Changement de comportement et interventions de santé numérique pour améliorer les résultats du traitement de la tuberculose

La tuberculose (TB) est la maladie infectieuse la plus meurtrière au monde. Chaque année, 10,4 millions de nouvelles personnes reçoivent un diagnostic de tuberculose et 1,7 million en meurent. Malgré la disponibilité de médicaments hautement efficaces pour traiter la tuberculose dans les pays en développement, le manque d'observance du schéma thérapeutique reste l'influence déterminante conduisant à la tuberculose multirésistante (MDR), à la morbidité et à la mortalité. Le traitement conventionnel est un processus long qui dépend fortement de l'adhésion du patient à la recherche puis à la réalisation du traitement prescrit. Après un certain temps, les antibiotiques éliminent généralement les symptômes de la maladie, mais les antibiotiques eux-mêmes peuvent rendre les individus très malades. De plus, les individus manquent d'informations, de soutien et souffrent d'une forte stigmatisation communautaire. Il a été démontré que l'évitement de la stigmatisation entraîne l'absentéisme au travail, l'exclusion de la communauté et les déplacements à distance pour les services de santé. En raison de ces fardeaux, l'individu retombera malade - cela augmente également le risque que d'autres soient infectés et qu'une souche résistante aux antibiotiques évolue. Il y a donc un grand besoin de développer des protocoles alternatifs, qui réduisent les coûts de traitement et le fardeau de l'observance, et motivent plus efficacement les patients à adhérer au programme.

La tuberculose se transmet par voie aérienne lorsque les personnes atteintes de tuberculose excrètent le bacille responsable, Mycobacterium tuberculosis, principalement par la toux. Sans traitement, un seul patient peut infecter entre 12 et 15 personnes par an, un contraste frappant avec un patient Ebola qui n'infectera qu'entre 1,5 et 2,5 personnes. Lorsqu'un patient adhère au régime de traitement, il réduit le risque que d'autres tombent malades, ce qui contribue à la santé de sa famille et de sa communauté. L'adhésion est donc une contribution à un bien public - une action personnellement coûteuse qui profite aux autres. Une littérature substantielle et croissante dans les sciences sociales démontre le potentiel des interventions comportementales pour générer de fortes augmentations des contributions aux biens publics, mais ce potentiel est resté largement inexploité dans le traitement de la tuberculose. Keheala exploite ce potentiel sous-utilisé en développant une plate-forme puissante pour mieux impliquer le sens des responsabilités des patients envers leur communauté afin d'augmenter l'observance.

Keheala est une plate-forme numérique basée sur un téléphone et sur Internet qui utilise des interactions de type SMS pour proposer des interventions comportementales qui ont été démontrées comme remarquablement efficaces dans la littérature en sciences sociales sur l'altruisme, ainsi que dans notre essai contrôlé randomisé de preuve de concept ( RCT) administré au Kenya. S'appuyant sur ces premières découvertes, les enquêteurs cherchent maintenant à : 1) mettre en œuvre un essai contrôlé randomisé (ECR) quadrilatéral à grande échelle qui étudie la mise en œuvre programmatique à grande échelle dans diverses régions du Kenya, 2) comparer les coûts -l'efficacité avec trois protocoles alternatifs pratiques, 3) évaluer l'impact social à long terme de l'intervention et 4) lier l'observance autodéclarée avec des marqueurs vérifiables de la consommation de médicaments.

Justification:

Les preuves d'interventions mobiles améliorant les résultats du traitement de la tuberculose sont en deçà des attentes. Il faut des interventions plus puissantes et plus rentables, des preuves de meilleure qualité de l'impact de ces interventions sur les résultats du traitement, et des études spécifiquement sur la tuberculose. Keheala a été démontré dans un ECR à grande échelle pour réduire considérablement les résultats de traitement infructueux des patients tuberculeux dans 17 sites cliniques autour du comté de Nairobi. Les décideurs politiques et les bailleurs de fonds cherchent désormais à « tester le stress » de l'intervention Keheala à grande échelle dans des environnements divers et difficiles, par le biais de sa mise en œuvre programmatique et en comparant son rapport coût-efficacité à des protocoles alternatifs. Les protocoles alternatifs, une intervention de rappel par SMS et une intervention de santé mobile entièrement automatisée et informée sur le comportement, sont considérés comme efficaces, moins coûteux et plus facilement évolutifs. Keheala est fréquemment comparé à ces interventions dans la conversation, mais toute preuve suggérant un avantage par rapport à l'autre est sans fondement aujourd'hui. En conséquence, les chercheurs proposent un ECR à grande échelle, l'étalon-or pour la recherche factuelle, pour enquêter rigoureusement sur les questions d'évolutivité et de rentabilité.

Objectifs généraux :

L'objectif de la recherche est de comparer les résultats de santé entre les quatre bras de traitement, le coût et la rentabilité étant un objectif secondaire.

Objectifs qualitatifs supplémentaires :

Il est également intéressant de savoir si l'adhésion dans le groupe Keheala est plus élevée que dans le groupe témoin. Pour cela, les enquêteurs vont tester des échantillons d'urine dans les deux groupes. Au sein du groupe Keheala, la question de savoir si ceux qui se sont auto-vérifiés ont des taux d'adhésion plus élevés sera également étudiée.

Une analyse distincte des résultats de santé chez les patients multirésistants sera effectuée pour comprendre les avantages potentiels pour ce sous-groupe de patients. Il convient de noter que l'étude n'a pas été conçue pour atteindre une signification statistique parmi ce sous-groupe, compte tenu de leur faible prévalence parmi la population TB. Pourtant, il s'agit d'une sous-population qui présente un intérêt international particulier. En conséquence, ce groupe de patients sera étudié dans les données pour tout aperçu potentiel.

Mesurez et comparez les comportements de santé, les connaissances en matière de santé, les attitudes, la prosocialité, l'emploi et l'impact financier des quatre interventions. Les sujets ci-dessus seront étudiés en interrogeant les patients via des téléphones portables au début et trois mois après la fin de leur traitement.

Population étudiée :

Procédure d'échantillonnage et calcul de la taille de l'échantillon :

Résultats pour la santé :

Les enquêteurs utiliseront un ECR stratifié à quatre côtés avec 15 500 patients au total : a) 2 000 patients dans le groupe témoin de soins standard ; b) 1 500 patients dans le groupe d'intervention SMS ; c) 6 000 patients dans le groupe d'intervention CCSC (CCSC); 4) 6 000 patients du groupe d'intervention Keheala. Cette méthodologie a été choisie pour les raisons suivantes :

1. Les ECR sont la référence en matière d'évaluation factuelle des interventions médicales et sont recommandés lorsque cela est possible.
2. Keheala est un nouveau programme et ne peut pas être suffisamment étudié en utilisant les données existantes.
3. Les chercheurs ont un dossier établi de conception d'ECR à grande échelle dans des contextes réels tels que le nôtre.

Cette taille d'échantillon a été choisie pour atteindre une puissance de 80 % dans la détection d'améliorations de 2,5 % ou plus dans les résultats de santé infructueux. Pour effectuer ce calcul, des simulations de Monte Carlo des résultats des patients ont été réalisées sur la base des résultats de l'ECR de preuve de concept de 2016, de la connaissance de l'efficacité des interventions par SMS et du potentiel de la communication pour le changement de comportement pour susciter des comportements souhaitables.

Les enquêteurs ont également propulsé l'étude pour atteindre une puissance de 80 % avec une réduction de 1 % des décès par rapport à un taux de mortalité de base dans le contrôle de 2,6 %. Cette réduction des décès est cohérente avec la réduction de notre projet pilote de 2016. Notre calcul de puissance est probablement un peu conservateur, car les taux de mortalité de base sont plus élevés en dehors de Nairobi.

Prélèvement d'urine :

Pour le prélèvement d'urine, 800 tests seront effectués dans un rapport de 3:1 (600 dans le groupe Keheala, 200 dans le groupe Contrôle). Cela permettra de détecter une différence de 6 % dans l'adhérence moyenne à 80 % de puissance.

Les comtés ont été regroupés par région pour assurer une représentation géographique afin d'éclairer un déploiement national. Au sein des régions - Centre, Côte, Est, Nord-Est, Nairobi, Nyanza, Vallée du Rift et Ouest - un seul comté a été sélectionné pour être inclus. Les comtés ont été sélectionnés pour une combinaison de faibles taux de réussite du traitement, de charges de travail élevées, de représentation urbaine/rurale, de diversité ethnique et de zones difficiles à atteindre. Ce processus a été réalisé en collaboration avec l'épidémiologiste du Programme national de lutte contre la tuberculose et les maladies respiratoires (NTLDP) du Kenya. Les données utilisées pour sélectionner les comtés pour la participation sont annexées avec de brèves explications offertes pour chaque sélection. Les comtés suivants, affichés par région, ont été sélectionnés pour inclusion :

N° Comté Nom Région

1. Kakamega Western
2. Kiambu Central
3. Kisumu Nyanza
4. Machakos Est
5. Côte de Mombasa
6. Nairobi Nairobi
7. Vallée du Rift Turkana
8. Wajir nord-est

Les enquêteurs stratifieront les données selon : le comté, le sexe, le statut de co-infection par le VIH et la préférence linguistique. Dans chaque strate, la randomisation par blocs sera utilisée. En termes simples, cela signifie qu'au sein d'une strate, l'intervention sera attribuée selon un ordre pré-spécifié, mais aléatoire. Notez que puisque les individus sont assignés à des strates -- et donc à l'étude d'intervention -- au fur et à mesure qu'ils arrivent, notre procédure est un exemple de stratification proportionnelle.

L'ordre aléatoire suivant a été généré pour la randomisation des blocs :

'4443331332314342133443243434414'. Les nombres dans le vecteur représentent les interventions dans l'étude : 1 représente le contrôle, 2 l'intervention de rappel par SMS, 3 l'intervention CCSC et 4 l'intervention Keheala. La fréquence des nombres dans ce vecteur est proportionnelle à la fréquence dans l'étude (4:3:12:12). Les enquêteurs suivront simplement cet ordre dans toutes les strates. C'est-à-dire que les enquêteurs le suivront pour les « hommes anglophones co-infectés par le VIH dans le comté X », et le suivront pour les « femmes anglophones co-infectées par le VIH dans le comté Y », etc.

Les patients de tous les groupes recevront une recharge de minutes d'appel deux fois : d'abord, à la fin d'une enquête téléphonique (texte) le premier jour de l'inscription, et de nouveau, trois mois après la saisie d'un résultat pour le patient. . Offrir une telle indemnisation est courant au Kenya.

Intervention:

Tous les groupes continueront de recevoir le protocole de soins standard qui comprend le diagnostic, la fourniture de médicaments - généralement administrés pendant une période de 1 à 2 semaines, moment auquel les patients doivent retourner sur le site clinique - périodiquement sur le terrain suivi par des bénévoles de santé communautaire (ASC) (à la discrétion des cliniciens locaux et des ASC) et soutien nutritionnel, tel qu'il est parfois fourni. Tous les groupes seront interrogés périodiquement et systématiquement, une fois trois jours après l'inscription et, à nouveau, trois mois après la fin du traitement.

Toutes les interventions par téléphone seront proposées en anglais ou en swahili. Cette décision a été prise en collaboration avec le NTLDP, qui estime que 95 % des patients parlent au moins le swahili. Pour ceux qui ne parlent ni swahili ni anglais, les cliniciens seront formés pour encourager les patients à obtenir l'aide d'un membre de la famille capable.

Les cliniciens donneront d'abord leur consentement aux patients, assistés d'un « scénario de consentement et d'inscription » dans l'étude et leur feront signer des formulaires de consentement. Les cliniciens fourniront aux patients une copie signée du formulaire de consentement éclairé pour leur possession, tandis qu'une deuxième copie signée est conservée et collectée par les SCTLC. Keheala recueillera les formulaires de consentement signés des SCTLC lors des réunions trimestrielles des clusters. Les patients seront enregistrés dans notre étude par des cliniciens sur leurs propres téléphones portables. Les cliniciens confirmeront via USSD qu'un patient a consenti avant de pouvoir l'inscrire. Un clinicien saisit le nom, le numéro de téléphone, la durée du traitement, la préférence linguistique, le sexe et le statut VIH du patient. Après ce point, le patient sera randomisé par le système dans l'un des quatre groupes d'étude.

À la fin du processus d'inscription, les cliniciens seront invités à fournir tout le matériel nécessaire au patient en fonction du groupe dans lequel il est randomisé. Les patients des groupes SBCC et Keheala recevront un "Patient Flyer" qui détaille comment accéder à la plateforme. Les patients des groupes Contrôle et SMS uniquement ne recevront aucun matériel physique.

Les formulaires de consentement signés seront collectés sur les sites cliniques par les coordinateurs des sous-comtés et collectés par le personnel de l'étude lors de réunions régionales trimestrielles. Les cliniciens peuvent demander un réapprovisionnement en matériel sur la plateforme Keheala. Les demandes de réapprovisionnement urgentes seront servies par courrier tandis que les demandes moins urgentes seront satisfaites lors de réunions régionales trimestrielles avec le personnel de l'étude déboursant du matériel aux coordonnateurs de sous-comté de la tuberculose/lèpre (SCTLC) pour distribution aux sites cliniques.

Protocole de test d'urine :

Afin de valider l'adhésion autodéclarée, les enquêteurs vérifieront la vérification avec le test d'urine IsoScreen de GFC Diagnostic, qui peut être administré en dehors d'un laboratoire pour identifier l'isoniazide dans l'urine. Le test a démontré une validité et une fiabilité élevées avec une sensibilité et une spécificité de 95 % et 98 %, respectivement.

800 tests IsoScreen seront commandés six à huit semaines avant la période d'échantillonnage souhaitée, ce qui laissera suffisamment de temps pour la production, l'expédition et le passage en douane. Nos contacts à l'USAID au Kenya et au NTLDP nous aideront à naviguer dans le processus d'approvisionnement local.

Seuls les patients qui ont été vérifiés comme patients tuberculeux dans TIBU (voir la section « Gestion des données ») et qui sont toujours sous traitement au moment de l'échantillonnage (à déterminer en fonction des taux d'inscription) seront inclus dans le processus de randomisation pour l'échantillonnage d'urine. Les patients pharmacorésistants sous traitement conventionnel (20 mois) seront exclus du prélèvement d'urine car ils ne reçoivent pas d'isoniazide au Kenya.

Les cliniques comptant au moins 100 patients inscrits seront éligibles pour la procédure de prélèvement d'urine.

Parmi ces cliniques éligibles, cinq à dix seront sélectionnées au hasard pour participer. Dans ces cinq à dix cliniques sélectionnées, suffisamment de patients pour l'échantillonnage seront sélectionnés au hasard afin qu'environ 800 tests puissent être effectués (en tenant compte de la probabilité de trouver un patient). Les enquêteurs tenteront d'abord de trouver ces personnes sur le site clinique au cours d'une semaine. Ceux qui ne se présentent pas sur le site clinique seront poursuivis via des visites à domicile la semaine suivante.

Bien qu'il y ait une sélection d'échantillons, il existe des études sur le VIH en Ouganda qui montrent de petites différences entre l'observance telle que testée lors de visites à la clinique et lors de visites à domicile inopinées.

Le personnel de l'étude visitera des cliniques sélectionnées pendant une semaine à la fois et identifiera les patients sélectionnés au hasard pour l'échantillonnage d'urine lors de la visite clinique hebdomadaire du patient. Les patients qui ne se présentent pas sur le site clinique seront visités à leur domicile, sans préavis, la semaine suivante. Les adresses seront extraites de TIBU. Si un patient n'est pas retrouvé lors de la première tentative de visite à domicile, il ne sera pas revisité par crainte d'un changement de comportement en prévision d'une visite de suivi (communiqué par des membres de la famille ou des amis). Le personnel de l'étude sera identifiable par ses chemises de « personnel » et communiquera sa position en tant que membre de l'équipe de l'étude. Les patients se verront rappeler leur consentement à participer à l'étude. Noms des patients, numéros de téléphone, date du test (c. 15 juillet 2010) et l'heure du test (en temps militaire) seront enregistrées. L'identité d'un patient sera vérifiée par une pièce d'identité avec photo ou une carte de patient. Le patient et le collecteur d'échantillons parapheront le dossier pour indiquer l'exactitude et l'identité des personnes présentes. Les numéros de téléphone des patients seront vérifiés par l'USSD pour assurer le lien avec la base de données pour une analyse future. La procédure d'échantillonnage suivante est ensuite effectuée :

1. Un patient reçoit un récipient d'échantillonnage d'urine et on lui demande de fournir un échantillon.
2. Une fois de retour, le membre de l'équipe d'étude remplira une seringue de test avec l'urine du récipient et la placera sur un tube à essai en plastique. En tenant le tube à deux mains sur une surface ferme, les deux pouces doivent être placés sur les côtés du capuchon. Le capuchon doit être enclenché rapidement.
3. La seringue est alors comprimée pour expulser son contenu dans le tube de réaction. L'échantillon peut être mélangé en agitant vigoureusement le tube pendant 30 secondes. Le changement de couleur, le cas échéant, devrait se produire rapidement.
4. La détermination de la couleur doit être effectuée dans les cinq minutes suivant le mélange de l'échantillon. La lecture de l'échantillon après cinq minutes donnera des lectures inexactes.

5. Les échantillons d'urine, le récipient et la vile de test seront éliminés localement après l'enregistrement de l'indication de la couleur. S'il n'y a pas de moyens appropriés pour l'élimination locale, les matériaux mis au rebut seront collectés dans un sac scellé et éliminés ultérieurement dans un endroit approprié.

   Collecte et réduction des données :

   Les coordinateurs TB des comtés et des sous-comtés visitent chaque site clinique tous les un à trois mois et compilent les données des registres papier de la TB dans le système de notification électronique du NTLDP, TIBU. TIBU génère simultanément un numéro d'enregistrement de sous-comté grâce auquel chaque cas individuel peut être identifié et suivi. Ce numéro est enregistré dans le registre TB de l'établissement. Les cliniciens sont formés et incités à retourner sur le portail USSD de leur téléphone pour relier les patients inscrits à l'étude à leur numéro d'enregistrement de sous-comté. Les chercheurs recevront des exportations TIBU hebdomadaires que notre système informatique recoupera automatiquement pour vérifier que les personnes enregistrées sont bien des patients tuberculeux selon TIBU. Ce n'est qu'une fois cette validation terminée que les cliniciens sont indemnisés pour le patient qu'ils ont inscrit.

   Une fois qu'un patient est enregistré dans le système, il reste « actif » dans l'étude jusqu'à ce qu'un résultat clinique correspondant soit détecté dans les exportations TIBU. À ce stade, le patient est automatiquement « désactivé » de l'intervention qu'il reçoit et notre point de données principal est enregistré.

   Un effort (en fonction de ce qui est logistiquement et financièrement faisable à ce moment-là) sera fait pour suivre un échantillon de patients LTFU afin de comprendre la nature de leur disparition du traitement.

   En guise de sauvegarde, toute personne qui commence un traitement antituberculeux est consignée dans un registre papier dans chaque établissement de santé. Des points de contact sur chaque site clinique seront établis par des coordinateurs de sous-comté qui recruteront des cliniciens locaux. En conséquence, le partage de données se fera principalement par voie électronique et à distance, en tant que sauvegarde, les informations peuvent être partagées par et dans le pire des cas, Keheala s'arrangera pour récupérer les documents préparés avec les mises à jour des sites cliniques. Les données d'utilisation de la plateforme et les analyses seront obtenues à partir d'un tableau de bord créé par notre fournisseur de technologie.

   Des données qualitatives seront obtenues à partir d'enquêtes administrées numériquement sur la plate-forme mobile et les patients se verront offrir du temps d'antenne pour avoir répondu avec succès aux enquêtes (x2). Les questions à réponse libre seront catégorisées et résumées après la collecte.

   Les journaux papier de prélèvement d'urine seront numérisés au retour du terrain et fusionnés avec notre base de données électronique par numéro de téléphone du patient.

   Collecte des données sur les coûts :

   L'analyse des coûts se concentrera principalement sur les coûts de chaque intervention, en fonction des matériaux (par ex.

   matériel informatique, logiciels) et le temps du personnel - à la fois la formation dans le cadre du déploiement et le soutien continu aux patients et aux programmes. Comme le budget du projet couvre tout cela, une grande partie des informations nécessaires sur les coûts seront disponibles à partir des comptes détaillés du projet lui-même, et seront calculées au prorata/attribuées au nombre de patients couverts. Aucun changement dans les coûts pour les patients n'est prévu, c'est-à-dire qu'ils ne voyageront pas plus ou moins pour les visites, ne prendront pas plus ou moins de temps libre pour s'absenter du travail ou de leurs obligations familiales, etc. De même, il n'est pas prévu que d'autres coûts du système de santé (par ex. le temps du personnel de santé, les fournitures, etc.) seront directement affectés par l'une ou l'autre des interventions. Les enquêteurs prendront également en compte les effets des coûts en aval en ce qui concerne toute différence dans le besoin de retraitement (c'est-à-dire en raison de résultats infructueux).

   Analyses statistiques:

   Dans notre analyse principale, les enquêteurs compareront les taux de résultats à la fin du traitement pour les sujets des groupes d'intervention et de contrôle. Cette comparaison peut être effectuée à l'aide d'un test t ou d'une régression ordinaire des moindres carrés (cette dernière a été effectuée dans nos calculs de puissance), qui peut inclure des contrôles pour les tendances temporelles, les données démographiques des patients et les caractéristiques de la clinique. Les différences dans les effets du traitement selon les caractéristiques individuelles, y compris le statut multirésistant, seront également prises en compte. Enfin, la relation entre le taux de vérification (jours moyens vérifiés sur la plateforme) et les résultats primaires et secondaires sera analysée.

   Pour les deux groupes avec des données de vérification quotidiennes (SBCC et Keheala), une analyse plus sophistiquée (et légèrement plus puissante statistiquement) des taux de risque sera utilisée. Le taux de risque est estimé quotidiennement comme la probabilité qu'un patient qui adhère actuellement continue d'adhérer. Il est estimé à l'aide d'une régression logistique si le patient a adhéré une semaine donnée, si le patient a adhéré toutes les semaines précédentes et si le patient est dans un groupe d'intervention. La régression peut également inclure des contrôles pour la période, les données démographiques des patients et les caractéristiques de la clinique. Notez que les calculs de puissance sont basés sur les régressions plus simples des résultats finaux par groupes d'intervention.

   L'analyse des coûts examinera le coût par patient de chaque intervention, tandis que l'analyse coût-efficacité examinera les différences de coût par rapport aux différences de résultats positifs (c.-à-d. surcoût par cure/achèvement supplémentaire). Si des différences de mortalité sont démontrées, les enquêteurs estimeront également les coûts par DALY évitée.

   Analyse d'urine :

   Si l'échantillon développe une coloration bleue, il est positif aux métabolites de l'isoniazide, et provient donc d'un patient observant le traitement. Une couleur bleu/violet indique que le médicament a été pris au cours des dernières 24 heures. Une couleur verte indique également les métabolites de l'isoniazide, mais le médicament a probablement été pris il y a environ 48 heures. Si l'échantillon reste jaune, le patient ne respecte pas son traitement quotidien. Les horodatages de la collecte d'échantillons seront comparés à l'heure de traitement précédente du patient. Si la période écoulée depuis le dernier traitement est cohérente avec le laps de temps indiqué par la couleur de l'échantillon, l'individu sera indiqué comme adhérent au traitement ce jour-là. Pour les individus du groupe Keheala, la précision de l'auto-vérification sera mesurée. c'est-à-dire que les personnes qui disent avoir vérifié au cours des dernières 24 heures consomment réellement des médicaments, ou vice-versa.

   En utilisant des régressions pour contrôler les caractéristiques individuelles, des comparaisons de la proportion de médicaments consommés seront faites pour Keheala par rapport aux groupes témoins. Au sein de Keheala, les personnes qui disent avoir vérifié au cours des dernières 24 heures et qui consomment réellement des médicaments plus souvent feront également l'objet d'une enquête.

   Durée de l'étude :

   L'intégralité de l'étude se déroulera sur une période de 30 mois. Ce délai comprend deux mois et demi de développement technologique, de planification et d'approbation, un mois d'embauche et de formation d'employés locaux, de test de la technologie, de formation des CTLC et des SCTLC, suivis de 24 mois de mise en œuvre de l'intervention proprement dite. Le RCT sera suivi d'un dernier à trois mois de collecte et d'analyse de données.

   Préparation du rapport :

   À la fin du projet, le rapport sera préparé dans un délai de six mois.

   Le rapport sera préparé par le Dr Erez Yoeli de l'Université de Yale, avec le soutien des chercheurs répertoriés si nécessaire. Le rapport présentera une analyse des hypothèses retenues ainsi qu'une discussion des objectifs qualitatifs.

   Plan et procédure de clôture de l'étude :

   Les patients recevront leur intervention jusqu'à ce qu'un résultat de traitement ait été attribué.

   Suite à l'attribution d'un résultat de traitement, les patients perdront l'accès à leur intervention. Une enquête numérique finale sera administrée aux patients conformément aux protocoles de chronométrage indiqués ci-dessus. Les données continueront d'être partagées après la fin des opérations jusqu'à ce que tous les patients aient terminé le traitement et que les résultats soient déterminés. Les patients qui ne terminent pas leur traitement dans le délai prévu de 24 mois auront accès à leur intervention respective tant que cela est financièrement et logistiquement faisable. Le 31 juillet 2020, quatre mois après la fin prévue de l'opération de l'étude, toute personne n'ayant pas encore terminé le traitement sera marquée « INCOMPLÈTE » et ses résultats seront considérés séparément. L'analyse et la préparation du rapport suivront les résultats finaux.

   -------------------------- Addendum SAP - Octobre 2019

   Les enquêteurs souhaitent apporter des précisions supplémentaires au plan d'analyse statistique.

   Clarifier les définitions des résultats :

   Les principaux résultats de l'étude sont composés des résultats du traitement qui sont enregistrés par les cliniciens dans les « registres » de la tuberculose des cliniques conformément aux directives de l'Organisation mondiale de la santé. Ces résultats incluent : guéri (un individu confirmé bactériologiquement dont le frottis ou la culture d'expectoration était négatif au mois cinq ou plus tard), traitement terminé (un patient tuberculeux qui a terminé le traitement sans preuve d'échec mais sans dossier pour montrer que le frottis d'expectoration ou la culture a donné des résultats à mois cinq ou plus tard, soit parce que les tests n'ont pas été effectués ou parce que les résultats ne sont pas disponibles), mal diagnostiqué (une personne qui a été diagnostiquée à l'origine mais qui a ensuite été déclarée comme n'ayant pas la tuberculose), transférée (une personne qui a été transférée dans une autre clinique), décédée (une personne personne décédée pendant le traitement antituberculeux), échec (une personne dont le frottis d'expectoration ou la culture était positif au cinquième mois ou plus tard), perdu de vue (une personne qui n'a pas commencé le traitement ou qui a interrompu le traitement pendant deux mois consécutifs ou plus ; abrégé en LTFU).

   Les enquêteurs définissent la variable binaire «résultat de traitement infructueux», qui indique si le résultat d'un individu était l'un des suivants : décès, échec ou LTFU. Les principaux critères de jugement de l'étude sont les résultats de traitement infructueux, le décès et le LTFU.

   Clarification des tests statistiques :

   Les personnes qui ont été mal diagnostiquées ou qui ont été transférées seront omises de l'analyse. Le nombre d'individus omis sera rapporté.

   Pour les critères de jugement principaux (échec du traitement, décès et LTFU), les enquêteurs effectueront un test t comparant chaque groupe d'intervention au groupe témoin. Cette analyse sera effectuée pour tous les patients, en se limitant aux patients confirmés bactériologiquement et en se limitant aux patients atteints de TB-MR. Notez que l'étude est alimentée pour des comparaisons qui incluent tous les patients, et les enquêteurs ont sélectionné la taille de l'échantillon en gardant ces comparaisons à l'esprit. C'est à dire. l'étude n'est pas alimentée pour des comparaisons qui se limitent aux patients multirésistants.

   Les enquêteurs ajusteront également des régressions logistiques pour estimer l'effet marginal des interventions (c'est-à-dire une régression logistique du résultat sur trois indicateurs binaires, qui est égal à un si l'individu a été inclus dans l'intervention en question, et à zéro sinon). Dans certaines spécifications de régression, les enquêteurs incluront des indicateurs binaires pour chaque clinique en tant qu'effet fixe et des contrôles pour les caractéristiques individuelles collectées à partir des registres de la tuberculose et une courte enquête réalisée au début du traitement. Encore une fois, cette analyse sera répétée en se limitant aux patients confirmés bactériologiquement et aux patients atteints de TB-MR. Pour un exemple de la façon dont une telle analyse a été effectuée dans le passé, voir : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Enfin, pour explorer comment le traitement affecte différents individus, les enquêteurs ajusteront les régressions logistiques et les régressions logistiques d'un traitement infructueux sur les données démographiques individuelles pour le contrôle, et utiliseront les résultats pour prédire la probabilité d'un traitement infructueux pour tous les individus. Les enquêteurs se réfèrent à la prédiction qui en résulte comme la probabilité d'un traitement infructueux pour un individu. Les individus seront triés en quintiles en fonction de cette variable, et les traitements infructueux réels par groupe d'intervention et quintile seront affichés. La même analyse sera effectuée pour le LTFU, et en se limitant aux individus bactériologiquement confirmés.

   Résolution d'une erreur de randomisation d'inscription :

   À mi-chemin du recrutement, les enquêteurs ont découvert et corrigé une erreur dans la procédure de randomisation.

   Les investigateurs ont prévu de randomiser les sujets en groupes de traitement selon une randomisation en bloc. En pratique, cette randomisation a été mise en œuvre à l'aide d'une chaîne composée d'une séquence ordonnée de manière aléatoire des chiffres 1 à 4, où 1 représente le contrôle, 2 représente le traitement SMS uniquement, 3 représente le traitement SBCC et 4 représente le traitement Keheala. Le nombre approprié de chaque chiffre a été inclus pour s'assurer que chaque groupe de traitement atteindrait la taille pré-enregistrée une fois que l'échantillon total a atteint 15 500, puis a généré une permutation aléatoire de la chaîne. C'était : 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   En février 2019, les enquêteurs ont découvert que les trois derniers chiffres de la chaîne avaient été accidentellement supprimés et que l'échantillon avait, jusque-là, été randomisé selon la chaîne suivante : 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   Le 20 février 2019, la chaîne a été mise à jour pour corriger cette erreur, et à partir de ce moment, la chaîne d'origine a été utilisée. Les sujets continueront d'être inscrits avec la chaîne d'origine jusqu'à ce que tous les groupes atteignent la taille pré-enregistrée, même si certains groupes dépassent cette taille en raison de l'erreur.

   Modifications du protocole d'échantillonnage d'urine :

   La procédure de réalisation d'échantillons d'urine surprise a donné un taux d'inscription beaucoup plus faible que prévu, en raison de la complexité de la fréquentation des établissements et de la réalisation de visites surprises à domicile. Par conséquent, les enquêteurs ont mis à jour la procédure deux fois pour inclure des installations supplémentaires à partir desquelles sélectionner les patients. La mise à jour a été effectuée conformément à la procédure originale de sélection des installations.

   Lorsque les enquêteurs ont initialement choisi les établissements (octobre 2018), voici la procédure utilisée :

   Le 30 octobre, les données d'enregistrement des patients ont été exportées. Les comtés suivants avaient au moins deux établissements avec > 100 patients chacun OU au moins un établissement avec > 200 patients : Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Ces comtés ont été organisés par région et deux régions ont été sélectionnées au hasard (vert) en fonction des nombres générés aléatoirement les plus bas

   La première fois que des installations ont été ajoutées (avril 2019), voici la procédure utilisée :

   Les données des utilisateurs et des installations ont été exportées début avril 2019

   Les établissements comptant moins de 10 utilisateurs actifs ont été supprimés (n = 13).

   Les centres de référence (n = 11) ont été supprimés car il est peu probable qu'il y ait un nombre élevé de patients actifs qui y reçoivent des soins.

   Les établissements restants (n = 38) ont reçu un numéro aléatoire.

   Au sein d'un comté, les installations ont été commandées pour une visite du nombre faible au nombre élevé.

   Les comtés initialement sélectionnés au hasard, Kakemega, Nairobi et Machakos, seront visités en premier.

   Si des patients supplémentaires sont nécessaires pour l'échantillonnage, les installations de Kiambu et de Mombasa seront visitées conformément à l'ordre randomisé attribué.

   La deuxième fois que des installations ont été ajoutées (août 2019), voici la procédure utilisée :

   Les données sur les utilisateurs et les installations ont été exportées le 29 août 2019.

   Les établissements comptant moins de 10 utilisateurs actifs de Keheala/Control ont été supprimés (n=27).

   Les centres de référence (n = 11) ont été supprimés car il est peu probable qu'il y ait un nombre élevé de patients actifs qui y reçoivent des soins.

   Les établissements restants (n = 32) ont reçu un numéro aléatoire.

   Au sein d'un comté, les installations ont été commandées pour une visite du nombre faible au nombre élevé.

   Les comtés initialement sélectionnés au hasard, Kakemega, Nairobi et Machakos, seront visités en premier.

   Si des patients supplémentaires sont nécessaires pour l'échantillonnage, les installations de Kiambu et de Mombasa seront visitées conformément à l'ordre randomisé attribué.