Mudança de comportamento e intervenções digitais de saúde para melhorar os resultados do tratamento da tuberculose

A tuberculose (TB) é a doença infecciosa mais mortal do mundo. A cada ano, 10,4 milhões de novos indivíduos são diagnosticados com tuberculose e 1,7 milhão são mortos. Apesar da disponibilidade de medicamentos altamente eficazes para o tratamento da tuberculose no mundo em desenvolvimento, a falta de adesão ao regime de tratamento continua a ser a principal influência que leva à tuberculose multirresistente (MDR), morbidade e mortalidade. O tratamento convencional é um processo demorado que depende muito da adesão do paciente em buscar e realizar o tratamento prescrito. Depois de algum tempo, os antibióticos geralmente eliminam os sintomas da doença, mas os próprios antibióticos podem fazer com que as pessoas se sintam muito mal. Além disso, os indivíduos carecem de informações, apoio e sofrem de um poderoso estigma comunitário. Foi demonstrado que evitar o estigma leva ao absenteísmo no trabalho, exclusão da comunidade e viagens distantes para serviços de saúde. Devido a esses fardos, o indivíduo ficará doente novamente - também aumenta o risco de que outros sejam infectados e que uma cepa resistente a antibióticos se desenvolva. Há, portanto, grande necessidade de desenvolvimento de protocolos alternativos, que reduzam os custos do tratamento e o ônus da adesão, e motivem de forma mais eficaz os pacientes a aderirem ao programa.

A tuberculose se espalha pelo ar quando as pessoas que estão doentes com tuberculose excretam o bacilo causador, Mycobacterium tuberculosis, principalmente através da tosse. Se não for tratado, um único paciente pode infectar entre 12 e 15 pessoas por ano, um forte contraste com um paciente com ebola que infectará apenas entre 1,5 e 2,5 pessoas. Quando uma paciente adere ao regime de tratamento, ela torna menos provável que outras pessoas fiquem doentes, contribuindo para a saúde de sua família e comunidade. A adesão é, portanto, uma contribuição para um bem público – uma ação pessoal cara que beneficia os outros. Uma literatura substancial e crescente nas ciências sociais demonstra o potencial das intervenções comportamentais para gerar grandes aumentos nas contribuições para os bens públicos, embora esse potencial tenha sido amplamente deixado inexplorado no tratamento da TB. A Keheala aproveita esse potencial subutilizado desenvolvendo uma plataforma poderosa para envolver melhor o senso de responsabilidade dos pacientes em relação à comunidade, a fim de aumentar a adesão.

Keheala é uma plataforma digital baseada em telefone comum e na Internet que usa interações semelhantes a mensagens de texto para fornecer intervenções comportamentais que demonstraram ser notavelmente eficazes na literatura de ciências sociais sobre altruísmo, bem como em nosso estudo randomizado controlado de prova de conceito ( RCT) administrado no Quênia. Com base nessas descobertas iniciais, os pesquisadores agora procuram: 1) Implementar um ensaio randomizado controlado (RCT) de grande escala, de quatro lados, que investigue a implementação programática em larga escala em regiões diversas e fortemente sobrecarregadas do Quênia, 2) comparar custos -eficácia com três protocolos alternativos práticos, 3) avaliar o impacto social a longo prazo da intervenção e 4) vincular adesão autorrelatada a marcadores verificáveis ​​de consumo de medicamentos.

Justificação:

As evidências de intervenções móveis que melhoram os resultados do tratamento da tuberculose ficam aquém das expectativas. Há necessidade de intervenções mais poderosas e custo-efetivas, de evidências de maior qualidade sobre o impacto dessas intervenções nos resultados do tratamento e de estudos específicos sobre TB. Foi demonstrado que Keheala em um RCT em grande escala reduz substancialmente os resultados de tratamento malsucedidos de pacientes com tuberculose em 17 locais clínicos ao redor do Condado de Nairóbi. Os formuladores de políticas e financiadores agora procuram testar a intervenção de Keheala em escala em ambientes diversos e desafiadores, por meio de sua implementação programática e comparando sua relação custo-benefício com protocolos alternativos. Os protocolos alternativos, uma intervenção de lembrete por SMS e uma intervenção de saúde móvel totalmente automatizada e informada por comportamento, são considerados eficazes, menos dispendiosos e mais facilmente dimensionados. Keheala é freqüentemente comparado a essas intervenções em conversas, mas qualquer evidência que sugira um benefício sobre o outro não tem fundamento hoje. Consequentemente, os investigadores propõem um RCT em larga escala, o padrão-ouro para pesquisas baseadas em evidências, para investigar rigorosamente questões de escalabilidade e custo-efetividade.

Objetivos Gerais:

O objetivo da pesquisa é comparar os resultados de saúde entre os quatro braços de tratamento, sendo o custo e a relação custo-efetividade um objetivo secundário.

Objetivos Qualitativos Adicionais:

De interesse adicional é saber se a adesão no grupo Keheala é maior do que no grupo de controle. Para isso, os investigadores testarão amostras de urina em ambos os grupos. Dentro do grupo Keheala, também será investigado se aqueles que se auto-verificaram têm taxas de adesão mais altas.

Uma análise separada dos resultados de saúde entre os pacientes MDR será realizada para entender os benefícios potenciais para este subgrupo de pacientes. É importante ressaltar que o estudo não teve poder para alcançar significância estatística entre este subgrupo, observando sua baixa prevalência entre a população de TB. Ainda assim, esta é uma subpopulação de particular interesse internacional. Consequentemente, este grupo de pacientes será investigado nos dados para quaisquer insights potenciais.

Medir e comparar os comportamentos de saúde, conhecimentos de saúde, atitudes, pró-socialidade, emprego e impacto financeiro das quatro intervenções. Os tópicos acima serão investigados por meio de pesquisas com pacientes por meio de telefones celulares no início e três meses após o término do tratamento.

População do estudo:

Procedimento de amostragem e cálculo do tamanho da amostra:

Resultados de saúde:

Os investigadores empregarão um RCT estratificado de quatro lados com 15.500 pacientes no total: a) 2.000 pacientes no grupo de controle de tratamento padrão; b) 1.500 pacientes no grupo de intervenção SMS; c) 6.000 pacientes no grupo de intervenção SBCC (SBCC); 4) 6.000 pacientes no grupo de intervenção Keheala. Essa metodologia foi escolhida pelos seguintes motivos:

1. Os RCTs são o padrão-ouro para fornecer avaliação baseada em evidências de intervenções médicas e são recomendados quando viáveis.
2. Keheala é um programa novo e não pode ser suficientemente estudado usando os dados existentes.
3. Os pesquisadores têm um histórico estabelecido de projetar RCTs em larga escala em ambientes do mundo real, como o nosso.

Esse tamanho de amostra foi escolhido para atingir 80% de poder na detecção de melhorias de 2,5% ou mais nos resultados de saúde malsucedidos. Para fazer esse cálculo, foram realizadas simulações de Monte Carlo dos resultados dos pacientes com base nos resultados da prova de conceito RCT de 2016, conhecimento da eficácia das intervenções de SMS e o potencial da comunicação de mudança de comportamento para provocar comportamentos desejáveis.

Os pesquisadores também impulsionaram o estudo para atingir 80% de poder com uma redução de 1% nas mortes de uma taxa de mortalidade básica no controle de 2,6%. Essa redução nas mortes é consistente com a redução em nosso piloto de 2016. Nosso cálculo de poder é provavelmente um pouco conservador, já que as taxas básicas de mortalidade são mais altas fora de Nairóbi.

Amostragem de urina:

Para coleta de urina, serão realizados 800 exames na proporção de 3:1 (600 no grupo Keheala, 200 no grupo Controle). Isso permitirá a detecção de uma diferença de 6% na aderência média a 80% de potência.

Os condados foram agrupados por região para garantir a representação geográfica, a fim de informar um lançamento nacional. Dentro das regiões - Central, Litoral, Leste, Nordeste, Nairóbi, Nyanza, Vale do Rift e Oeste - um único condado foi selecionado para inclusão. Os condados foram selecionados por uma combinação de baixas taxas de sucesso de tratamento, alto número de casos, representação urbana/rural, diversidade étnica e áreas de difícil acesso. Este processo foi realizado em conjunto com o epidemiologista do Programa Nacional de Tuberculose e Doenças Pulmonares do Quênia (NTLDP). Os dados usados ​​para selecionar os condados para participação são anexados com breves explicações oferecidas para cada seleção. Os seguintes condados, exibidos por região, foram selecionados para inclusão:

Nº Nome do município Região

1. Kakamega ocidental
2. Kiambu Central
3. Kisumu Nyanza
4. Leste de Machakos
5. Costa de Mombaça
6. Nairóbi Nairóbi
7. Vale do Rift de Turkana
8. Wajir Nordeste

Os investigadores estratificarão os dados de acordo com: município, gênero, status de coinfecção por HIV e preferência de idioma. Dentro de cada estrato, a randomização de blocos será empregada. Em termos leigos, isso significa que dentro de um estrato, a intervenção será atribuída de acordo com uma ordem pré-especificada, mas aleatória. Observe que, uma vez que os indivíduos são atribuídos a estratos - e, portanto, para estudar a intervenção - à medida que chegam, nosso procedimento é um exemplo de estratificação proporcional.

A seguinte ordem aleatória foi gerada para a randomização de blocos:

'4443331332314342133443243434414'. Os números no vetor representam as intervenções no estudo: 1 representa o controle, 2 a intervenção de lembrete por SMS, 3 a intervenção SBCC e 4 a intervenção Keheala. A frequência dos números neste vetor é proporcional à frequência no estudo (4:3:12:12). Os investigadores simplesmente seguirão essa ordem em todos os estratos. Ou seja, os investigadores o seguirão para 'homens coinfectados com HIV que falam inglês no condado X' e para 'mulheres coinfectadas com HIV que falam inglês no condado Y', etc.

Os pacientes em todos os grupos receberão uma recarga de minutos de chamada duas vezes: primeiro, após a conclusão de uma pesquisa administrada por telefone (texto) no primeiro dia da inscrição e, novamente, três meses após o resultado ter sido inserido para o paciente . Fornecer tal compensação é comum no Quênia.

Intervenção:

Todos os grupos continuarão a receber o protocolo padrão de atendimento, que inclui diagnóstico, fornecimento de medicamentos - geralmente administrados por um período de 1 a 2 semanas, quando os pacientes devem retornar ao local clínico - periódicos no local acompanhamento por voluntários de saúde da comunidade (CHVs) (a critério dos médicos locais e CHVs) e suporte nutricional, como às vezes é fornecido. Todos os grupos serão avaliados de forma periódica e consistente, uma vez três dias após a inscrição e, novamente, três meses após o término do tratamento.

Todas as intervenções por telefone serão oferecidas em inglês ou suaíli. Essa decisão foi tomada em conjunto com o NTLDP, que estima que 95% dos pacientes falam pelo menos suaíli. Para aqueles que não falam suaíli ou inglês, os médicos serão treinados para encorajar os pacientes a obter ajuda de um familiar capaz.

Os médicos primeiro darão consentimento aos pacientes, auxiliados por um 'Script de Consentimento e Inscrição' no estudo e farão com que eles assinem formulários de consentimento. Os médicos fornecerão aos pacientes uma cópia assinada do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para sua posse, enquanto uma segunda cópia assinada é mantida e coletada pelos SCTLCs. Keheala coletará formulários de consentimento assinados dos SCTLCs nas reuniões trimestrais do grupo. Os pacientes serão registrados em nosso estudo por médicos em seus próprios telefones celulares. Os médicos confirmarão pelo USSD que um paciente consentiu antes de poder inscrevê-lo. Um clínico insere o nome do paciente, número de telefone, tempo de tratamento, preferência de idioma, gênero e status de HIV. Após este ponto, os pacientes serão randomizados pelo sistema em um dos quatro grupos de estudo.

No final do processo de inscrição, os médicos serão solicitados a fornecer todos os materiais necessários ao paciente de acordo com o grupo para o qual foram randomizados. Os pacientes dos grupos SBCC e Keheala receberão um 'Folheto do paciente' que detalha como acessar a plataforma. Os pacientes dos grupos Controle e Somente SMS não receberão nenhum material físico.

Os formulários de consentimento assinados serão coletados dos centros clínicos pelos coordenadores dos subcondados e coletados pela equipe do estudo em reuniões regionais trimestrais. Os médicos podem solicitar um reabastecimento de materiais na plataforma Keheala. Os pedidos urgentes de reabastecimento serão atendidos por correio, enquanto os pedidos menos urgentes serão atendidos em reuniões regionais trimestrais com a equipe do estudo desembolsando materiais para os Coordenadores de Tuberculose/Lepra do Subcondado (SCTLCs) para distribuição aos centros clínicos.

Protocolo de Teste de Urina:

Para validar a adesão autorreferida, os investigadores verificarão a verificação com o teste de urina IsoScreen da GFC Diagnostic, que pode ser administrado fora de um ambiente de laboratório para identificar a isoniazida na urina. O teste demonstrou alta validade e confiabilidade com sensibilidade e especificidade de 95% e 98%, respectivamente.

800 testes IsoScreen serão solicitados de seis a oito semanas antes do período de amostragem desejado, permitindo tempo suficiente para produção, remessa e passagem pela alfândega. Nossos contatos na USAID no Quênia e no NTLDP nos ajudarão a navegar no processo de aquisição local.

Somente os pacientes que foram confirmados como pacientes com TB na TIBU (consulte a seção 'Gerenciamento de dados') e que ainda estão em tratamento no momento da amostragem (a ser determinado de acordo com as taxas de inscrição) serão incluídos no processo de randomização para amostragem de urina. Os pacientes resistentes a medicamentos em tratamento convencional (20 meses) serão excluídos da amostragem de urina, pois não recebem isoniazida no Quênia.

Clínicas com pelo menos 100 pacientes inscritos serão elegíveis para o procedimento de amostragem de urina.

Dessas clínicas elegíveis, cinco a dez serão selecionadas aleatoriamente para participar. Dentro dessas cinco a dez clínicas selecionadas, pacientes suficientes para amostragem serão selecionados aleatoriamente para que cerca de 800 testes possam ser realizados (considerando a probabilidade de encontrar um paciente). Os investigadores tentarão primeiro encontrar esses indivíduos no local clínico ao longo de uma semana. Aqueles que não comparecerem ao local clínico serão acompanhados por meio de visitas domiciliares na semana seguinte.

Embora haja alguma seleção de amostra, há estudos de HIV em Uganda que mostram pequenas diferenças entre a adesão testada em visitas clínicas e em visitas domiciliares não anunciadas.

A equipe do estudo visitará clínicas selecionadas por uma semana de cada vez e identificará os pacientes selecionados aleatoriamente para amostragem de urina durante a visita clínica semanal do paciente. Os pacientes que não comparecerem ao local clínico serão visitados em suas residências, sem aviso prévio, na semana seguinte. Os endereços serão recuperados do TIBU. Se um paciente não for encontrado durante a primeira tentativa de visita domiciliar, ele não será revisitado por medo de mudança de comportamento em antecipação a uma visita de acompanhamento (comunicada por familiares ou amigos). A equipe do estudo será identificada por suas camisetas de 'equipe' e comunicará sua posição como membros da equipe de estudo. Os pacientes serão lembrados de seu consentimento para participar do estudo. Nomes dos pacientes, números de telefone, data do teste (ou seja, JUL 15 2010) e hora do teste (em tempo militar) serão registrados. A identidade do paciente será verificada por meio de identificação com foto ou cartão do paciente. O paciente e o coletor de amostra irão rubricar o registro para indicar a exatidão e identidades dos presentes. Os números de telefone dos pacientes serão verificados pelo USSD para garantir a ligação com o banco de dados para análise futura. O seguinte procedimento de amostragem é então realizado:

1. Um paciente recebe um recipiente de amostra de urina e é solicitado a fornecer uma amostra.
2. Uma vez retornado, o membro da equipe de estudo encherá uma seringa de teste com a urina do recipiente e a colocará em um tubo de ensaio de plástico. Segurando o tubo com as duas mãos em uma superfície firme, os dois polegares devem ser colocados nas laterais da tampa. A tampa deve ser encaixada rapidamente.
3. A seringa é então comprimida para expelir seu conteúdo no tubo de reação. A amostra pode ser misturada sacudindo o tubo vigorosamente por 30 segundos. A mudança de cor, se houver, deve acontecer rapidamente.
4. A determinação da cor deve ser feita dentro de cinco minutos após a mistura da amostra. A leitura da amostra após cinco minutos resultará em leituras imprecisas.

5. Amostras de urina, recipiente, amostra de teste serão descartados localmente após a indicação de cor ser registrada. Caso não haja meios adequados para descarte local, os materiais descartados serão recolhidos em saco lacrado e posteriormente descartados em local adequado.

   Coleta e redução de dados:

   Os coordenadores de TB do condado e sub-condado visitam cada centro clínico a cada um a três meses e compilam dados dos registros de TB em papel no sistema eletrônico de relatórios do NTLDP, TIBU. A TIBU gera simultaneamente um número de registro de subcondado pelo qual cada caso individual pode ser identificado e rastreado. Este número é registrado no Registro de TB da instalação. Os médicos são treinados e incentivados a retornar ao portal USSD de seu telefone para vincular os pacientes registrados no estudo ao número de registro do subcondado. Os pesquisadores receberão exportações semanais do TIBU que nosso sistema de computador fará automaticamente uma referência cruzada para verificar se os indivíduos registrados são, de fato, pacientes com tuberculose de acordo com o TIBU. Somente após a conclusão dessa validação, os médicos são compensados ​​pelo paciente que ele inscreveu.

   Depois que um paciente é registrado no sistema, ele permanece 'ativo' no estudo até que um resultado clínico correspondente seja detectado nas exportações do TIBU. Nesse ponto, o paciente é automaticamente 'desativado' de qualquer intervenção que esteja recebendo e nosso ponto de dados primário é registrado.

   Será feito um esforço (dependendo do que for logisticamente e financeiramente viável no momento) para acompanhar uma amostra de pacientes LTFU para entender a natureza de seu desaparecimento do tratamento.

   Como um backup, qualquer indivíduo que começou a tomar medicação para TB é registrado em um registro de papel em cada unidade de saúde. Os pontos de contato em cada local clínico serão estabelecidos pelos coordenadores dos subcondados que inscreverão os médicos locais. Assim, o compartilhamento de dados acontecerá principalmente eletronicamente e remotamente, como um backup, as informações podem ser compartilhadas e, no pior dos casos, Keheala providenciará a coleta de documentos preparados com atualizações dos locais clínicos. Os dados e análises de uso da plataforma serão obtidos de um painel criado por nosso fornecedor de tecnologia.

   Os dados qualitativos serão obtidos a partir de pesquisas administradas digitalmente na plataforma móvel e os pacientes receberão tempo de antena para concluir as pesquisas com sucesso (x2). As perguntas de resposta livre serão categorizadas e resumidas após a coleta.

   Os registros de papel de amostragem de urina serão digitalizados ao retornar do campo e mesclados com nosso banco de dados eletrônico pelo número de telefone do paciente.

   Coleta de Dados de Custo:

   A análise de custos se concentrará principalmente nos custos de cada intervenção, com base nos materiais (por exemplo,

   hardware, software) e tempo de pessoal - treinamento como parte da implantação e suporte contínuo a pacientes e programas. Como o orçamento do projeto cobre tudo isso, muitas das informações de custo necessárias estarão disponíveis nas contas detalhadas do próprio projeto e serão rateadas/atribuídas ao número de pacientes cobertos. Não são esperadas alterações nos custos para os pacientes, ou seja, eles não viajarão mais ou menos para visitas, faltarão mais ou menos ao trabalho ou aos deveres familiares, etc. Da mesma forma, não se prevê que outros custos do sistema de saúde (p. pessoal de saúde, tempo, suprimentos, etc.) serão diretamente afetados por qualquer uma das intervenções. Os investigadores também considerarão os efeitos de custo a jusante em relação a quaisquer diferenças na necessidade de retratamento (ou seja, como consequência de resultados malsucedidos).

   Análise estatística:

   Em nossa análise principal, os investigadores irão comparar as taxas de resultados no final do tratamento para indivíduos nos grupos de intervenção e controle. Essa comparação pode ser feita usando um teste t ou usando uma regressão de mínimos quadrados comum (a última foi feita em nossos cálculos de poder), que pode incluir controles para tendências de tempo, dados demográficos do paciente e características clínicas. Diferenças nos efeitos do tratamento por características individuais, incluindo status de MDR, também serão consideradas. Por fim, será analisada a relação entre a taxa de verificação (dias médios verificados na plataforma) e os desfechos primário e secundário.

   Para os dois grupos com dados de verificação diária (SBCC e Keheala), será empregada uma análise mais sofisticada (e um pouco mais estatisticamente poderosa) das taxas de risco. A taxa de risco é estimada diariamente como a probabilidade de que um paciente que está aderindo no momento continue a aderir. É estimado usando uma regressão logística se o paciente aderiu em uma determinada semana, se o paciente aderiu em todas as semanas anteriores e se o paciente está em um grupo de intervenção. A regressão também pode incluir controles para período de tempo, dados demográficos do paciente e características clínicas. Observe que os cálculos de poder são baseados nas regressões mais simples dos resultados finais por grupos de intervenção.

   A análise de custo examinará o custo por paciente de cada intervenção, enquanto a análise de custo-efetividade examinará as diferenças no custo em relação às diferenças nos resultados bem-sucedidos (ou seja, custo incremental por cura/conclusão adicional). Se forem demonstradas diferenças de mortalidade, os investigadores também estimarão os custos por DALY evitados.

   Teste de Urina:

   Se a amostra desenvolver uma cor azul, é positiva para metabólitos de isoniazida e, portanto, é de um paciente que adere ao tratamento. Uma cor azul/roxa indica que o medicamento foi tomado nas últimas 24 horas. Uma cor verde também indica metabólitos de isoniazida, mas a droga provavelmente foi tomada cerca de 48 horas atrás. Se a amostra permanecer amarela, o paciente não está aderindo ao tratamento diário. Os carimbos de tempo da coleta de amostras serão comparados com o tempo de tratamento anterior do paciente. Se o tempo desde o último tratamento for consistente com o intervalo de tempo indicado pela cor da amostra, o indivíduo será indicado como aderente ao tratamento naquele dia. Para os indivíduos do grupo Keheala, a precisão da autoverificação será medida. ou seja, as pessoas que dizem ter verificado nas últimas 24 horas realmente consomem medicamentos ou vice-versa.

   Usando regressões para controlar as características individuais, comparações da proporção de medicamentos consumidos serão feitas para Keheala vs. grupos de controle. Dentro de Keheala, também serão investigadas as pessoas que dizem ter verificado nas últimas 24 horas e se realmente consomem medicamentos com mais frequência.

   Duração do estudo:

   A totalidade do estudo ocorrerá durante um período de 30 meses. Este prazo inclui dois meses e meio de desenvolvimento tecnológico, planejamento e aprovações, um mês de contratação e treinamento de funcionários locais, teste da tecnologia, treinamento de CTLCs e SCTLCs, seguido de 24 meses de implementação da intervenção propriamente dita. O RCT será seguido por um a três meses finais de coleta e análise de dados.

   Preparação do relatório:

   Após a conclusão do projeto, o relatório será preparado dentro de um prazo de seis meses.

   O relatório será preparado pelo Dr. Erez Yoeli, da Universidade de Yale, com o apoio dos pesquisadores listados conforme necessário. O relatório apresentará uma análise das hipóteses elencadas, bem como uma discussão dos objetivos qualitativos.

   Plano e Procedimento de Encerramento do Estudo:

   Os pacientes receberão sua intervenção até que um resultado de tratamento tenha sido atribuído.

   Após a atribuição de um resultado de tratamento, os pacientes perderão o acesso à sua intervenção. Uma pesquisa digital final será administrada aos pacientes de acordo com os protocolos de tempo indicados acima. Os dados continuarão a ser compartilhados após o término das operações até que todos os pacientes tenham terminado o tratamento e os resultados sejam determinados. Os pacientes que não concluírem o tratamento no período planejado de 24 meses terão acesso à sua respectiva intervenção, desde que financeira e logisticamente viável. Em 31 de julho de 2020, quatro meses após o término esperado da operação do estudo, qualquer pessoa que ainda não tenha concluído o tratamento será marcada como 'INCOMPLETA' e seus resultados serão considerados separadamente. A análise e a preparação do relatório seguirão os resultados finais.

   -------------------------- Adendo SAP - outubro de 2019

   Os investigadores gostariam de fornecer esclarecimentos adicionais ao plano de análise estatística.

   Esclarecendo definições de resultados:

   Os resultados primários do estudo são compostos de resultados de tratamento que são registrados pelos médicos nos 'registros' de TB das clínicas de acordo com as diretrizes da Organização Mundial da Saúde. Esses resultados incluem: curado (um indivíduo com confirmação bacteriológica cujo esfregaço ou cultura de escarro foi negativo no mês cinco ou mais tarde), tratamento concluído (um paciente com TB que completou o tratamento sem evidência de falha, mas sem registro para mostrar que o esfregaço de escarro ou cultura resulta em mês cinco ou mais tarde, porque os testes não foram feitos ou porque os resultados não estão disponíveis), diagnosticado erroneamente (um indivíduo que foi originalmente diagnosticado, mas posteriormente relatado como não tendo TB), transferido (um indivíduo que foi transferido para outra clínica), morreu (um indivíduo morreu durante o tratamento de TB), falhou (um indivíduo cuja baciloscopia ou cultura de escarro foi positiva no mês cinco ou mais tarde), perda de seguimento (um indivíduo que não iniciou o tratamento ou interrompeu o tratamento por dois ou mais meses consecutivos; abreviado como LTFU).

   Os investigadores definem a variável binária 'resultado de tratamento sem sucesso', que indica se o resultado de um indivíduo foi: morreu, falhou ou LTFU. Os resultados primários do estudo são resultados de tratamento malsucedidos, morte e LTFU.

   Esclarecendo os testes estatísticos:

   Indivíduos que foram mal diagnosticados ou que foram transferidos serão omitidos da análise. O número de indivíduos omitidos será relatado.

   Para os desfechos primários (resultado de tratamento malsucedido, morte e LTFU), os investigadores realizarão um teste t comparando cada grupo de intervenção com o grupo de controle. Esta análise será realizada para todos os pacientes, restringindo-se aos pacientes confirmados bacteriologicamente e restringindo-se aos pacientes com TB-MDR. Observe que o estudo é desenvolvido para comparações que incluem todos os pacientes, e os investigadores selecionaram o tamanho da amostra com essas comparações em mente. ou seja o estudo não tem poder para comparações que se restringem a pacientes MDR.

   Os investigadores também ajustarão regressões logísticas para estimar o efeito marginal das intervenções (ou seja, uma regressão logística do resultado em três indicadores binários, que equivalem a um se o indivíduo foi incluído na intervenção em questão e zero caso contrário). Em algumas especificações de regressão, os investigadores incluirão indicadores binários para cada clínica como um efeito fixo e controles para características individuais coletadas dos registros de TB e uma breve pesquisa realizada no início do tratamento. Novamente, esta análise será repetida restringindo-se a pacientes com confirmação bacteriológica e pacientes com TB-MDR. Para um exemplo de como essa análise foi realizada no passado, consulte: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Por fim, para explorar como o tratamento afeta diferentes indivíduos, os investigadores ajustarão as regressões logísticas e "deixar de fora" do tratamento malsucedido na demografia individual para o controle e usarão os resultados para prever a probabilidade de tratamento malsucedido para todos os indivíduos. Os investigadores referem-se à previsão resultante como a probabilidade de um tratamento malsucedido de um indivíduo. Os indivíduos serão classificados em quintis de acordo com essa variável, e o tratamento malsucedido real por grupo de intervenção e quintil será exibido. A mesma análise será realizada para LTFU, e restrita a indivíduos confirmados bacteriologicamente.

   Resolvendo um erro de randomização de inscrição:

   No meio da inscrição, os investigadores descobriram e corrigiram um erro no procedimento de randomização.

   Os investigadores planejaram randomizar os indivíduos em grupos de tratamento de acordo com uma randomização em bloco. Na prática, essa randomização foi implementada usando uma string composta por uma sequência ordenada aleatoriamente dos dígitos 1-4, onde 1 representa o controle, 2 representa o tratamento apenas SMS, 3 representa o tratamento SBCC e 4 representa o tratamento Keheala. O número apropriado de cada dígito foi incluído para garantir que cada grupo de tratamento atingisse o tamanho pré-registrado quando a amostra total atingisse 15.500 e, em seguida, gerasse uma permutação aleatória da string. Era: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   Em fevereiro de 2019, os investigadores descobriram que os últimos três dígitos da string foram removidos acidentalmente e que a amostra havia, até aquele momento, sido randomizada de acordo com a seguinte string: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   Em 20 de fevereiro de 2019, a string foi atualizada para corrigir esse erro e, a partir desse momento, a string original foi usada. Os indivíduos continuarão a ser inscritos com a string original até que todos os grupos atinjam o tamanho pré-cadastrado, mesmo que alguns grupos excedam esse tamanho como resultado do erro.

   Alterações no Protocolo de Amostragem de Urina:

   O procedimento de realização de amostras de urina surpresa rendeu inscrições muito abaixo do esperado, devido às complexidades de atendimento às unidades e realização de visitas domiciliares surpresa. Consequentemente, os investigadores atualizaram o procedimento duas vezes para incluir instalações adicionais para selecionar os pacientes. A atualização foi feita de forma consistente com o procedimento original para seleção de instalações.

   Quando os investigadores originalmente escolheram as instalações (outubro de 2018), este foi o procedimento utilizado:

   Em 30 de outubro, os dados do Cadastro de Pacientes foram exportados. Os seguintes condados tinham pelo menos duas instalações com > 100 pacientes cada OU pelo menos uma instalação com > 200 pacientes: Kakamega, Machakos, Nairóbi, Turkana

   Esses municípios foram organizados por região e duas regiões foram selecionadas aleatoriamente (verde) de acordo com os menores números gerados aleatoriamente

   A primeira vez que as instalações foram adicionadas (abril de 2019), este foi o procedimento utilizado:

   Dados de usuários e instalações foram exportados no início de abril de 2019

   Instalações com menos de 10 usuários ativos foram removidas (n=13).

   As instalações de encaminhamento (n=11) foram removidas, pois é improvável que haja um grande número de pacientes ativos recebendo atendimento lá.

   As instalações restantes (n=38) receberam um número aleatório.

   Dentro de um condado, as instalações foram ordenadas para uma visita de número baixo a número alto.

   Os condados originalmente selecionados aleatoriamente, Kakemega, Nairobi e Machakos, serão visitados primeiro.

   Se forem necessários pacientes adicionais para amostragem, as instalações de Kiambu e Mombasa serão visitadas de acordo com a ordem aleatória atribuída.

   Na segunda vez que foram adicionadas instalações (agosto de 2019), este foi o procedimento utilizado:

   Os dados do usuário e da instalação foram exportados em 29 de agosto de 2019.

   Instalações com menos de 10 usuários Keheala/Control ativos foram removidas (n=27).

   As instalações de encaminhamento (n=11) foram removidas, pois é improvável que haja um grande número de pacientes ativos recebendo atendimento lá.

   As instalações restantes (n=32) receberam um número aleatório.

   Dentro de um condado, as instalações foram ordenadas para uma visita de número baixo a número alto.

   Os condados originalmente selecionados aleatoriamente, Kakemega, Nairobi e Machakos, serão visitados primeiro.

   Se forem necessários pacientes adicionais para amostragem, as instalações de Kiambu e Mombasa serão visitadas de acordo com a ordem aleatória atribuída.