Käyttäytymisen muutos ja digitaaliset terveystoimet tuberkuloosin hoitotuloksia parantamiseksi

Tuberkuloosi (TB) on maailman tappavin tartuntatauti. Joka vuosi 10,4 miljoonalla uudella yksilöllä diagnosoidaan tuberkuloosi ja 1,7 miljoonaa kuolee. Huolimatta siitä, että kehitysmaissa on saatavilla erittäin tehokkaita lääkkeitä tuberkuloosin hoitoon, hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen on edelleen monilääkeresistenssin (MDR) tuberkuloosin, sairastuvuuden ja kuolleisuuden aiheuttaja. Perinteinen hoito on pitkä prosessi, joka riippuu suuresti potilaan sitoutumisesta määrätyn hoidon etsimiseen ja suorittamiseen. Jonkin ajan kuluttua antibiootit tyypillisesti poistavat taudin oireet, mutta itse antibiootit voivat saada yksilön tuntemaan olonsa melko sairaaksi. Lisäksi yksilöiltä puuttuu tietoa, tukea ja he kärsivät voimakkaasta yhteisön leimaamisesta. Stigman välttämisen on osoitettu lisäävän työpoissaoloja, syrjäytymistä ja kaukomatkoja terveyspalveluiden vuoksi. Näiden rasitteiden takia yksilö sairastuu uudelleen - se lisää myös riskiä, ​​että muut saavat tartunnan ja kehittyy antibioottiresistentti kanta. Siksi on suuri tarve kehittää vaihtoehtoisia protokollia, jotka vähentävät hoitokustannuksia ja sitoutumistaakkaa sekä motivoivat potilaita noudattamaan ohjelmaa tehokkaammin.

Tuberkuloosi leviää ilmassa, kun tuberkuloosiin sairastuneet ihmiset erittävät taudinaiheuttajabacillus, Mycobacterium tuberculosis pääasiassa yskimisen kautta. Hoitamattomana yksi potilas voi tartuttaa 12–15 henkilöä vuodessa, mikä on jyrkkä kontrasti ebolapotilaaseen, joka saa tartunnan vain 1,5–2,5 henkilöön. Kun potilas noudattaa hoitojärjestelmää, hän vähentää todennäköisyyttä, että muut sairastuvat, mikä edistää hänen perheensä ja yhteisönsä terveyttä. Sitoutuminen on siten panos julkiseen hyvään – henkilökohtaisesti kallis toiminta, joka hyödyttää muita. Huomattava ja kasvava yhteiskuntatieteiden kirjallisuus osoittaa, että käyttäytymisinterventiot voivat lisätä julkishyödykkeitä merkittävästi, mutta tämä potentiaali on kuitenkin suurelta osin jätetty käyttämättä tuberkuloosin hoidossa. Keheala hyödyntää tätä vajaakäytössä olevaa potentiaalia kehittämällä tehokkaan alustan potilaiden vastuuntuntoon lisäämiseksi omaa yhteisöään kohtaan, jotta hoitoon sitoutuminen lisääntyisi.

Keheala on puhelin- ja Internet-pohjainen digitaalinen alusta, joka käyttää tekstiviestin kaltaisia ​​vuorovaikutuksia käyttäytymistoimenpiteiden toteuttamiseen, jotka on osoitettu erittäin tehokkaiksi altruismia käsittelevässä yhteiskuntatieteellisessä kirjallisuudessa sekä satunnaistetussa kontrolloidussa konseptitutkimuksessamme ( RCT) annetaan Keniassa. Näiden varhaisten löydösten pohjalta tutkijat pyrkivät nyt: 1) toteuttamaan laajamittaisen, nelisivuisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen (RCT), joka tutkii laajamittaista, ohjelmallista toteutusta Kenian erilaisilla ja raskaasti kuormitetuilla alueilla, 2) vertailla kustannuksia. -tehokkuutta kolmella käytännöllisellä vaihtoehtoisella protokollalla, 3) arvioi toimenpiteen pitkän aikavälin sosiaalisia vaikutuksia ja 4) yhdistää itse ilmoittaman hoitoon sitoutumisen todennettavissa oleviin lääkkeiden kulutuksen markkereihin.

Perustelut:

Todisteet mobiiliinterventioista, jotka parantavat tuberkuloosin hoitotuloksia, eivät vastaa odotuksia. Tarvitaan tehokkaampia ja kustannustehokkaampia toimenpiteitä, laadukkaampaa näyttöä näiden interventioiden vaikutuksista hoitotuloksiin ja erityisesti tuberkuloosia koskevia tutkimuksia. Kehealan on osoitettu laajamittaisessa RCT-tutkimuksessa vähentävän merkittävästi tuberkuloosipotilaiden epäonnistuneita hoitotuloksia 17 kliinisessä paikassa Nairobin piirikunnassa. Päättäjät ja rahoittajat pyrkivät nyt "stressitestaamaan" Kehealan interventiota laajassa mittakaavassa erilaisissa ja haastavissa ympäristöissä sen ohjelmallisen toteutuksen avulla ja vertaamalla sen kustannustehokkuutta vaihtoehtoisiin protokolliin. Vaihtoehtoisten protokollien, tekstiviestimuistutuksen ja täysin automatisoidun, käyttäytymiseen perustuvan mobiiliterveysintervention uskotaan olevan tehokkaita, halvempia ja helpommin skaalattavia. Kehealaa verrataan usein näihin interventioihin keskustelussa, mutta mikään todiste, joka viittaa siihen, että se olisi etua muihin verrattuna, on nykyään perusteeton. Näin ollen tutkijat ehdottavat laajamittaista RCT:tä, todisteisiin perustuvan tutkimuksen kultastandardia, skaalautuvuuden ja kustannustehokkuuden tiukasti tutkimiseksi.

Yleiset tavoitteet:

Tutkimuksen tavoitteena on vertailla terveystuloksia neljän hoitohaaran välillä kustannusten ja kustannustehokkuuden ollessa toissijainen tavoite.

Laadulliset lisätavoitteet:

Kiinnostaa myös se, onko Keheala-ryhmässä sitoutuminen korkeampi kuin kontrolliryhmässä. Tätä varten tutkijat testaavat virtsanäytteitä molemmissa ryhmissä. Keheala-ryhmässä selvitetään myös, onko itsevarmentajilla korkeampi sitoutumisaste.

MDR-potilaiden terveysvaikutuksista tehdään erillinen analyysi, jotta voidaan ymmärtää mahdolliset hyödyt tälle potilasalaryhmälle. On huomattava, että tutkimuksella ei ollut voimaa saavuttaa tilastollista merkitsevyyttä tämän alaryhmän keskuudessa, ja huomautti niiden alhaisesta esiintyvyydestä tuberkuloosipopulaatiossa. Tämä on kuitenkin alapopulaatio, joka on erityisen kansainvälisesti kiinnostava. Näin ollen tämä potilasryhmä tutkitaan tiedoissa mahdollisten oivallusten varalta.

Mittaa ja vertaa neljän toimenpiteen terveyskäyttäytymistä, terveystietoa, asenteita, prososiaalisuutta, työllisyyttä ja taloudellisia vaikutuksia. Yllä olevia aiheita tutkitaan kartoittamalla potilaita matkapuhelimilla hoidon alussa ja kolmen kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä.

Tutkimuspopulaatio:

Näytteenottomenettely ja näytteen koon laskeminen:

Terveystulokset:

Tutkijat käyttävät nelipuolista kerrostettua RCT:tä, jossa on yhteensä 15 500 potilasta: a) 2 000 potilasta normaalihoidon kontrolliryhmässä; b) 1 500 potilasta SMS-interventioryhmässä; c) 6 000 potilasta SBCC-interventioryhmässä (SBCC); 4) Kehealan interventioryhmässä 6 000 potilasta. Tämä menetelmä valittiin seuraavista syistä:

1. RCT:t ovat lääketieteellisten toimenpiteiden näyttöön perustuvan arvioinnin kultastandardi, ja niitä suositellaan, kun se on mahdollista.
2. Keheala on uusi ohjelma, jota ei voida tutkia riittävästi olemassa olevan tiedon avulla.
3. Tutkijoilla on vakiintunut näyttö suurten RCT:iden suunnittelusta todellisissa olosuhteissa, kuten meillä.

Tämä otoskoko valittiin saavuttamaan 80 % teho havaita 2,5 % tai enemmän parannuksia epäonnistuneissa terveystuloksissa. Tätä laskelmaa varten suoritettiin Monte Carlo -simulaatioita potilaiden tuloksista, jotka perustuivat vuoden 2016 proof-of-concept RCT:n tuloksiin, tietoon SMS-interventioiden tehokkuudesta ja käyttäytymisen muutosviestinnän mahdollisuuksista saada aikaan toivottua käyttäytymistä.

Tutkijat myös tehostivat tutkimusta saavuttamaan 80 prosentin teho ja vähentämällä kuolleisuutta 1 prosentilla 2,6 prosentin peruskuolleisuusasteesta. Tämä kuolemien väheneminen on yhdenmukainen vuoden 2016 pilottimme vähenemisen kanssa. Teholaskentamme on luultavasti hieman konservatiivinen, koska peruskuolleisuus on korkeampi Nairobin ulkopuolella.

Virtsanäytteenotto:

Virtsanäytteitä varten tehdään 800 testiä suhteessa 3:1 (600 Keheala-ryhmässä, 200 kontrolliryhmässä). Tämä mahdollistaa 6 % eron havaitsemisen keskimääräisessä kiinnittymisessä 80 % teholla.

Maakunnat ryhmiteltiin alueiden mukaan maantieteellisen edustuksen varmistamiseksi kansallisen käyttöönoton tiedottamiseksi. Alueilla - Keski-, rannikko-, itä-, koillis-, Nairobi-, Nyanza-, Rift Valley- ja läntinen - valittiin mukaan yksi lääni. Maakunnat valittiin alhaisten hoitojen onnistumisasteiden, korkean tapausmäärän, kaupunkien/maaseudun edustuksen, etnisen monimuotoisuuden ja vaikeasti saavutettavien alueiden yhdistelmän perusteella. Tämä prosessi suoritettiin yhdessä Kenian kansallisen tuberkuloosi- ja keuhkosairausohjelman (NTLDP) epidemiologin kanssa. Maakuntien osallistumisvalinnassa käytetyt tiedot on liitetty kunkin valinnan lyhyt selitys. Seuraavat maakunnat on valittu alueittain näytettäviksi:

Nro Maakunnan nimi Alue

1. Kakamega Western
2. Kiambu keskus
3. Kisumu Nyanza
4. Itäinen Machakos
5. Mombasan rannikko
6. Nairobi Nairobi
7. Turkana Rift Valley
8. Wajir North Eastern

Tutkijat osittavat tiedot: läänin, sukupuolen, HIV-tartuntatilan ja kielitoivomuksen mukaan. Jokaisessa ositteessa käytetään lohkosatunnaistusta. Maallikolla tämä tarkoittaa, että ositteen sisällä interventio osoitetaan ennalta määrätyn, mutta satunnaisen järjestyksen mukaan. Huomaa, että koska yksilöt kohdistetaan kerroksiin - ja siten tutkimaan interventiota - heidän saapuessaan, menettelymme on esimerkki suhteellisesta kerrostumisesta.

Lohkojen satunnaistamista varten luotiin seuraava satunnainen järjestys:

'4443331332314342133443243434414'. Vektorissa olevat numerot edustavat tutkimuksen interventioita: 1 edustaa kontrollia, 2 tekstiviestimuistutusta, 3 SBCC-interventiota ja 4 Kehealan interventiota. Tämän vektorin lukujen taajuus on verrannollinen tutkimuksen frekvenssiin (4:3:12:12). Tutkijat yksinkertaisesti noudattavat tätä järjestystä kaikissa kerroksissa. Toisin sanoen tutkijat seuraavat sitä "englanninkielisten HIV-tartunnan saaneiden miesten läänissä X" ja "englanninkielisten HIV-tartunnan saaneiden naisten kreivikunnassa Y" jne. osalta.

Kaikkien ryhmien potilaat saavat puheluminuuttien lisäyksen kahdesti: ensin puhelimitse (teksti)kyselyn jälkeen ensimmäisenä ilmoittautumispäivänä ja uudelleen kolmen kuukauden kuluttua siitä, kun potilaalle on syötetty tulos. . Tällaisten korvausten tarjoaminen on yleistä Keniassa.

Interventio:

Kaikki ryhmät saavat jatkossakin tavanomaisen hoitoprotokollan, joka sisältää diagnoosin, lääkkeiden antamisen - tyypillisesti 1-2 viikon ajan, jolloin potilaiden odotetaan palaavan kliiniselle alueelle - säännöllisen paikan päällä. yhteisön terveydenhuollon vapaaehtoisten (CHV) seuranta (paikallisten lääkärien ja CHV:iden harkinnan mukaan) ja ravitsemustuki, kuten joskus tarjotaan. Kaikki ryhmät tutkitaan säännöllisesti ja johdonmukaisesti, kerran kolme päivää ilmoittautumisen jälkeen ja jälleen kolmen kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä.

Kaikki puhelinpohjaiset interventiot tarjotaan joko englanniksi tai swahiliksi. Tämä päätös tehtiin yhdessä NTLDP:n kanssa, jonka arvioiden mukaan 95% potilaista osaa puhua vähintään swahilia. Niille, jotka eivät puhu swahilia tai englantia, kliinikot koulutetaan rohkaisemaan potilaita saamaan apua kyvykkäältä perheenjäseneltä.

Kliinikot hyväksyvät ensin potilaat tutkimukseen "Consenting and Enrollment Script" avustamana ja pyytävät heitä allekirjoittamaan suostumuslomakkeet. Kliinikot antavat potilaille allekirjoitetun kopion ilmoitetusta suostumuksesta, kun taas toinen allekirjoitettu kopio säilytetään ja kerätään SCTLC:issä. Keheala kerää allekirjoitetut suostumuslomakkeet SCTLC:iltä neljännesvuosittain järjestettävissä klusterikokouksissa. Kliinikot rekisteröivät potilaat tutkimukseemme heidän omilla matkapuhelimillaan. Kliinikot vahvistavat USSD:llä, että potilas antoi suostumuksensa ennen kuin he voivat rekisteröidä potilaan. Kliinikko syöttää potilaan nimen, puhelinnumeron, hoitoajan, kielitoivomuksen, sukupuolen ja HIV-statuksen. Tämän jälkeen järjestelmä satunnaistaa potilaat yhteen neljästä tutkimusryhmästä.

Ilmoittautumisprosessin lopussa kliinikkoja kehotetaan toimittamaan potilaalle tarvittavat materiaalit sen ryhmän mukaan, johon heidät satunnaistetaan. SBCC:n ja Kehealan ryhmien potilaille toimitetaan "Potilaslehtinen", jossa kerrotaan, miten alustalle pääsee. Kontrolli- ja SMS Vain-ryhmien potilaat eivät saa fyysistä materiaalia.

Osakunnan koordinaattorit keräävät allekirjoitetut suostumuslomakkeet kliinisiltä toimipisteiltä ja tutkimushenkilöstö keräävät ne neljännesvuosittain järjestettävissä alueellisissa kokouksissa. Lääkärit voivat pyytää materiaalien uudelleentoimitusta Kehealan alustalta. Kiireelliset toimituspyynnöt toimitetaan kuriirin välityksellä, kun taas vähemmän kiireelliset pyynnöt täytetään neljännesvuosittain järjestettävissä alueellisissa kokouksissa, joissa tutkimushenkilöstö jakaa materiaalia osavaltioiden tuberkuloosi-/pitaalikoordinaattoreille (SCTLC) jaettavaksi kliinisille kohteille.

Virtsan testausprotokolla:

Vahvistaakseen itse ilmoittaman hoitoon sitoutumisen tutkijat varmistavat varmuuden GFC Diagnosticin IsoScreen-virtsatestillä, joka voidaan antaa laboratorion ulkopuolella isoniatsidin tunnistamiseksi virtsasta. Testi on osoittanut korkean validiteetin ja luotettavuuden herkkyydellä ja spesifisyydellä 95 % ja 98 %.

800 IsoScreen-testiä tilataan kuusi-kahdeksaan viikkoa ennen haluttua näytteenottojaksoa, jolloin tuotantoon, kuljetukseen ja tullin läpikulkuun jää riittävästi aikaa. Yhteystietomme Kenian USAID:ssä ja NTLDP:ssä auttavat meitä navigoimaan paikallisessa hankintaprosessissa.

Vain potilaat, jotka on todennettu tuberkuloosipotilaiksi TIBU-tutkimuksessa (katso "Tiedonhallinta") ja jotka ovat edelleen hoidossa näytteenottohetkellä (määritetään ilmoittautumisasteen mukaan), otetaan mukaan satunnaistusprosessiin virtsan näytteenottoa varten. Lääkeresistentit potilaat, jotka saavat tavanomaista hoitoa (20 kuukautta), suljetaan pois virtsanäytteiden ottamisesta, koska he eivät saa Isoniatsidia Keniassa.

Klinikat, joissa on vähintään 100 potilasta, ovat oikeutettuja virtsanäytteenottomenettelyyn.

Näistä tukikelpoisista klinikoista valitaan satunnaisesti 5–10 osallistumaan. Näillä viidestä kymmeneen valitulla klinikalla valitaan satunnaisesti riittävästi potilaita näytteenottoa varten, jotta arviolta 800 testiä voidaan tehdä (potilaan löytämisen todennäköisyyden mukaan). Tutkijat yrittävät ensin löytää nämä henkilöt kliinisestä paikasta viikon kuluessa. Niille, jotka eivät ilmesty kliiniselle paikalle, seurataan kotikäyntejä seuraavalla viikolla.

Vaikka joitakin näytteitä valitaankin, Ugandassa on HIV-tutkimuksia, jotka osoittavat pieniä eroja hoitoon sitoutumisessa, joka testattiin klinikkakäynneillä ja ennalta ilmoittamattomilla kotikäynneillä.

Tutkimushenkilöstö vierailee valituilla klinikoilla viikon ajan kerrallaan ja tunnistaa satunnaisesti valitut potilaat virtsanäytteitä varten potilaan viikoittaisen kliinisen käynnin aikana. Ne potilaat, jotka eivät ilmesty kliiniselle paikalle, käydään heidän kotonaan ilman ennakkoilmoitusta seuraavalla viikolla. Osoitteet haetaan TIBU:sta. Jos potilasta ei löydy ensimmäisellä kotikäynnillä, häntä ei oteta uudelleen tapaamiseen, koska hän pelkää muuttunutta käyttäytymistä odotettaessa (perheenjäsenten tai ystävien ilmoittamaa) seurantakäyntiä. Tutkimushenkilöstö on tunnistettavissa "henkilökunnan" paidoistaan, ja he ilmoittavat asemansa tutkimusryhmän jäseninä. Potilaita muistutetaan heidän suostumuksestaan ​​osallistua tutkimukseen. Potilaiden nimet, puhelinnumerot, tutkimuksen päivämäärä (esim. 15. heinäkuuta 2010) ja kokeen aika (sotilasaikana) kirjataan. Potilaan henkilöllisyys varmistetaan kuvallisella henkilötodistuksella tai potilaskortilla. Potilas ja näytteen ottaja antavat tietueen alkukirjaimen, joka osoittaa paikalla olevien henkilöllisyyden ja tarkkuuden. USSD tarkistaa potilaiden puhelinnumerot varmistaakseen yhteyden tietokannan sisällä tulevaa analysointia varten. Sitten suoritetaan seuraava näytteenottomenettely:

1. Potilaalle annetaan virtsan näytteenottoastia ja häntä pyydetään toimittamaan näyte.
2. Palattuaan tutkimusryhmän jäsen täyttää testiruiskun virtsalla säiliöstä ja asettaa sen muoviseen koeputkeen. Pidä putkea molemmin käsin kiinteällä alustalla ja aseta molemmat peukalot korkin sivuille. Korkki tulee napsauttaa nopeasti.
3. Sitten ruisku puristetaan kokoon sen sisällön poistamiseksi reaktioputkeen. Näytettä voidaan sekoittaa pyyhkäisemällä putkea voimakkaasti 30 sekunnin ajan. Värinmuutoksen, jos sellaista tapahtuu, tulisi tapahtua nopeasti.
4. Värimääritys on tehtävä viiden minuutin kuluessa näytteen sekoittamisesta. Näytteen lukeminen viiden minuutin kuluttua antaa epätarkkoja lukemia.

5. Virtsanäytteet, säiliö ja testausaine hävitetään paikallisesti sen jälkeen, kun värimerkintä on kirjattu. Jos paikalliseen hävittämiseen ei ole sopivia keinoja, poistetut materiaalit kerätään suljettuun pussiin ja hävitetään myöhemmin sopivaan paikkaan.

   Tiedonkeruu ja vähentäminen:

   Läänin ja läänin TB-koordinaattorit vierailevat jokaisella kliinisellä paikalla 1-3 kuukauden välein ja kokoavat tiedot paperisista tuberkuloosirekistereistä NTLDP:n sähköiseen raportointijärjestelmään TIBU. TIBU luo samanaikaisesti osakuntarekisterinumeron, jonka avulla jokainen tapaus voidaan tunnistaa ja seurata. Tämä numero on kirjattu laitoksen TB-rekisteriin. Kliinikot on koulutettu ja kannustettu palaamaan puhelimensa USSD-portaaliin linkittääkseen tutkimukseen rekisteröidyt potilaat heidän läänin rekisteröintinumeroihinsa. Tutkijat saavat viikoittain TIBU-vientejä, joihin tietokonejärjestelmämme automaattisesti ristiviittauksen varmistaa, että rekisteröidyt henkilöt ovat itse asiassa tuberkuloosipotilaita TIBU:n mukaan. Vasta kun tämä validointi on suoritettu, kliinikot saavat korvauksen potilaalle, jonka hän on ilmoittautunut.

   Kun potilas on rekisteröity järjestelmään, hän pysyy "aktiivisena" tutkimuksessa, kunnes vastaava kliininen tulos havaitaan TIBU-viennissä. Tässä vaiheessa potilas "deaktivoidaan" automaattisesti saamastaan ​​toimenpiteestä ja ensisijainen tietopisteemme tallennetaan.

   Pyrkimyksenä on (riippuen siitä, mikä on kulloinkin logistisesti ja taloudellisesti mahdollista) seurataan LTFU-potilaiden otosta, jotta saadaan selville, mikä luonne on kadonnut hoidosta.

   Varmuudeksi jokainen tuberkuloosilääkityksen aloittanut henkilö kirjataan paperilokiin jokaisessa terveyskeskuksessa. Yhteyspisteet jokaiseen kliiniseen paikkaan perustavat osakuntakoordinaattorit, jotka rekisteröivät paikalliset lääkärit. Näin ollen tiedon jakaminen tapahtuu ensisijaisesti sähköisesti ja etänä, varmuuskopiona tietoa voidaan jakaa ja pahimmassa tapauksessa Keheala järjestää valmiiden dokumenttien noudon päivityksineen kliinisiltä toimipaikoilta. Alustan käyttötiedot ja analytiikka saadaan teknologiatoimittajamme luomasta kojelautasta.

   Laadullista tietoa saadaan mobiilialustalla digitaalisesti hallinnoiduista kyselyistä, ja potilaille tarjotaan puheaikaa kyselyiden onnistuneeseen suorittamiseen (x2). Ilmaiset vastauskysymykset luokitellaan ja niistä tehdään yhteenveto keräämisen jälkeen.

   Virtsanäytepaperilokit digitoidaan kentältä palatessa ja yhdistetään sähköiseen tietokantaamme potilaan puhelinnumeron mukaan.

   Kustannustietojen kerääminen:

   Kustannusanalyysi keskittyy ensisijaisesti kunkin toimenpiteen kustannuksiin materiaalien (esim.

   laitteistot, ohjelmistot) ja henkilöstön aika – sekä koulutus osana käyttöönottoa että jatkuva tuki potilaille ja ohjelmille. Koska hankkeen budjetti kattaa kaikki nämä, suuri osa tarvittavista kustannustiedoista on saatavilla itse hankkeen yksityiskohtaisista tileistä, ja ne suhteutetaan/liittyvät kattamien potilaiden määrään. Potilaiden kustannuksissa ei odoteta tapahtuvan muutoksia, eli he eivät matkusta enemmän tai vähemmän käynneille, pidä enemmän tai vähemmän vapaata työstä tai perhetehtävistä jne. Ei myöskään odoteta, että muut terveydenhuoltojärjestelmäkustannukset (esim. terveydenhuollon henkilöstön aikaan, tarvikkeisiin jne.) vaikuttavat suoraan mikä tahansa toimenpide. Tutkijat harkitsevat myös loppupään kustannusvaikutuksia mahdollisten erojen suhteen uudelleenkäsittelyn tarpeessa (eli epäonnistuneiden tulosten seurauksena).

   Tilastollinen analyysi:

   Pääanalyysissämme tutkijat vertaavat hoito- ja kontrolliryhmien koehenkilöiden tulosprosentteja hoidon lopussa. Tämä vertailu voidaan tehdä käyttämällä t-testiä tai käyttämällä tavallista pienimmän neliösumman regressiota (jälkimmäinen tehtiin teholaskelmissamme), joka voi sisältää kontrollit aikatrendeille, potilaiden demografisille tiedoille ja klinikan ominaisuuksille. Myös yksilöllisten ominaisuuksien, mukaan lukien MDR-tilan, erot hoitovaikutuksissa otetaan huomioon. Lopuksi analysoidaan vahvistusasteen (alustalla vahvistettujen päivien keskiarvo) ja ensisijaisten ja toissijaisten tulosten välinen suhde.

   Kahdessa ryhmässä, joilla on päivittäisiä varmennustietoja (SBCC ja Keheala), käytetään kehittyneempää (ja hieman tilastollisesti tehokkaampaa) vaarasuhteiden analyysiä. Vaarasuhde arvioidaan päivittäin todennäköisyydellä, että potilas, joka on tällä hetkellä kiinnittyvä, jatkaa kiinnittymistä. Arvioidaan logistisella regressiolla siitä, onko potilas sitoutunut tietyllä viikolla sen perusteella, onko potilas sitoutunut kaikkina edellisinä viikkoina ja onko potilas interventioryhmässä. Regressio voi sisältää myös aikajakson, potilaan demografian ja klinikan ominaisuuksien kontrollit. Huomaa, että teholaskelmat perustuvat interventioryhmittäin lopputulosten yksinkertaisempiin regressioihin.

   Kustannusanalyysissä tarkastellaan kunkin toimenpiteen kustannuksia potilasta kohti, kun taas kustannustehokkuusanalyysissä tarkastellaan kustannuseroja suhteessa eroihin onnistuneissa tuloksissa (esim. lisäkustannus lisähoitoa/lisähoitoa kohti). Jos kuolleisuuserot osoitetaan, tutkijat arvioivat myös kustannukset vältettyä DALY:tä kohti.

   Virtsan testaus:

   Jos näyte muuttuu siniseksi, se on positiivinen isoniatsidin metaboliiteille ja on siten potilaalta, joka noudattaa hoitoa. Sininen/violetti väri osoittaa, että lääke on otettu viimeisen 24 tunnin aikana. Vihreä väri viittaa myös isoniatsidin metaboliitteihin, mutta lääke otettiin todennäköisesti noin 48 tuntia sitten. Jos näyte pysyy keltaisena, potilas ei noudata päivittäistä hoitoaan. Näytteenoton aikaleimoja verrataan potilaan aikaisempaan hoitoaikaan. Jos viimeisestä hoidosta kulunut aika on yhdenmukainen näytteen värin osoittaman aikaviiveen kanssa, henkilön osoitetaan noudattaneen hoitoa kyseisenä päivänä. Keheala-ryhmän henkilöiltä mitataan itsevarmennustarkkuutta. eli käyttävätkö ihmiset, jotka sanovat varmenneensa viimeisen 24 tunnin aikana, todella lääkkeitä vai päinvastoin.

   Yksittäisten ominaisuuksien kontrolloinnilla regressioita verrataan Keheala vs. kontrolliryhmien kulutetun lääkkeen osuutta. Kehealassa tutkitaan myös henkilöitä, jotka kertovat tarkistaneensa viimeisen 24 tunnin aikana ja käyttävätkö he todella useammin lääkkeitä.

   Opintojen kesto:

   Tutkimus toteutetaan kokonaisuudessaan 30 kuukauden ajanjaksolla. Tämä aikakehys sisältää kaksi ja puoli kuukautta teknologista kehitystä, suunnittelua ja hyväksyntöjä, yhden kuukauden palkkaamisen ja paikallisten työntekijöiden koulutuksen, teknologian testauksen, CTLC- ja SCTLC-koulutuksen, minkä jälkeen 24 kuukautta varsinaisen toimenpiteen toteuttamista. RCT:tä seuraa viimeinen yhdestä kolmeen kuukautta tiedonkeruu ja -analyysi.

   Raportin valmistelu:

   Hankkeen päätyttyä raportti laaditaan kuuden kuukauden sisällä.

   Raportin laatii tohtori Erez Yoeli Yalen yliopistosta, tarvittaessa luetteloitujen tutkijoiden tuella. Raportissa esitetään analyysi luetelluista hypoteeseista sekä keskustelu laadullisista tavoitteista.

   Opintojen lopetussuunnitelma ja -menettely:

   Potilaat saavat interventiota, kunnes hoitotulos on määrätty.

   Hoitotuloksen määrittämisen jälkeen potilaat menettävät pääsyn interventioonsa. Lopullinen digitaalinen tutkimus suoritetaan potilaille yllä mainittujen ajoituskäytäntöjen mukaisesti. Tietojen jakamista jatketaan leikkauksen päätyttyä, kunnes kaikki potilaat ovat saaneet hoidon loppuun ja tulokset on selvitetty. Potilaille, jotka eivät lopeta hoitoa suunnitellun 24 kuukauden aikana, tarjotaan pääsy omaan hoitoon niin kauan kuin se on taloudellisesti ja logistisesti mahdollista. 31.7.2020, neljä kuukautta odotetun tutkimustoiminnan päättymisen jälkeen, kaikki, jotka eivät ole vielä saaneet hoitoa päätökseen, merkitään EI TÄYDELLISEKSI ja heidän tulokset huomioidaan erikseen. Analyysi ja raportin valmistelu seuraa lopullisia tuloksia.

   -------------------------- SAP-lisäys – lokakuu 2019

   Tutkijat haluaisivat antaa lisäselvennyksiä tilastolliseen analyysisuunnitelmaan.

   Selvennetään tulosten määritelmiä:

   Ensisijaiset tutkimustulokset koostuvat hoitotuloksista, jotka lääkärit kirjaavat klinikoiden tuberkuloosirekistereihin Maailman terveysjärjestön ohjeiden mukaisesti. Näitä tuloksia ovat: parantunut (bakteriologisesti varmistettu henkilö, jonka yskösnäyte tai -viljelmä oli negatiivinen viidennessä kuukaudessa tai myöhemmin), hoito on valmis (TB-potilas, joka sai hoidon loppuun ilman näyttöä epäonnistumisesta, mutta jolla ei ole todisteita siitä, että yskösnäyte tai viljely olisi tulosta viisi kuukautta tai myöhemmin, joko siksi, että testejä ei tehty tai koska tuloksia ei ole saatavilla), diagnosoitu väärin (henkilö, jolla oli alun perin diagnosoitu, mutta myöhemmin ilmoitettiin, ettei hänellä ollut tuberkuloosia), siirretty pois (henkilö, joka siirtyi toiselle klinikalle), kuoli (yksilö henkilö kuoli tuberkuloosihoidon aikana), epäonnistunut (henkilö, jonka yskösnäyte tai viljelmä oli positiivinen viidennessä kuukaudessa tai myöhemmin), seurannan menetys (henkilö, joka ei aloittanut hoitoa tai keskeytti hoidon kahteen tai useampaan peräkkäiseen kuukauteen; lyhennettynä LTFU).

   Tutkijat määrittelevät binäärimuuttujan "epäonnistunut hoitotulos", joka osoittaa, oliko yksilön tulos jokin seuraavista: kuollut, epäonnistunut vai LTFU. Ensisijaiset tutkimustulokset ovat epäonnistuneet hoitotulokset, kuolleet ja LTFU.

   Selvennetään tilastollisia testejä:

   Henkilöt, jotka saivat väärän diagnoosin tai jotka siirtyivät ulos, jätetään analyysistä pois. Pois jätettyjen henkilöiden määrä ilmoitetaan.

   Ensisijaisille tuloksille (epäonnistunut hoitotulos, kuolleet ja LTFU) tutkijat tekevät t-testin, jossa kutakin interventioryhmää verrataan kontrolliryhmään. Tämä analyysi tehdään kaikille potilaille, ja se rajoittuu bakteriologisesti varmistettuihin potilaisiin ja MDR-TB-potilaisiin. Huomaa, että tutkimus on tarkoitettu vertailuille, jotka sisältävät kaikki potilaat, ja tutkijat ovat valinneet otoskoon näitä vertailuja ajatellen. Eli tutkimusta ei käytetä vertailuihin, jotka rajoittuvat MDR-potilaisiin.

   Tutkijat sovittavat myös logistisia regressioita interventioiden marginaalivaikutuksen arvioimiseksi (eli tuloksen logistinen regressio kolmeen binääriindikaattoriin, jotka ovat yhtä, jos henkilö on mukana kyseisessä interventiossa, ja nolla muutoin). Joissakin regressiomäärittelyissä tutkijat sisällyttävät binaariset indikaattorit jokaiselle klinikalle kiinteänä vaikutuksena ja kontrollit yksilöllisille ominaisuuksille, jotka kerätään TB-rekistereistä ja lyhyen tutkimuksen alussa, joka suoritetaan hoidon alussa. Jälleen tämä analyysi toistetaan rajoittuen bakteriologisesti varmistettuihin potilaisiin ja MDR-TB-potilaisiin. Esimerkki siitä, kuinka tällainen analyysi tehtiin aiemmin, on osoitteessa https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Lopuksi tutkiakseen, kuinka hoito vaikuttaa eri yksilöihin, tutkijat sovittavat epäonnistuneen hoidon "poistumis" ja logistiset regressit yksittäisten demografisten tietojen perusteella kontrolliin ja käyttävät tuloksia ennustaakseen epäonnistuneen hoidon todennäköisyyttä kaikille henkilöille. Tutkijat viittaavat tuloksena saatuun ennusteeseen yksilön epäonnistumisen todennäköisyyteen. Henkilöt lajitellaan kvintiileihin tämän muuttujan mukaan, ja todelliset epäonnistuneet hoidot interventioryhmän ja kvintiilin mukaan näytetään. Sama analyysi suoritetaan LTFU:lle ja rajoitetaan bakteriologisesti vahvistettuihin yksilöihin.

   Ilmoittautumisen satunnaistamisvirheen korjaaminen:

   Ilmoittautumisen aikana tutkijat havaitsivat ja korjasivat virheen satunnaistamismenettelyssä.

   Tutkijat suunnittelivat satunnaistavansa kohteet hoitoryhmiin lohkosatunnaistuksen mukaisesti. Käytännössä tämä satunnaistaminen toteutettiin satunnaisesti järjestetyn numeroiden 1-4 sekvenssin avulla, jossa 1 edustaa kontrollia, 2 edustaa vain SMS-hoitoa, 3 edustaa SBCC-hoitoa ja 4 edustaa Keheala-hoitoa. Jokaisen numeron oikea määrä sisällytettiin sen varmistamiseksi, että kukin hoitoryhmä saavuttaisi esirekisteröidyn koon, kun kokonaisnäyte saavutti 15 500, ja loi sitten merkkijonon satunnaisen permutoinnin. Se oli: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   Helmikuussa 2019 tutkijat havaitsivat, että merkkijonon kolme viimeistä numeroa oli vahingossa poistettu ja näyte oli siihen asti satunnaistettu seuraavan merkkijonon mukaan: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   20. helmikuuta 2019 merkkijono päivitettiin tämän virheen korjaamiseksi, ja siitä lähtien käytettiin alkuperäistä merkkijonoa. Aiheiden rekisteröintiä jatketaan alkuperäisellä merkkijonolla, kunnes kaikki ryhmät saavuttavat ennalta rekisteröidyn koon, vaikka jotkin ryhmät ylittäisivät tämän koon virheen seurauksena.

   Muutokset virtsan näytteenottoprotokollaan:

   Yllätysvirtsanäytteiden ottomenettely tuotti paljon odotettua vähemmän ilmoittautumisia tiloihin osallistumisen ja yllätyskotikäyntien monimutkaisuuden vuoksi. Tämän vuoksi tutkijat päivittivät menettelyä kahdesti lisätiloihin, joista potilaita voidaan valita. Päivitys tehtiin alkuperäisen tilojen valintamenettelyn mukaisesti.

   Kun tutkijat alun perin valitsivat tilat (lokakuussa 2018), käytettiin seuraavaa menettelyä:

   30. lokakuuta potilasrekisteröintitiedot vietiin. Seuraavissa läänissä oli vähintään kaksi laitosta, joissa kussakin oli yli 100 potilasta TAI vähintään yksi laitos, jossa oli yli 200 potilasta: Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Nämä maakunnat järjestettiin alueittain ja kaksi aluetta valittiin satunnaisesti (vihreä) pienimpien satunnaisesti luotujen lukujen mukaan

   Kun tilat lisättiin ensimmäistä kertaa (huhtikuu 2019), käytettiin seuraavaa menettelyä:

   Käyttäjä- ja toimitilatiedot vietiin huhtikuun 2019 alussa

   Toimipaikat, joissa oli alle 10 aktiivista käyttäjää, poistettiin (n=13).

   Lähetepalvelut (n=11) poistettiin, koska siellä ei todennäköisesti ole paljon aktiivisia potilaita, jotka saavat hoitoa.

   Jäljelle jääville tiloille (n=38) annettiin satunnaisluku.

   Läänin sisällä tilattiin tiloja vierailua varten pienestä määrästä suureen.

   Alun perin satunnaisesti valitut maakunnat, Kakemega, Nairobi ja Machakos, vierailevat ensin.

   Mikäli näytteenottoon tarvitaan lisäpotilaita, käydään Kiambussa ja Mombasassa määrätyn satunnaistetun järjestyksen mukaisesti.

   Kun tilat lisättiin toisen kerran (elokuu 2019), käytettiin seuraavaa menettelyä:

   Käyttäjien ja tilojen tiedot vietiin 29. elokuuta 2019.

   Toimipaikat, joissa oli alle 10 aktiivista Keheala/Controlin käyttäjää, poistettiin (n=27).

   Lähetepalvelut (n=11) poistettiin, koska siellä ei todennäköisesti ole paljon aktiivisia potilaita, jotka saavat hoitoa.

   Jäljelle jääville tiloille (n=32) annettiin satunnaisluku.

   Läänin sisällä tilattiin tiloja vierailua varten pienestä määrästä suureen.

   Alun perin satunnaisesti valitut maakunnat, Kakemega, Nairobi ja Machakos, vierailevat ensin.

   Mikäli näytteenottoon tarvitaan lisäpotilaita, käydään Kiambussa ja Mombasassa määrätyn satunnaistetun järjestyksen mukaisesti.