Изменение поведения и цифровое здравоохранение для улучшения результатов лечения туберкулеза

Туберкулез (ТБ) является самой смертельной инфекционной болезнью в мире. Каждый год у 10,4 миллиона новых людей диагностируется туберкулез, а 1,7 миллиона человек умирают. Несмотря на наличие высокоэффективных препаратов для лечения туберкулеза в развивающихся странах, несоблюдение режима лечения остается движущей силой, приводящей к туберкулезу с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), заболеваемости и смертности. Традиционное лечение — это длительный процесс, который в значительной степени зависит от приверженности пациента к поиску и последующему выполнению назначенного лечения. Через некоторое время антибиотики обычно устраняют симптомы болезни, но сами антибиотики могут вызвать у человека сильное недомогание. Кроме того, людям не хватает информации, поддержки и они страдают от сильной стигматизации в обществе. Было показано, что избегание стигмы приводит к невыходу на работу, изгнанию из общества и дальним поездкам для получения медицинских услуг. Из-за этого бремени человек снова заболевает - это также увеличивает риск заражения других и появления штамма, устойчивого к антибиотикам. Поэтому существует большая потребность в разработке альтернативных протоколов, которые снижают стоимость лечения и бремя соблюдения режима лечения, а также более эффективно мотивируют пациентов к соблюдению режима лечения.

Туберкулез распространяется воздушно-капельным путем, когда люди, больные туберкулезом, выделяют возбудителя туберкулеза, микобактерии туберкулеза, в основном при кашле. При отсутствии лечения один пациент может заразить от 12 до 15 человек в год, что резко контрастирует с больным Эболой, который заражает только от 1,5 до 2,5 человек. Когда пациент придерживается режима лечения, он снижает вероятность того, что другие заболеют, способствуя здоровью своей семьи и общества. Приверженность, таким образом, является вкладом в общественное благо — дорогостоящим личным действием, которое приносит пользу другим. Обширный и растущий объем литературы по социальным наукам демонстрирует потенциал поведенческих вмешательств для значительного увеличения вклада в общественные блага, однако этот потенциал в значительной степени остался неиспользованным в лечении ТБ. Keheala использует этот недоиспользованный потенциал, разрабатывая мощную платформу для лучшего вовлечения пациентов в чувство ответственности перед своим сообществом, чтобы повысить приверженность лечению.

Keheala — это цифровая платформа на основе телефона и Интернета, которая использует взаимодействия, подобные текстовым сообщениям, для проведения поведенческих вмешательств, которые были продемонстрированы как чрезвычайно эффективные в литературе по социальным наукам об альтруизме, а также в нашем рандомизированном контролируемом исследовании для подтверждения концепции ( РКИ), проведенный в Кении. Опираясь на эти ранние результаты, исследователи теперь стремятся: 1) провести крупномасштабное четырехстороннее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), в котором исследуется крупномасштабное программное внедрение в различных и сильно обремененных регионах Кении, 2) сравнить стоимость - эффективность с тремя практическими альтернативными протоколами, 3) оценить долгосрочное социальное воздействие вмешательства и 4) связать самооценку приверженности с поддающимися проверке маркерами потребления лекарств.

Обоснование:

Данные о том, что мобильные вмешательства улучшают результаты лечения ТБ, не оправдывают ожиданий. Необходимы более мощные и рентабельные вмешательства, более качественные данные о влиянии этих вмешательств на результаты лечения, а также исследования конкретно по ТБ. В ходе крупномасштабного РКИ было продемонстрировано, что препарат Кехала значительно снижает число неудачных исходов лечения больных туберкулезом в 17 клинических центрах округа Найроби. Политики и спонсоры теперь стремятся провести «стресс-тест» вмешательства Keheala в масштабе в разнообразных и сложных условиях посредством его программной реализации и сравнения его экономической эффективности с альтернативными протоколами. Альтернативные протоколы, вмешательство с помощью SMS-напоминаний и полностью автоматизированное, основанное на поведении мобильное медицинское вмешательство, считаются эффективными, менее дорогими и более легко масштабируемыми. Кехеала часто сравнивают с этими вмешательствами в разговоре, но любые доказательства, предполагающие преимущество перед другими, сегодня необоснованны. Соответственно, исследователи предлагают крупномасштабное РКИ, золотой стандарт доказательных исследований, для тщательного изучения вопросов масштабируемости и экономической эффективности.

Общие цели:

Цель исследования состоит в том, чтобы сравнить результаты для здоровья между четырьмя группами лечения, при этом стоимость и экономическая эффективность являются второстепенными целями.

Дополнительные качественные цели:

Дополнительный интерес представляет то, выше ли приверженность в группе Keheala, чем в контрольной группе. Для этого исследователи проверят образцы мочи в обеих группах. В группе Keheala также будет исследовано, имеют ли те, кто самостоятельно подтвердил, более высокие показатели приверженности лечению.

Будет проведен отдельный анализ состояния здоровья пациентов с МЛУ, чтобы понять потенциальные преимущества для этой подгруппы пациентов. Следует отметить, что исследование не было рассчитано на достижение статистической значимости среди этой подгруппы, учитывая их низкую распространенность среди населения с ТБ. Тем не менее, это подгруппа населения, представляющая особый международный интерес. Соответственно, эта группа пациентов будет исследована в данных для любых потенциальных идей.

Измерьте и сравните поведение в отношении здоровья, знания о здоровье, отношение, просоциальность, занятость и финансовое влияние четырех вмешательств. Вышеупомянутые темы будут исследованы путем опроса пациентов с помощью мобильных телефонов в начале и через три месяца после завершения их лечения.

Исследуемая популяция:

Процедура отбора проб и расчет размера выборки:

Последствия для здоровья:

Исследователи проведут четырехстороннее стратифицированное РКИ с участием 15 500 пациентов: а) 2 000 пациентов в контрольной группе стандартного лечения; б) 1500 пациентов в группе вмешательства SMS; c) 6000 пациентов в группе вмешательства SBCC (SBCC); 4) 6000 пациентов в группе вмешательства Keheala. Данная методика была выбрана по следующим причинам:

1. РКИ являются золотым стандартом для обеспечения доказательной оценки медицинских вмешательств и рекомендуются, когда это возможно.
2. Keheala является новой программой и не может быть изучена в достаточной мере с использованием существующих данных.
3. У исследователей есть опыт разработки крупномасштабных РКИ в реальных условиях, таких как наши.

Этот размер выборки был выбран для достижения 80% мощности при выявлении улучшений на 2,5% или более в неблагоприятных исходах для здоровья. Чтобы сделать этот расчет, было проведено моделирование результатов лечения пациентов методом Монте-Карло на основе результатов РКИ 2016 года для проверки концепции, знаний об эффективности SMS-вмешательств и потенциала коммуникации по изменению поведения для выявления желаемого поведения.

Исследователи также усилили исследование, чтобы достичь мощности 80% при снижении смертности на 1% по сравнению с базовым уровнем смертности в контрольной группе, составляющим 2,6%. Это снижение смертности согласуется с сокращением в нашем пилотном проекте 2016 года. Наш расчет мощности, вероятно, немного консервативен, поскольку базовые показатели смертности выше за пределами Найроби.

Пробы мочи:

Для забора мочи будет проведено 800 тестов в соотношении 3:1 (600 в группе Кехеала, 200 в контрольной группе). Это позволит обнаружить 6%-ную разницу в средней приверженности при мощности 80%.

Округа были сгруппированы по регионам, чтобы обеспечить географическое представительство для информирования о национальном развертывании. В регионах - Центральный, Прибрежный, Восточный, Северо-Восточный, Найроби, Ньянза, Рифт-Валли и Западный - для включения был выбран один округ. Округа были выбраны из-за сочетания низких показателей успешности лечения, большого числа случаев, представленности городских и сельских районов, этнического разнообразия и труднодоступных районов. Этот процесс был выполнен совместно с эпидемиологом Кенийской национальной программы борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких (NTLDP). Данные, использованные для выбора округов для участия, сопровождаются краткими пояснениями, предлагаемыми для каждого выбора. Для включения были выбраны следующие округа, отображаемые по регионам:

№ Графство Название Регион

1. Какамега Вестерн
2. Центральный Киамбу
3. Кисуму Ньянза
4. Мачакос Восточный
5. Побережье Момбасы
6. Найроби Найроби
7. Рифтовая долина Туркана
8. Ваджир Северо-Восточный

Исследователи будут стратифицировать данные в соответствии с: округом, полом, статусом коинфекции ВИЧ и языковыми предпочтениями. Внутри каждой страты будет использоваться блочная рандомизация. Проще говоря, это означает, что внутри страты вмешательство будет назначаться в соответствии с заранее заданным, но случайным порядком. Обратите внимание, что, поскольку индивидуумы распределяются по слоям — и, таким образом, для изучения вмешательства — по мере их поступления, наша процедура является примером пропорциональной стратификации.

Для рандомизации блоков был сгенерирован следующий случайный порядок:

«4443331332314342133443243434414». Цифры в векторе представляют вмешательства в исследовании: 1 представляет собой контроль, 2 — вмешательство с напоминанием по SMS, 3 — вмешательство SBCC и 4 — вмешательство Keheala. Частота чисел в этом векторе пропорциональна частоте в исследовании (4:3:12:12). Исследователи просто будут следовать этому порядку во всех слоях. То есть следователи будут следовать ему для «англоговорящих мужчин с коинфекцией ВИЧ в округе X» и следовать ему для «англоязычных женщин с коинфекцией ВИЧ в округе Y» и т. д.

Пациенты во всех группах получат пополнение минут разговора дважды: сначала после завершения телефонного (текстового) опроса в первый день регистрации и снова через три месяца после ввода результата для пациента. . Предоставление такой компенсации распространено в Кении.

Вмешательство:

Все группы будут по-прежнему получать стандартный протокол лечения, который включает в себя диагностику, предоставление лекарств — обычно вводимых в течение 1-2 недель, после чего ожидается, что пациенты вернутся в клиническое учреждение — периодические выезды на места последующее наблюдение волонтеров общественного здравоохранения (CHV) (по усмотрению местных клиницистов и CHV) и поддержка питанием, как иногда предоставляется. Все группы будут периодически и последовательно обследоваться, один раз через три дня после регистрации и снова через три месяца после завершения лечения.

Все вмешательства по телефону будут предлагаться на английском или суахили. Это решение было принято совместно с NTLDP, по оценкам которой 95% пациентов могут говорить как минимум на суахили. Для тех, кто не говорит на суахили или английском, клиницисты будут обучены поощрять пациентов обращаться за помощью к способному члену семьи.

Клиницисты сначала дадут пациентам согласие на участие в исследовании с помощью «Сценария согласия и регистрации» и попросят их подписать формы согласия. Клиницисты предоставят пациентам подписанную копию Формы информированного согласия для их владения, а вторая подписанная копия будет храниться и собираться SCTLC. Keheala будет собирать подписанные формы согласия от SCTLC на ежеквартальных кластерных собраниях. Пациенты будут зарегистрированы в нашем исследовании клиницистами на их собственных мобильных телефонах. Клиницисты подтвердят через USSD, что пациент дал согласие, прежде чем они смогут зарегистрировать пациента. Клиницист вводит имя пациента, номер телефона, время лечения, языковые предпочтения, пол и ВИЧ-статус. После этого система рандомизирует пациентов в одну из четырех групп исследования.

В конце процесса регистрации врачам будет предложено предоставить пациенту все необходимые материалы в соответствии с группой, в которую он был рандомизирован. Пациентам в группах SBCC и Keheala будет предоставлена ​​«Информация для пациентов», в которой подробно описано, как получить доступ к платформе. Пациенты из групп «Контроль» и «Только SMS» не получат никаких физических материалов.

Подписанные формы согласия будут собираться в клинических учреждениях координаторами округов и собираться исследовательским персоналом на ежеквартальных региональных собраниях. Клиницисты могут запросить пополнение запасов материалов через платформу Keheala. Срочные запросы на пополнение запасов будут доставляться курьером, в то время как менее срочные запросы будут выполняться на ежеквартальных региональных встречах, на которых исследовательский персонал распределяет материалы координаторам округов по туберкулезу/лепре (SCTLC) для распространения в клинических учреждениях.

Протокол анализа мочи:

Чтобы подтвердить самоотчет о приверженности, исследователи проверят проверку с помощью теста мочи IsoScreen компании GFC Diagnostic, который можно проводить вне лаборатории для выявления изониазида в моче. Тест продемонстрировал высокую валидность и надежность с чувствительностью и специфичностью 95% и 98% соответственно.

800 тестов IsoScreen будут заказаны за шесть-восемь недель до желаемого периода отбора проб, что даст достаточно времени для производства, отгрузки и прохождения таможни. Наши контакты в USAID в Кении и в NTLDP помогут нам ориентироваться в процессе местных закупок.

Только пациенты, которые были подтверждены как больные ТБ в TIBU (см. раздел «Управление данными») и которые все еще находятся на лечении на момент отбора проб (определяется в соответствии с показателями охвата), будут включены в процесс рандомизации для отбора проб мочи. Пациенты с лекарственной устойчивостью, получающие традиционное лечение (20 месяцев), будут исключены из анализа мочи, поскольку в Кении они не получают изониазид.

Клиники, в которых зарегистрировано не менее 100 пациентов, будут иметь право на процедуру взятия проб мочи.

Из этих подходящих клиник от пяти до десяти будут случайным образом выбраны для участия. В этих пяти-десяти выбранных клиниках будет случайным образом отобрано достаточное количество пациентов для выборки, чтобы можно было провести примерно 800 тестов (с учетом вероятности обнаружения пациента). Исследователи сначала попытаются найти этих людей на клинической базе в течение недели. Тех, кто не явится на клиническую площадку, на следующей неделе будут преследовать на дому.

Несмотря на то, что будет определенная выборка, в Уганде проводятся исследования по ВИЧ, которые показывают небольшие различия между соблюдением режима лечения, проверенным во время визитов в клинику, и во время необъявленных посещений на дому.

Исследовательский персонал будет посещать выбранные клиники в течение недели и определять случайным образом выбранных пациентов для взятия проб мочи во время еженедельного клинического визита пациента. Те пациенты, которые не появятся на полигоне, будут без предупреждения навещать их дома на следующей неделе. Адреса будут получены из TIBU. Если пациент не будет обнаружен во время первой попытки визита на дом, его не посетят повторно из-за страха перед изменением поведения в ожидании последующего визита (сообщается членами семьи или друзьями). Исследовательский персонал будет опознаваться по их «штатным» рубашкам, и они будут сообщать о своем положении в качестве членов исследовательской группы. Пациентам напомнят об их согласии на участие в исследовании. Имена пациентов, номера телефонов, дата теста (т. 15 июля 2010 г.) и время испытания (по военному времени) будет зафиксировано. Личность пациента будет подтверждена удостоверением личности с фотографией или карточкой пациента. Пациент и сборщик образцов подписывают запись, чтобы указать точность и личности присутствующих. Телефонные номера пациентов будут проверены с помощью USSD, чтобы обеспечить связь с базой данных для будущего анализа. Затем проводят следующую процедуру отбора проб:

1. Пациенту предоставляется контейнер для сбора мочи и предлагается предоставить образец.
2. По возвращении член исследовательской группы наполнит шприц мочой из контейнера и поместит его в пластиковую пробирку. Удерживая тюбик обеими руками на твердой поверхности, оба больших пальца должны располагаться по бокам колпачка. Колпачок должен быть быстро защелкнут.
3. Затем шприц сжимают, чтобы вытолкнуть его содержимое в реакционную пробирку. Образец можно перемешать, энергично встряхивая пробирку в течение 30 секунд. Изменение цвета, если таковое имеется, должно происходить быстро.
4. Определение цвета следует проводить в течение пяти минут после смешивания образца. Считывание образца через пять минут даст неточные показания.

5. Образцы мочи, контейнеры, тесты будут утилизированы на месте после того, как будет записана цветовая индикация. Если нет подходящих средств для местной утилизации, выброшенные материалы будут собраны в герметичный пакет и утилизированы позднее в подходящем месте.

   Сбор и обработка данных:

   Окружные и окружные координаторы по ТБ посещают каждое клиническое учреждение каждые один-три месяца и собирают данные из бумажных регистров ТБ в электронную систему отчетности NTLDP, TIBU. TIBU одновременно генерирует регистрационный номер округа, по которому можно идентифицировать и отслеживать каждый отдельный случай. Этот номер записывается в журнал регистрации туберкулеза учреждения. Клиницисты обучены и заинтересованы в том, чтобы возвращаться на USSD-портал своего телефона, чтобы связать зарегистрированных в исследовании пациентов с их регистрационным номером округа. Исследователи будут получать еженедельные экспортные данные TIBU, на которые наша компьютерная система будет автоматически ссылаться, чтобы убедиться, что зарегистрированные лица действительно больны туберкулезом, согласно данным TIBU. Только после того, как эта проверка завершена, клиницисты получают компенсацию за пациента, которого он или она зарегистрировал.

   Как только пациент регистрируется в системе, он остается «активным» в исследовании до тех пор, пока соответствующий клинический результат не будет обнаружен в экспортных данных TIBU. В этот момент пациент автоматически «деактивируется» от любого вмешательства, которое он получает, и записывается наша основная точка данных.

   Будут предприняты усилия (в зависимости от того, что материально-технически и финансово осуществимо на данный момент) для наблюдения за выборкой пациентов с LTFU, чтобы понять природу их исчезновения из лечения.

   В качестве резерва любой человек, начавший принимать противотуберкулезные препараты, заносится в бумажный журнал в каждом медицинском учреждении. Контактные лица в каждом клиническом учреждении будут установлены координаторами округов, которые будут набирать местных клиницистов. Соответственно, обмен данными будет в основном происходить в электронном виде и удаленно, в качестве резервной копии информация может быть передана, а в худшем случае Keheala организует получение подготовленных документов с обновлениями с клинических сайтов. Данные об использовании платформы и аналитика будут получены из панели инструментов, созданной нашим поставщиком технологий.

   Качественные данные будут получены из опросов, проводимых в цифровом виде через мобильную платформу, и пациентам будет предложено эфирное время для успешного прохождения опросов (x2). Вопросы с бесплатным ответом будут классифицированы и обобщены после сбора.

   Бумажные журналы проб мочи будут оцифрованы по возвращении с поля и объединены с нашей электронной базой данных по номеру телефона пациента.

   Сбор данных о затратах:

   Анализ затрат будет сосредоточен в первую очередь на стоимости каждого вмешательства на основе материалов (например,

   оборудование, программное обеспечение) и время персонала — как обучение в рамках развертывания, так и постоянная поддержка пациентов и программ. Поскольку бюджет проекта покрывает все это, большая часть необходимой информации о расходах будет доступна из подробных счетов самого проекта и будет пропорциональна количеству охваченных пациентов. Никаких изменений в расходах для пациентов не ожидается, т. е. они не будут больше или меньше ездить на свидания, больше или меньше брать свободное от работы или семейных обязанностей и т. д. Точно так же не ожидается, что другие расходы системы здравоохранения (например, время медицинского персонала, расходные материалы и т. д.) будут напрямую затронуты любым вмешательством. Исследователи также рассмотрят последующее влияние затрат в отношении любых различий в необходимости повторного лечения (т. е. как следствие неудачных результатов).

   Статистический анализ:

   В нашем основном анализе исследователи будут сравнивать показатели результатов в конце лечения для субъектов в экспериментальной и контрольной группах. Это сравнение может быть выполнено с использованием t-критерия или обычной регрессии наименьших квадратов (последняя была выполнена в наших расчетах мощности), которая может включать в себя элементы управления временными тенденциями, демографическими данными пациентов и характеристиками клиники. Также будут учитываться различия в эффектах лечения по индивидуальным характеристикам, включая статус МЛУ. Наконец, будет проанализирована взаимосвязь между частотой проверки (среднее количество дней, проверенных на платформе) и первичными и вторичными результатами.

   Для двух групп с ежедневными проверочными данными (SBCC и Keheala) будет использоваться более сложный (и немного более статистически мощный) анализ уровней опасности. Уровень опасности оценивается ежедневно как вероятность того, что пациент, который в настоящее время придерживается режима лечения, продолжает его соблюдать. Он оценивается с помощью логистической регрессии того, соблюдал ли пациент режим лечения в течение данной недели, придерживался ли он режима лечения в течение всех предыдущих недель и находился ли пациент в группе вмешательства. Регрессия также может включать элементы управления для периода времени, демографических данных пациентов и характеристик клиники. Обратите внимание, что расчеты мощности основаны на более простых регрессиях конечных результатов по группам вмешательства.

   При анализе затрат будет изучаться стоимость каждого вмешательства в расчете на одного пациента, а при анализе экономической эффективности будут изучаться различия в затратах по сравнению с различиями в успешных результатах (т. дополнительные затраты на дополнительное лечение/завершение). Если будут продемонстрированы различия в смертности, исследователи также оценят затраты на предотвращенный DALY.

   Анализ мочи:

   Если образец приобретает синий цвет, он положителен на метаболиты изониазида и, следовательно, получен от пациента, который соблюдает режим лечения. Синий/фиолетовый цвет указывает на то, что препарат принимался в течение последних 24 часов. Зеленый цвет также указывает на метаболиты изониазида, но препарат, вероятно, был принят около 48 часов назад. Если образец остается желтым, значит, больной не придерживается ежедневного режима лечения. Отметки времени из сбора образцов будут сравниваться с предыдущим временем лечения пациента. Если период времени, прошедший с момента последнего лечения, соответствует временному интервалу, обозначенному цветом образца, человек будет отмечен как приверженный лечению в этот день. Для лиц в группе Keheala будет измеряться точность самопроверки. т. е. действительно ли люди, которые утверждают, что прошли проверку за последние 24 часа, принимают лекарства, или наоборот.

   Используя регрессии для контроля индивидуальных характеристик, будет проведено сравнение доли потребляемых лекарств для Keheala и контрольных групп. В Keheala также будут расследованы люди, которые говорят, что они подтвердили за последние 24 часа и действительно ли они чаще принимают лекарства.

   Продолжительность исследования:

   Все исследование будет проходить в течение 30 месяцев. Этот срок включает два с половиной месяца технологической разработки, планирования и утверждения, один месяц найма и обучения местных сотрудников, тестирование технологии, обучение CTLC и SCTLC, а затем 24 месяца на реализацию фактического вмешательства. За РКИ последует заключительный период сбора и анализа данных от одного до трех месяцев.

   Подготовка отчета:

   По завершении проекта отчет будет подготовлен в течение шести месяцев.

   Отчет будет подготовлен доктором Эрезом Йоэли из Йельского университета при поддержке перечисленных исследователей по мере необходимости. В отчете будет представлен анализ перечисленных гипотез, а также обсуждение качественных задач.

   План и процедура закрытия исследования:

   Пациенты будут получать свое вмешательство до тех пор, пока не будет назначен результат лечения.

   После назначения результата лечения пациенты потеряют доступ к своему вмешательству. Окончательное цифровое обследование будет проводиться пациентам в соответствии с указанными выше временными протоколами. Данные будут по-прежнему передаваться после прекращения операций до тех пор, пока все пациенты не закончат лечение и не будут определены результаты. Пациентам, которые не закончат лечение в течение запланированного 24-месячного периода, будет предоставлен доступ к их соответствующему вмешательству, если это возможно с финансовой и материально-технической точек зрения. 31 июля 2020 г., через четыре месяца после ожидаемого окончания исследовательской операции, все, кто еще не завершил лечение, будут помечены как «НЕЗАВЕРШЕННЫЕ», а их результаты будут рассматриваться отдельно. Анализ и подготовка отчета будут следовать окончательным результатам.

   -------------------------- Дополнение SAP - октябрь 2019 г.

   Следователи хотели бы дать дополнительные разъяснения к плану статистического анализа.

   Уточнение определений результатов:

   Первичные результаты исследования складываются из результатов лечения, которые записываются клиницистами в «журналах» клиник по ТБ в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения. Эти исходы включают: излечение (бактериологически подтвержденный пациент, у которого мазок или посев мокроты были отрицательными через пять месяцев или позже), завершение лечения (больной ТБ, завершивший лечение без признаков неудачи, но без записей, подтверждающих, что результаты мазка или посева мокроты на 5-м месяце или позже) через пять месяцев или позже, либо из-за того, что тесты не были сделаны, либо из-за отсутствия результатов), с ошибочным диагнозом (лицо, у которого первоначально был диагностирован ТБ, но впоследствии было сообщено, что у него нет ТБ), переведено (лицо, переведенное в другую клинику), умерло (лицо, человек умер во время лечения ТБ), неудача (лицо, у которого мазок или посев мокроты были положительными через пять месяцев или позже), потеря для последующего наблюдения (лицо, которое не начало лечения или прервало лечение в течение двух или более месяцев подряд; сокращенно ЛФУ).

   Исследователи определяют бинарную переменную «неудачный исход лечения», которая указывает, был ли результат индивидуума одним из следующих: смерть, неудача или LTFU. Первичными исходами исследования являются неудачные исходы лечения, смерть и LTFU.

   Уточнение статистических тестов:

   Лица, которым был поставлен неправильный диагноз или которые были переведены, будут исключены из анализа. Количество пропущенных лиц будет сообщено.

   Для первичных исходов (неудачный исход лечения, смерть и LTFU) исследователи проведут t-критерий, сравнивая каждую группу вмешательства с контрольной группой. Этот анализ будет проводиться для всех пациентов, за исключением пациентов с бактериологически подтвержденным диагнозом и пациентов с МЛУ-ТБ. Обратите внимание, что исследование предназначено для сравнений, включающих всех пациентов, и исследователи выбрали размер выборки с учетом этих сравнений. т.е. исследование не предназначено для сравнений, которые ограничиваются пациентами с МЛУ.

   Исследователи также подгонят логистические регрессии для оценки предельного эффекта вмешательств (то есть логистическая регрессия результата по трем бинарным показателям, которые равны единице, если человек был включен в рассматриваемое вмешательство, и нулю в противном случае). В некоторых спецификациях регрессии исследователи будут включать бинарные показатели для каждой клиники в качестве фиксированного эффекта и контроля индивидуальных характеристик, собранных из регистров ТБ и краткого опроса, проведенного в начале лечения. Опять же, этот анализ будет повторяться, ограничиваясь бактериологически подтвержденными пациентами и пациентами с МЛУ-ТБ. Пример того, как такой анализ выполнялся в прошлом, см. по адресу: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550.

   Наконец, чтобы изучить, как лечение влияет на разных людей, исследователи будут подгонять «исключение» и логистическую регрессию неудачного лечения к отдельным демографическим данным для контроля и использовать результаты для прогнозирования вероятности неудачного лечения для всех людей. Исследователи ссылаются на полученный прогноз как на индивидуальную вероятность неудачного лечения. Люди будут отсортированы по квинтилям в соответствии с этой переменной, и будет отображаться фактическое неудачное лечение по группе вмешательства и квинтилю. Тот же анализ будет выполнен для LTFU и ограничен бактериологически подтвержденными лицами.

   Устранение ошибки рандомизации при зачислении:

   В процессе регистрации исследователи обнаружили и исправили ошибку в процедуре рандомизации.

   Исследователи планировали рандомизировать субъектов в группы лечения в соответствии с блочной рандомизацией. На практике эта рандомизация была реализована с использованием строки, состоящей из случайно упорядоченной последовательности цифр 1-4, где 1 представляет собой контроль, 2 представляет лечение только SMS, 3 представляет лечение SBCC, а 4 представляет лечение Keheala. Соответствующее количество каждой цифры было включено, чтобы гарантировать, что каждая экспериментальная группа достигнет предварительно зарегистрированного размера, как только общая выборка достигнет 15 500, а затем была сгенерирована случайная перестановка строки. Было: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   В феврале 2019 года исследователи обнаружили, что последние три цифры строки были случайно удалены и что до этого момента выборка была рандомизирована в соответствии со следующей строкой: 4-4-4-3-3. -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   20 февраля 2019 года строка была обновлена, чтобы исправить эту ошибку, и с этого момента использовалась исходная строка. Субъекты будут по-прежнему зачисляться с исходной строкой до тех пор, пока все группы не достигнут предварительно зарегистрированного размера, даже если некоторые группы превысят этот размер в результате ошибки.

   Изменения в протоколе отбора проб мочи:

   Процедура проведения внезапных анализов мочи привела к гораздо меньшему, чем ожидалось, охвату из-за сложности посещения медицинских учреждений и проведения внезапных посещений на дому. Следовательно, исследователи дважды обновили процедуру, включив в нее дополнительные помещения для отбора пациентов. Обновление было выполнено в соответствии с первоначальной процедурой выбора объектов.

   Когда следователи изначально выбирали помещения (октябрь 2018 г.), использовалась следующая процедура:

   30 октября были экспортированы данные о регистрации пациентов. В следующих округах было по крайней мере два учреждения с > 100 пациентами в каждом ИЛИ по крайней мере одно учреждение с > 200 пациентами: Какамега, Мачакос, Найроби, Туркана.

   Эти округа были организованы по регионам, и два региона были выбраны случайным образом (зеленые) в соответствии с наименьшими случайно сгенерированными числами.

   При первом добавлении объектов (апрель 2019 г.) использовалась следующая процедура:

   Данные о пользователях и объектах были экспортированы в начале апреля 2019 г.

   Объекты с менее чем 10 активными пользователями были удалены (n=13).

   Учреждения направления (n=11) были удалены, так как маловероятно, что там будет большое количество активных пациентов, получающих помощь.

   Остальным объектам (n=38) были присвоены случайные номера.

   В округе объекты были заказаны для посещения от низкого до высокого номера.

   Сначала будут посещены первоначально случайно выбранные округа Какемега, Найроби и Мачакос.

   Если для отбора проб потребуются дополнительные пациенты, учреждения Киамбу и Момбаса будут посещены в соответствии с назначенным рандомизированным порядком.

   Во второй раз объекты были добавлены (август 2019 г.), использовалась следующая процедура:

   Данные о пользователях и объектах были экспортированы 29 августа 2019 г.

   Были удалены объекты с менее чем 10 активными пользователями Keheala/Control (n=27).

   Учреждения направления (n=11) были удалены, так как маловероятно, что там будет большое количество активных пациентов, получающих помощь.

   Остальным объектам (n=32) были присвоены случайные номера.

   В округе объекты были заказаны для посещения от низкого до высокого номера.

   Сначала будут посещены первоначально случайно выбранные округа Какемега, Найроби и Мачакос.

   Если для отбора проб потребуются дополнительные пациенты, учреждения Киамбу и Момбаса будут посещены в соответствии с назначенным рандомизированным порядком.