Atferdsendring og digitale helseintervensjoner for bedre resultater av TB-behandling

Tuberkulose (TB) er verdens dødeligste infeksjonssykdom. Hvert år blir 10,4 millioner nye individer diagnostisert med tuberkulose, og 1,7 millioner blir drept. Til tross for tilgjengeligheten av svært effektive medisiner for behandling av tuberkulose i utviklingsland, er mangel på overholdelse av behandlingsregimet fortsatt den drivende påvirkningen som fører til multiresistent (MDR) tuberkulose, sykelighet og dødelighet. Konvensjonell behandling er en langvarig prosess som i stor grad avhenger av pasientens etterlevelse når de søker og deretter utfører den foreskrevne behandlingen. Etter en tid eliminerer antibiotika vanligvis symptomene på sykdommen, men antibiotika i seg selv kan få individer til å føle seg ganske syke. I tillegg mangler enkeltpersoner informasjon, støtte og lider av et kraftig stigma i samfunnet. Stigmaunngåelse har vist seg å føre til arbeidsfravær, utstøting av lokalsamfunn og fjernreiser for helsetjenester. På grunn av disse belastningene vil individet bli syk igjen - det øker også risikoen for at andre blir smittet, og at en antibiotikaresistent stamme vil utvikle seg. Det er derfor stort behov for utvikling av alternative protokoller, som reduserer kostnadene ved behandling og etterlevelsesbyrden, og som mer effektivt motiverer pasienter til å følge programmet.

TB spres gjennom luften når mennesker som er syke med TB skiller ut den forårsakende basillen Mycobacterium tuberculosis hovedsakelig gjennom hoste. Ubehandlet kan en enkelt pasient smitte mellom 12 og 15 personer per år, en sterk kontrast til en ebolapasient som bare vil infisere mellom 1,5 og 2,5 personer. Når en pasient følger behandlingsregimet, gjør hun det mindre sannsynlig at andre blir syke, noe som bidrar til helsen til familien og samfunnet hennes. Tilslutning er dermed et bidrag til et offentlig gode - en personlig kostbar handling som kommer andre til gode. En betydelig og voksende litteratur innen samfunnsvitenskap viser potensialet til atferdsintervensjoner for å generere store økninger i bidrag til offentlige goder, men dette potensialet har i stor grad blitt stående uutnyttet i behandlingen av tuberkulose. Keheala utnytter dette underutnyttede potensialet ved å utvikle en kraftig plattform for bedre å engasjere pasientenes ansvarsfølelse til samfunnet for å øke etterlevelsen.

Keheala er en funksjonstelefon- og internettbasert digital plattform som bruker tekstmeldingslignende interaksjoner for å levere atferdsintervensjoner som har vist seg å være bemerkelsesverdig effektive i samfunnsvitenskapelig litteratur om altruisme, så vel som i vår proof of concept randomiserte kontrollerte studie ( RCT) administrert i Kenya. Ved å bygge på disse tidlige funnene søker etterforskerne nå å: 1) Implementere en storskala, firesidig randomisert kontrollert studie (RCT) som undersøker storskala, programmatisk implementering på tvers av ulike og tungt belastede regioner i Kenya, 2) sammenligne kostnader -effektivitet med tre praktiske alternative protokoller, 3) vurdere den langsiktige sosiale effekten av intervensjonen og 4) koble selvrapportert etterlevelse med verifiserbare markører for medikamentforbruk.

Berettigelse:

Bevis på mobile intervensjoner som forbedrer resultatene av tuberkulosebehandling, lever ikke opp til forventningene. Det er behov for kraftigere og mer kostnadseffektive intervensjoner, for høyere kvalitetsbevis for virkningen av disse intervensjonene på behandlingsresultater, og for studier spesifikt på tuberkulose. Keheala har blitt demonstrert i en storstilt RCT for å redusere de mislykkede behandlingsresultatene til TB-pasienter betydelig på 17 kliniske steder rundt Nairobi County. Beslutningstakere og finansiører søker nå å "stressteste" Keheala-intervensjonen i stor skala på tvers av ulike og utfordrende miljøer, gjennom dens programmatiske implementering og ved å sammenligne kostnadseffektiviteten med alternative protokoller. De alternative protokollene, en SMS-påminnelsesintervensjon og en helautomatisert, atferdsinformert mobil helseintervensjon, antas å være effektive, rimeligere og enklere å skalere. Keheala blir ofte sammenlignet med disse intervensjonene i samtale, men alle bevis som tyder på en fordel fremfor den andre er ubegrunnet i dag. Følgelig foreslår etterforskerne en storskala RCT, gullstandarden for evidensbasert forskning, for å grundig undersøke spørsmål om skalerbarhet og kostnadseffektivitet.

Generelle mål:

Målet med forskningen er å sammenligne helseresultater mellom de fire behandlingsarmene, med kostnad og kostnadseffektivitet som et sekundært mål.

Ytterligere kvalitative mål:

Av ytterligere interesse er om etterlevelsen i Keheala-gruppen er høyere enn i kontrollgruppen. For dette vil etterforskerne teste urinprøver i begge gruppene. Innenfor Keheala-gruppen vil det også bli undersøkt om de som selvverifiserte har høyere overholdelsesgrad.

En separat analyse av helseutfall blant MDR-pasienter vil bli utført for å forstå de potensielle fordelene for denne undergruppen av pasienter. Merk at studien ikke var drevet til å oppnå statistisk signifikans blant denne undergruppen, og la merke til deres lave prevalens blant TB-populasjonen. Likevel er dette en underpopulasjon som er av særlig internasjonal interesse. Følgelig vil denne gruppen pasienter bli undersøkt i dataene for potensiell innsikt.

Mål og sammenlign helseatferd, helsekunnskap, holdninger, prososialitet, sysselsetting og økonomisk effekt av de fire intervensjonene. De ovennevnte temaene vil bli undersøkt ved å kartlegge pasienter via mobiltelefoner ved oppstart og tre måneder etter avsluttet behandling.

Studiepopulasjon:

Samplingsprosedyre og beregning av prøvestørrelse:

Helseresultater:

Etterforskerne vil bruke en firesidig stratifisert RCT med totalt 15 500 pasienter: a) 2 000 pasienter i standard-of-care kontrollgruppen; b) 1500 pasienter i SMS-intervensjonsgruppen; c) 6000 pasienter i SBCC intervensjonsgruppe (SBCC); 4) 6000 pasienter i Keheala intervensjonsgruppe. Denne metoden ble valgt av følgende grunner:

1. RCT-er er gullstandarden for å gi evidensbasert evaluering av medisinske intervensjoner og anbefales når det er mulig.
2. Keheala er et nytt program og kan ikke studeres tilstrekkelig ved bruk av eksisterende data.
3. Forskerne har etablerte resultater med å designe store RCT-er i virkelige omgivelser som vår.

Denne prøvestørrelsen ble valgt for å oppnå 80 % kraft i å oppdage forbedringer på 2,5 % eller mer i mislykkede helseutfall. For å gjøre denne beregningen, ble Monte Carlo-simuleringer av pasientutfall utført basert på resultatene av 2016 proof-of-concept RCT, kunnskap om effektiviteten av SMS-intervensjoner og potensialet til atferdsendringskommunikasjon for å fremkalle ønskelig atferd.

Etterforskerne drev også studien for å oppnå 80 % kraft med en 1 % reduksjon i dødsfall fra en basisdødsrate i kontrollen på 2,6 %. Denne reduksjonen i dødsfall er i samsvar med reduksjonen i vår 2016-pilot. Kraftberegningen vår er sannsynligvis litt konservativ, siden grunndødsratene er høyere utenfor Nairobi.

Urinprøvetaking:

For urinprøvetaking vil det bli utført 800 tester i forholdet 3:1 (600 i Keheala-gruppen, 200 i kontrollgruppen). Dette vil muliggjøre deteksjon av en forskjell på 6 % i gjennomsnittlig etterlevelse ved 80 % effekt.

Fylkene ble gruppert etter region for å sikre geografisk representasjon for å informere om en nasjonal utrulling. Innenfor regioner - Central, Coast, Eastern, North Eastern, Nairobi, Nyanza, Rift Valley og Western - ble ett enkelt fylke valgt for inkludering. Fylkene ble valgt for en kombinasjon av lav behandlingssuksessrate, høy saksmengde, representasjon i by/land, etnisk mangfold og vanskelig tilgjengelige områder. Denne prosessen ble utført i samarbeid med Kenyas National Tuberculosis and Lung Disease Program (NTLDP) epidemiolog. Dataene som brukes for å velge fylker for deltakelse er vedlagt med korte forklaringer som tilbys for hvert utvalg. Følgende fylker, vist etter region, er valgt for inkludering:

Nr Fylkesnavn Region

1. Kakamega Western
2. Kiambu sentral
3. Kisumu Nyanza
4. Machakos Eastern
5. Mombasa-kysten
6. Nairobi Nairobi
7. Turkana Rift Valley
8. Wajir North Eastern

Etterforskerne vil stratifisere dataene i henhold til: fylke, kjønn, HIV-konfeksjonsstatus og språkpreferanse. Innenfor hvert stratum vil blokkrandomisering bli brukt. Legemessig betyr dette at innenfor et stratum vil intervensjonen tildeles etter en forhåndsbestemt, men tilfeldig rekkefølge. Merk at siden individer blir tildelt strata - og dermed for å studere intervensjon - når de ankommer, er prosedyren vår et eksempel på proporsjonal stratifisering.

Følgende tilfeldige rekkefølge ble generert for blokkrandomisering:

'4443331332314342133443243434414'. Tallene i vektoren representerer intervensjonene i studien: 1 representerer kontrollen, 2 SMS-påminnelsesintervensjonen, 3 SBCC-intervensjonen og 4 Keheala-intervensjonen. Frekvensen av tallene i denne vektoren er proporsjonal med frekvensen i studien (4:3:12:12). Etterforskerne vil ganske enkelt følge den ordren i alle lag. Det vil si at etterforskerne vil følge den for 'engelsktalende HIV-konfiserte menn i fylke X', og følge den for 'engelsktalende HIV-konfiserte kvinner i fylke Y', osv.

Pasienter i alle grupper vil motta en påfylling av ringeminutter to ganger: først ved gjennomføring av en telefonadministrert (tekst)undersøkelse den første dagen av innmeldingen, og igjen, tre måneder etter at et utfall er lagt inn for pasienten . Å gi slik kompensasjon er vanlig i Kenya.

Innblanding:

Alle grupper vil fortsette å motta standard-of-care-protokollen som inkluderer diagnose, levering av medisiner - vanligvis administrert i en 1-2 ukers periode, hvor pasienter forventes å returnere til det kliniske stedet - periodisk på bakken oppfølging av frivillige i samfunnet (CHVs) (etter vurdering av lokale klinikere og CHVs) og ernæringsstøtte, som noen ganger gis. Alle grupper vil bli undersøkt med jevne mellomrom og konsekvent, en gang tre dager etter påmelding og igjen tre måneder etter fullført behandling.

Alle telefonbaserte intervensjoner vil bli tilbudt på enten engelsk eller swahili. Denne avgjørelsen ble tatt i forbindelse med NTLDP, som anslår at 95 % av pasientene kan snakke minst swahili. For de som ikke snakker swahili eller engelsk, vil klinikere bli opplært til å oppmuntre pasienter til å få hjelp fra et dyktig familiemedlem.

Klinikere vil først samtykke pasienter, assistert av et "samtykke- og registreringsskript" inn i studien og få dem til å signere samtykkeskjemaer. Klinikere vil gi pasientene en signert kopi av skjemaet for informert samtykke for deres besittelse, mens en andre signert kopi oppbevares og samles inn av SCTLC-er. Keheala vil samle inn signerte samtykkeskjemaer fra SCTLC-er på kvartalsvise klyngemøter. Pasienter vil bli registrert i vår studie av klinikere på sine egne mobiltelefoner. Klinikere vil bekrefte over USSD at en pasient har samtykket før de kan registrere pasienten. En kliniker skriver inn pasientens navn, telefonnummer, behandlingstid, språkpreferanse, kjønn og HIV-status. Etter dette punktet vil pasienten bli randomisert av systemet til en av de fire studiegruppene.

På slutten av registreringsprosessen vil klinikere bli bedt om å gi nødvendig materiale til pasienten i henhold til gruppen de er randomisert til. Pasienter i SBCC- og Keheala-gruppene vil få en "Pasient Flyer" som beskriver hvordan de får tilgang til plattformen. Pasienter i Control- og SMS Only-gruppene vil ikke motta noe fysisk materiale.

Signerte samtykkeskjemaer vil bli samlet inn fra kliniske steder av underfylkeskoordinatorer og samlet inn av studieansatte på kvartalsvise regionale møter. Klinikere kan be om etterforsyning av materialer på tvers av Keheala-plattformen. Haster forespørsler om etterforsyning vil bli servert med bud, mens mindre presserende forespørsler vil bli oppfylt på kvartalsvise regionale møter med studiepersonell som deler ut materiale til sub-county TB/Lepra-koordinatorer (SCTLC) for distribusjon til kliniske steder.

Urintestprotokoll:

For å validere selvrapportert overholdelse, vil etterforskerne verifisere verifiseringen med GFC Diagnostics IsoScreen urintest, som kan administreres utenfor laboratoriemiljøer for å identifisere Isoniazid i urin. Testen har vist høy validitet og reliabilitet med en sensitivitet og spesifisitet på henholdsvis 95 % og 98 %.

800 IsoScreen-tester vil bli bestilt seks til åtte uker før ønsket prøveperiode, noe som gir tilstrekkelig tid til produksjon, forsendelse og passasje gjennom tollen. Kontaktene våre ved USAID i Kenya og ved NTLDP vil hjelpe oss med å navigere i den lokale anskaffelsesprosessen.

Kun pasienter som er verifisert som TB-pasienter i TIBU (se avsnittet 'Datahåndtering') og som fortsatt er i behandling på prøvetakingstidspunktet (fastsettes i henhold til påmeldingsrater) vil bli inkludert i randomiseringsprosessen for urinprøvetaking. Legemiddelresistente pasienter på konvensjonell behandling (20 måneder) vil bli ekskludert fra urinprøvetaking da de ikke får Isoniazid i Kenya.

Klinikker med minst 100 registrerte pasienter vil være kvalifisert for urinprøvetaking.

Av disse kvalifiserte klinikkene vil fem til ti bli tilfeldig valgt ut til å delta. Innenfor disse fem til ti utvalgte klinikkene vil nok pasienter for prøvetaking bli valgt tilfeldig slik at anslagsvis 800 tester kan utføres (som tar høyde for sannsynligheten for å finne en pasient). Etterforskerne vil først forsøke å finne disse personene på det kliniske stedet i løpet av en uke. De som ikke møter på det kliniske stedet vil bli forfulgt via hjemmebesøk uken etter.

Selv om det vil være noe utvalg av utvalg, er det HIV-studier i Uganda som viser små forskjeller mellom etterlevelse som testet ved klinikkbesøk versus ved uanmeldte hjemmebesøk.

Studiepersonell vil besøke utvalgte klinikker for en uke av gangen og identifisere de tilfeldig utvalgte pasientene for urinprøvetaking under pasientens ukentlige kliniske besøk. De pasientene som ikke dukker opp på det kliniske stedet vil bli besøkt hjemme, uanmeldt, uken etter. Adresser vil bli hentet fra TIBU. Dersom en pasient ikke blir funnet under første forsøk på hjemmebesøk, vil vedkommende ikke bli gjenbesøkt av frykt for endret atferd i påvente av et oppfølgingsbesøk (kommunisert av familiemedlemmer eller venner). Studiepersonell vil kunne identifiseres ved hjelp av deres "personal"-skjorter og vil kommunisere sin posisjon som studieteammedlemmer. Pasienter vil bli minnet om deres samtykke til å delta i studien. Pasientnavn, telefonnumre, datoen for testen (dvs. 15. JUL 2010) og tidspunkt for prøven (i militær tid) vil bli registrert. En pasients identitet vil bli verifisert med bilde-ID eller pasientkort. Pasient og prøvesamler vil initialisere journalen for å indikere nøyaktigheten og identiteten til de tilstedeværende. Pasienttelefonnumre vil bli sjekket av USSD for å sikre kobling i databasen for fremtidig analyse. Følgende prøvetakingsprosedyre utføres deretter:

1. En pasient får utlevert en urinprøvetakingsbeholder og bedt om å gi en prøve.
2. Når den er returnert, vil studieteammedlemmet fylle en testsprøyte med urin fra beholderen og plasseres på plastreagensrør. Hold røret i begge hender på en fast overflate, begge tomlene skal plasseres på sidene av hetten. Hetten bør klikkes raskt på.
3. Sprøyten blir deretter komprimert for å drive innholdet ut i reaksjonsrøret. Prøven kan blandes ved å bla kraftig i røret i 30 sekunder. Fargeendring, hvis noen, bør skje raskt.
4. Fargebestemmelse bør gjøres innen fem minutter etter blanding av prøven. Å lese prøven etter fem minutter vil gi unøyaktige avlesninger.

5. Urinprøver, beholder, testing vil bli kastet lokalt etter at fargeindikasjon er registrert. Hvis det ikke finnes egnede midler for lokal avhending, vil kasserte materialer samles i en forseglet pose og kastes på et senere tidspunkt på et egnet sted.

   Datainnsamling og reduksjon:

   Fylkes- og underfylkes-TB-koordinatorer besøker hvert klinisk sted hver til tredje måned og samler data fra papir-TB-registrene inn i NTLDPs elektroniske rapporteringssystem, TIBU. TIBU genererer samtidig et fylkesregistreringsnummer som hvert enkelt tilfelle kan identifiseres og spores med. Dette nummeret er registrert i anleggets TB-register. Klinikere er opplært og oppmuntret til å gå tilbake til telefonens USSD-portal for å koble studieregistrerte pasienter med deres underfylkeregistreringsnummer. Forskerne vil motta ukentlig TIBU-eksport som vårt datasystem automatisk vil kryssreferanser for å bekrefte at registrerte individer faktisk er TB-pasienter ifølge TIBU. Først når denne valideringen er fullført, får klinikere kompensasjon for pasienten han eller hun meldte seg inn.

   Når en pasient er registrert i systemet, forblir de "aktive" i studien inntil et tilsvarende klinisk utfall oppdages i TIBU-eksporten. På det tidspunktet blir pasienten automatisk "deaktivert" fra hvilken intervensjon de mottar, og vårt primære datapunkt registreres.

   Det vil bli gjort en innsats (avhengig av hva som er logistisk og økonomisk mulig på det tidspunktet) for å følge opp med et utvalg LTFU-pasienter for å forstå arten av deres forsvinning fra behandlingen.

   Som en sikkerhetskopi blir ethvert individ påbegynt med tuberkulosemedisin ført inn i en papirlogg på hvert helseinstitusjon. Kontaktpunkter på hvert klinisk sted vil bli etablert av underfylkeskoordinatorer som vil melde inn lokale klinikere. Følgelig vil datadeling primært skje elektronisk og eksternt, som en sikkerhetskopi kan informasjon deles av og i verste fall vil Keheala sørge for å hente forberedte dokumenter med oppdateringer fra de kliniske sidene. Plattformbruksdata og -analyse vil bli hentet fra et dashbord laget av vår teknologileverandør.

   Kvalitative data vil bli innhentet fra undersøkelser digitalt administrert på tvers av mobilplattformen, og pasienter vil bli tilbudt sendetid for vellykket gjennomføring av undersøkelser (x2). Gratis svarspørsmål vil bli kategorisert og oppsummert etter innsamling.

   Urinprøvepapirlogger vil bli digitalisert ved retur fra felt og slått sammen med vår elektroniske database ved pasienttelefonnummer.

   Innsamling av kostnadsdata:

   Kostnadsanalyse vil primært fokusere på kostnadene ved hver intervensjon, basert på materialer (f.

   maskinvare, programvare) og personelltid – både opplæring som en del av utrullingen, og løpende støtte til pasienter og programmer. Ettersom prosjektbudsjettet dekker alle disse, vil mye av nødvendig kostnadsinformasjon være tilgjengelig fra detaljert regnskap fra selve prosjektet, og vil være forholdsmessig/tilordnet antall pasienter som dekkes. Det forventes ingen endringer i kostnadene for pasientene, det vil si at de ikke skal reise mer eller mindre for besøk, ta mer eller mindre fri fra jobb eller familieoppgaver osv. På samme måte er det ikke forventet at andre helsesystemkostnader (f. helsepersonells tid, forsyninger osv.) vil bli direkte påvirket av noen av intervensjonene. Etterforskerne vil også vurdere nedstrøms kostnadseffekter med hensyn til eventuelle forskjeller i behov for ny behandling (dvs. som en konsekvens av mislykkede utfall).

   Statistisk analyse:

   I vår hovedanalyse vil etterforskerne sammenligne utfallsrater ved slutten av behandlingen for forsøkspersoner i intervensjons- og kontrollgruppen. Denne sammenligningen kan gjøres ved hjelp av en t-test eller ved å bruke en vanlig minste kvadraters regresjon (sistnevnte ble gjort i våre potensberegninger), som kan inkludere kontroller for tidstrender, pasientdemografi og klinikkegenskaper. Forskjeller i behandlingseffekter etter individuelle egenskaper, inkludert MDR-status, vil også bli vurdert. Til slutt vil forholdet mellom verifikasjonsfrekvens (gjennomsnittlig dager verifisert på plattformen) og de primære og sekundære resultatene bli analysert.

   For de to gruppene med daglige verifikasjonsdata (SBCC og Keheala) vil det bli brukt en mer sofistikert (og litt mer statistisk kraftig) analyse av farehastigheter. Farefrekvensen estimeres daglig som sannsynligheten for at en pasient som for tiden adherer fortsetter å adhere. Det er estimert ved hjelp av en logistisk regresjon av om pasienten fulgte en gitt uke på om pasienten fulgte i alle foregående uker og om pasienten er i en intervensjonsgruppe. Regresjonen kan også inkludere kontroller for tidsperiode, pasientdemografi og klinikkegenskaper. Merk at potensberegningene er basert på de enklere regresjonene av sluttresultater etter intervensjonsgrupper.

   Kostnadsanalyse vil undersøke kostnaden per pasient for hver intervensjon, mens kostnadseffektivitetsanalyse vil undersøke forskjellene i kostnad i forhold til forskjeller i vellykkede utfall (dvs. inkrementell kostnad per ekstra kur/fullføring). Hvis det påvises dødelighetsforskjeller, vil etterforskerne også estimere kostnadene per DALY avverget.

   Urintesting:

   Hvis prøven utvikler en blå farge, er den positiv for isoniazidmetabolitter, og er derfor fra en pasient som er kompatibel med behandlingen. En blå/lilla farge indikerer at stoffet ble tatt i løpet av de siste 24 timene. En grønn farge indikerer også isoniazid-metabolitter, men stoffet ble trolig tatt for rundt 48 timer siden. Hvis prøven forblir gul, følger ikke pasienten sin daglige behandling. Tidsstempler fra prøvesamling vil bli sammenlignet med pasientens tidligere behandlingstid. Hvis tidsperioden siden siste behandling er konsistent med tidsforløpet som angis av fargen på prøven, vil personen bli indikert som adherent til behandlingen den dagen. For individer i Keheala-gruppen vil nøyaktigheten av selvverifisering bli målt. det vil si at folk som sier at de har bekreftet de siste 24 timene faktisk bruker medisiner, eller omvendt.

   Ved å bruke regresjoner for å kontrollere individuelle egenskaper, vil det bli gjort sammenligninger av andelen konsumert medisin for Keheala vs. kontrollgrupper. Innenfor Keheala vil personer som sier at de har bekreftet det siste døgnet og om de faktisk bruker medisiner oftere også bli undersøkt.

   Studievarighet:

   Hele studiet vil foregå over en 30-måneders periode. Denne tidsrammen inkluderer to og en halv måned med teknologisk utvikling, planlegging og godkjenninger, en måneds ansettelse og opplæring av lokale ansatte, testing av teknologien, opplæring av CTLC-er og SCTLC-er, etterfulgt av 24 måneder med implementering av selve intervensjonen. RCT vil bli fulgt av en siste en til tre måneder med datainnsamling og analyse.

   Rapportforberedelse:

   Ved ferdigstillelse av prosjektet vil rapporten utarbeides innen seks måneders tidsramme.

   Rapporten vil bli utarbeidet av Dr. Erez Yoeli fra Yale University, med støtte fra de listede forskerne ved behov. Rapporten vil presentere en analyse av de oppførte hypotesene samt en diskusjon av de kvalitative målene.

   Studieavslutningsplan og prosedyre:

   Pasienter vil motta sin intervensjon inntil et behandlingsresultat er tildelt.

   Etter tildeling av et behandlingsresultat vil pasienter miste tilgangen til sin intervensjon. En endelig digital undersøkelse vil bli administrert til pasientene i henhold til tidsprotokollene angitt ovenfor. Data vil fortsette å bli delt etter avsluttet operasjon inntil alle pasienter er ferdige med behandlingen og utfall er bestemt. Pasienter som ikke avslutter behandlingen innen den planlagte 24-månedersperioden vil få tilgang til sin respektive intervensjon så lenge det er økonomisk og logistisk mulig. Den 31. juli 2020, fire måneder etter forventet slutt på studieoperasjonen, vil alle som ennå ikke har fullført behandlingen bli merket med "INFULLSTENDIG" og resultatene deres vurderes separat. Analyse og rapportutarbeidelse vil følge endelige resultater.

   -------------------------- SAP-tillegg – oktober 2019

   Etterforskerne ønsker å gi ytterligere avklaringer til den statistiske analyseplanen.

   Klargjørende definisjoner av resultater:

   De primære studieresultatene er sammensatt av behandlingsresultater som er registrert av klinikere i klinikkenes TB-registre i henhold til Verdens helseorganisasjons retningslinjer. Disse resultatene inkluderer: helbredet (et bakteriologisk bekreftet individ hvis sputumutstryk eller kultur var negativ ved femte måned eller senere), fullført behandling (en TB-pasient som fullførte behandlingen uten bevis på feil, men uten registrering som viser at sputumutstryk eller dyrking resulterer kl. måned fem eller senere, enten fordi tester ikke ble utført eller fordi resultatene ikke er tilgjengelige), feildiagnostisert (en person som opprinnelig ble diagnostisert, men som senere ble rapportert å ikke ha tuberkulose), overført (en person som overførte til en annen klinikk), døde (en individ døde under TB-behandling), mislyktes (en person hvis sputumutstryk eller kultur var positiv ved femte måned eller senere), tap av oppfølging (en person som ikke startet behandlingen eller avbrøt behandlingen i to eller flere påfølgende måneder; forkortet som LTFU).

   Etterforskerne definerer den binære variabelen "mislykket behandlingsutfall", som indikerer om et individs utfall var noe av: død, mislyktes eller LTFU. De primære studieresultatene er mislykkede behandlingsresultater, døde og LTFU.

   Klargjøring av de statistiske testene:

   Personer som ble feildiagnostisert eller som flyttet ut vil bli utelatt fra analysen. Antall personer utelatt vil bli rapportert.

   For de primære resultatene (mislykket behandlingsutfall, døde og LTFU), vil etterforskerne utføre en t-test som sammenligner hver intervensjonsgruppe med kontrollgruppen. Denne analysen vil bli utført for alle pasienter, begrenset til bakteriologisk bekreftede pasienter, og begrenset til MDR-TB-pasienter. Merk at studien er drevet for sammenligninger som inkluderer alle pasienter, og etterforskerne har valgt utvalgsstørrelsen med tanke på disse sammenligningene. Dvs. studien er ikke drevet for sammenligninger som begrenser seg til MDR-pasienter.

   Undersøkerne vil også tilpasse logistiske regresjoner for å estimere den marginale effekten av intervensjonene (dvs. en logistisk regresjon av utfallet på tre binære indikatorer, som tilsvarer én dersom individet var inkludert i den aktuelle intervensjonen, og null ellers). I noen regresjonsspesifikasjoner vil etterforskerne inkludere binære indikatorer for hver klinikk som en fast effekt og kontroller for individuelle egenskaper samlet inn fra TB-registrene og en kort undersøkelse utført ved behandlingsstart. Igjen vil denne analysen gjentas begrensende til bakteriologisk bekreftede pasienter og MDR-TB-pasienter. For et eksempel på hvordan en slik analyse ble utført tidligere, se: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Til slutt, for å utforske hvordan behandlingen påvirker ulike individer, vil etterforskerne tilpasse "utelatelse" og logistiske regresjoner av mislykket behandling på individuell demografi for kontrollen, og bruke resultatene til å forutsi sannsynligheten for mislykket behandling for alle individer. Etterforskerne refererer til den resulterende spådommen som et individs sannsynlighet for mislykket behandling. Individer vil bli sortert i kvintiler i henhold til denne variabelen, og faktisk mislykket behandling etter intervensjonsgruppe og kvintil vil vises. Den samme analysen vil bli utført for LTFU, og begrenset til bakteriologisk bekreftede individer.

   Adressering av en registreringsrandomiseringsfeil:

   Halvveis i registreringen oppdaget og korrigerte etterforskerne en feil i randomiseringsprosedyren.

   Etterforskerne planla å randomisere forsøkspersoner i behandlingsgrupper i henhold til en blokkrandomisering. Praktisk sett ble denne randomiseringen implementert ved hjelp av en streng bestående av en tilfeldig ordnet sekvens av sifrene 1-4, der 1 representerer kontroll, 2 representerer SMS-eneste behandlingen, 3 representerer SBCC-behandlingen og 4 representerer Keheala-behandlingen. Det passende antallet av hvert siffer ble inkludert for å sikre at hver behandlingsgruppe ville nå den forhåndsregistrerte størrelsen når den totale prøven nådde 15 500, og deretter genererte en tilfeldig permutasjon av strengen. Det var: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   I februar 2019 oppdaget etterforskerne at de tre siste sifrene i strengen ved et uhell hadde blitt fjernet, og at prøven frem til det tidspunktet hadde blitt randomisert i henhold til følgende streng i stedet: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   Den 20. februar 2019 ble strengen oppdatert for å rette opp denne feilen, og fra det tidspunktet ble den opprinnelige strengen brukt. Emner vil fortsette å være registrert med den opprinnelige strengen til alle grupper når den forhåndsregistrerte størrelsen, selv om noen grupper overskrider denne størrelsen som følge av feilen.

   Endringer i urinprøveprotokoll:

   Prosedyren for å gjennomføre overraskende urinprøver ga mye lavere påmelding enn forventet, på grunn av kompleksiteten ved å delta på fasiliteter og gjennomføre overraskende hjemmebesøk. Følgelig oppdaterte etterforskerne prosedyren to ganger for å inkludere ytterligere fasiliteter for å velge pasienter. Oppdateringen ble gjort i samsvar med den opprinnelige prosedyren for valg av anlegg.

   Da etterforskerne opprinnelig valgte fasiliteter (oktober 2018), var dette prosedyren som ble brukt:

   30. oktober ble pasientregistreringsdata eksportert. Følgende fylker hadde minst to fasiliteter med > 100 pasienter hver ELLER minst ett anlegg med >200 pasienter: Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Disse fylkene var organisert etter region og to regioner ble tilfeldig valgt (grønne) i henhold til de laveste tilfeldig genererte tallene

   Første gang fasiliteter ble lagt til (april 2019), var dette prosedyren som ble brukt:

   Bruker- og anleggsdata ble eksportert tidlig i april 2019

   Fasiliteter med mindre enn 10 aktive brukere ble fjernet (n=13).

   Henvisningstilbud (n=11) ble fjernet da det neppe er et høyt antall aktive pasienter som mottar omsorg der.

   Resterende anlegg (n=38) ble tildelt et tilfeldig tall.

   Innenfor et fylke ble det bestilt anlegg for besøk fra lavt antall til høyt antall.

   De opprinnelig tilfeldig utvalgte fylkene, Kakemega, Nairobi og Machakos vil bli besøkt først.

   Hvis det er behov for ytterligere pasienter for prøvetaking, vil Kiambu og Mombasa fasiliteter bli besøkt i henhold til den randomiserte rekkefølgen som er tildelt.

   Andre gang fasiliteter ble lagt til (august 2019), var dette prosedyren som ble brukt:

   Bruker- og anleggsdata ble eksportert 29. august 2019.

   Fasiliteter med mindre enn 10 aktive Keheala/Control-brukere ble fjernet (n=27).

   Henvisningstilbud (n=11) ble fjernet da det neppe er et høyt antall aktive pasienter som mottar omsorg der.

   Resterende anlegg (n=32) ble tildelt et tilfeldig tall.

   Innenfor et fylke ble det bestilt anlegg for besøk fra lavt antall til høyt antall.

   De opprinnelig tilfeldig utvalgte fylkene, Kakemega, Nairobi og Machakos vil bli besøkt først.

   Hvis det er behov for ytterligere pasienter for prøvetaking, vil Kiambu og Mombasa fasiliteter bli besøkt i henhold til den randomiserte rekkefølgen som er tildelt.