkje of -kweekresultaten bij maand vijf of later, hetzij omdat er geen tests zijn uitgevoerd of omdat de resultaten niet beschikbaar zijn), een verkeerde diagnose heeft gesteld (een persoon bij wie oorspronkelijk de diagnose was gesteld maar vervolgens werd gemeld dat hij geen tbc had), werd overgeplaatst (een persoon die naar een andere kliniek werd overgeplaatst), stierf (een persoon stierf tijdens tbc-behandeling), gefaald (een persoon wiens sputumuitstrijkje of -kweek positief was in maand vijf of later), verlies voor follow-up (een persoon die de behandeling niet startte of de behandeling onderbrak gedurende twee of meer opeenvolgende maanden; afgekort als LTFU).

   De onderzoekers definiëren de binaire variabele 'mislukte behandeluitkomst', die aangeeft of de uitkomst van een individu een van de volgende was: overleden, mislukt of LTFU. De primaire onderzoeksresultaten zijn niet-succesvolle behandelresultaten, overleden en LTFU.

   Verduidelijking van de statistische toetsen:

   Personen bij wie een verkeerde diagnose is gesteld of die zijn overgeplaatst, worden uit de analyse weggelaten. Het aantal weggelaten personen wordt gerapporteerd.

   Voor de primaire uitkomsten (onsuccesvol resultaat van de behandeling, overleden en LTFU) zullen de onderzoekers een t-test uitvoeren waarbij elke interventiegroep wordt vergeleken met de controlegroep. Deze analyse wordt uitgevoerd voor alle patiënten, beperkt tot bacteriologisch bevestigde patiënten en beperkt tot MDR-tbc-patiënten. Merk op dat de studie is gemaakt voor vergelijkingen die alle patiënten omvatten, en de onderzoekers hebben de steekproefomvang geselecteerd met deze vergelijkingen in gedachten. D.w.z. de studie is niet geschikt voor vergelijkingen die zich beperken tot MDR-patiënten.

   De onderzoekers passen ook logistische regressies toe om het marginale effect van de interventies te schatten (d.w.z. een logistische regressie van de uitkomst op drie binaire indicatoren, die gelijk zijn aan één als het individu betrokken was bij de interventie in kwestie, en anders nul). In sommige regressiespecificaties zullen de onderzoekers binaire indicatoren voor elke kliniek opnemen als een vast effect en controles voor individuele kenmerken verzameld uit de tbc-registers en een kort onderzoek uitgevoerd aan het begin van de behandeling. Nogmaals, deze analyse zal worden herhaald en zal worden beperkt tot bacteriologisch bevestigde patiënten en MDR-tbc-patiënten. Voor een voorbeeld van hoe een dergelijke analyse in het verleden werd uitgevoerd, zie: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Ten slotte zullen de onderzoekers, om te onderzoeken hoe de behandeling verschillende individuen beïnvloedt, "weglaten" en logistische regressies van niet-succesvolle behandelingen passen op individuele demografische gegevens voor de controle, en de resultaten gebruiken om de waarschijnlijkheid van niet-succesvolle behandeling voor alle individuen te voorspellen. De onderzoekers verwijzen naar de resulterende voorspelling als de waarschijnlijkheid van een individu op een mislukte behandeling. Individuen worden gesorteerd in kwintielen op basis van deze variabele, en de feitelijke mislukte behandeling per interventiegroep en kwintiel wordt weergegeven. Dezelfde analyse zal worden uitgevoerd voor LTFU, en beperkt tot bacteriologisch bevestigde individuen.

   Een willekeurige inschrijvingsfout oplossen:

   Halverwege de inschrijving ontdekten en corrigeerden de onderzoekers een fout in de randomisatieprocedure.

   De onderzoekers waren van plan om proefpersonen in behandelingsgroepen te randomiseren volgens een blokrandomisatie. In de praktijk werd deze randomisatie geïmplementeerd met behulp van een reeks bestaande uit een willekeurig geordende reeks van de cijfers 1-4, waarbij 1 staat voor controle, 2 staat voor de behandeling met alleen sms, 3 staat voor de SBCC-behandeling en 4 staat voor de Keheala-behandeling. Het juiste aantal van elk cijfer werd opgenomen om ervoor te zorgen dat elke behandelingsgroep de vooraf geregistreerde grootte zou bereiken zodra de totale steekproef 15.500 bereikte, waarna een willekeurige permutatie van de reeks werd gegenereerd. Het was: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   In februari 2019 ontdekten de onderzoekers dat de laatste drie cijfers van de string per ongeluk waren verwijderd en dat de steekproef tot dan toe was gerandomiseerd volgens de volgende string: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   Op 20 februari 2019 is de string geüpdatet om deze fout te corrigeren, en vanaf dat moment werd de originele string gebruikt. Proefpersonen blijven ingeschreven met de oorspronkelijke tekenreeks totdat alle groepen de vooraf geregistreerde grootte hebben bereikt, zelfs als sommige groepen deze grootte overschrijden als gevolg van de fout.

   Wijzigingen in het urineafnameprotocol:

   De procedure voor het uitvoeren van verrassende urinemonsters leverde veel minder inschrijvingen op dan verwacht, vanwege de complexiteit van het bijwonen van voorzieningen en het uitvoeren van verrassende huisbezoeken. Bijgevolg hebben de onderzoekers de procedure twee keer bijgewerkt om extra faciliteiten op te nemen waaruit patiënten konden worden geselecteerd. De update is consistent uitgevoerd met de oorspronkelijke procedure voor het selecteren van faciliteiten.

   Toen de onderzoekers oorspronkelijk faciliteiten kozen (oktober 2018), was dit de procedure die werd gebruikt:

   Op 30 oktober werden patiëntregistratiegegevens geëxporteerd. De volgende provincies hadden ten minste twee faciliteiten met elk > 100 patiënten OF ten minste één faciliteit met > 200 patiënten: Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Deze provincies waren georganiseerd per regio en twee regio's werden willekeurig geselecteerd (groen) op basis van de laagste willekeurig gegenereerde nummers

   De eerste keer dat faciliteiten werden toegevoegd (april 2019), was dit de procedure:

   Gebruikers- en faciliteitsgegevens zijn begin april 2019 geëxporteerd

   Voorzieningen met minder dan 10 actieve gebruikers zijn verwijderd (n=13).

   Verwijsfaciliteiten (n=11) werden verwijderd omdat het onwaarschijnlijk is dat daar een groot aantal actieve patiënten zorg ontvangt.

   De overige voorzieningen (n=38) kregen een willekeurig nummer toegewezen.

   Binnen een provincie werden faciliteiten besteld voor een bezoek van laag aantal naar hoog aantal.

   De oorspronkelijk willekeurig geselecteerde provincies, Kakemega, Nairobi en Machakos, worden als eerste bezocht.

   Als er extra patiënten nodig zijn voor bemonstering, zullen de faciliteiten in Kiambu en Mombasa worden bezocht in overeenstemming met de toegewezen willekeurige volgorde.

   De tweede keer dat faciliteiten werden toegevoegd (augustus 2019), was dit de procedure:

   Gebruikers- en faciliteitsgegevens zijn op 29 augustus 2019 geëxporteerd.

   Voorzieningen met minder dan 10 actieve Keheela/Control-gebruikers zijn verwijderd (n=27).

   Verwijsfaciliteiten (n=11) werden verwijderd omdat het onwaarschijnlijk is dat daar een groot aantal actieve patiënten zorg ontvangt.

   De overige voorzieningen (n=32) kregen een willekeurig nummer toegewezen.

   Binnen een provincie werden faciliteiten besteld voor een bezoek van laag aantal naar hoog aantal.

   De oorspronkelijk willekeurig geselecteerde provincies, Kakemega, Nairobi en Machakos, worden als eerste bezocht.

   Als er extra patiënten nodig zijn voor bemonstering, zullen de faciliteiten in Kiambu en Mombasa worden bezocht in overeenstemming met de toegewezen willekeurige volgorde.