Adfærdsændring og digitale sundhedsinterventioner for forbedrede resultater af TB-behandling

Tuberkulose (TB) er verdens dødeligste infektionssygdom. Hvert år bliver 10,4 millioner nye individer diagnosticeret med TB, og 1,7 millioner bliver dræbt. På trods af tilgængeligheden af ​​yderst effektive lægemidler til behandling af TB i udviklingslandene, er manglende overholdelse af behandlingsregimet fortsat den drivende indflydelse, der fører til multiresistent (MDR) TB, morbiditet og dødelighed. Konventionel behandling er en langvarig proces, som i høj grad afhænger af patientens efterlevelse i at søge og derefter udføre den ordinerede behandling. Efter nogen tid fjerner antibiotika typisk symptomer på sygdommen, men antibiotika i sig selv kan få individer til at føle sig ret syge. Derudover mangler enkeltpersoner information, støtte og lider af et stærkt samfundsstigma. Stigma-undgåelse har vist sig at drive arbejdsfravær, udstødelse fra lokalsamfundet og fjernrejser for sundhedstjenester. På grund af disse byrder vil den enkelte blive syg igen - det øger også risikoen for, at andre bliver smittet, og at en antibiotika-resistent stamme vil udvikle sig. Der er derfor et stort behov for udvikling af alternative protokoller, som reducerer omkostningerne til behandling og efterlevelsesbyrden og mere effektivt motiverer patienterne til at følge programmet.

TB spredes gennem luften, når mennesker, der er syge med TB, udskiller den forårsagende bacille, Mycobacterium tuberculosis, hovedsageligt gennem hoste. Ubehandlet kan en enkelt patient smitte mellem 12 og 15 personer om året, en skarp kontrast til en ebolapatient, der kun vil inficere mellem 1,5 og 2,5 personer. Når en patient overholder behandlingsregimet, gør hun det mindre sandsynligt, at andre bliver syge, hvilket bidrager til sundheden for hendes familie og samfund. Overholdelse er således et bidrag til et offentligt gode - en personligt omkostningsfuld handling, der kommer andre til gode. En betydelig og voksende litteratur inden for samfundsvidenskab viser potentialet af adfærdsmæssige interventioner til at generere store stigninger i bidrag til offentlige goder, men alligevel er dette potentiale stort set blevet uudnyttet i behandlingen af ​​TB. Keheala udnytter dette underudnyttede potentiale ved at udvikle en kraftfuld platform til bedre at engagere patienternes ansvarsfølelse over for deres samfund for at øge tilslutningen.

Keheala er en funktionstelefon og internetbaseret digital platform, der bruger tekstbeskedlignende interaktioner til at levere adfærdsinterventioner, der er blevet påvist som bemærkelsesværdigt effektive i den samfundsvidenskabelige litteratur om altruisme, såvel som i vores proof of concept randomiserede kontrollerede forsøg ( RCT) administreret i Kenya. Med udgangspunkt i disse tidlige resultater søger efterforskerne nu at: 1) Implementere et storstilet, firesidet randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), der undersøger storskala, programmatisk implementering på tværs af forskellige og stærkt belastede regioner i Kenya, 2) sammenligne omkostninger -effektivitet med tre praktiske alternative protokoller, 3) vurdere den langsigtede sociale effekt af interventionen og 4) koble selvrapporteret overholdelse med verificerbare markører for medicinforbrug.

Begrundelse:

Beviser for mobile interventioner, der forbedrer resultaterne af TB-behandling, lever ikke op til forventningerne. Der er behov for mere kraftfulde og omkostningseffektive interventioner, for beviser af højere kvalitet for virkningen af ​​disse interventioner på behandlingsresultater og for undersøgelser specifikt om TB. Keheala er blevet påvist i en storstilet RCT at reducere de mislykkede behandlingsresultater af TB-patienter væsentligt på 17 kliniske steder rundt om i Nairobi County. Politikere og finansiører søger nu at "stressteste" Keheala-interventionen i stor skala på tværs af forskellige og udfordrende miljøer gennem dens programmatiske implementering og ved at sammenligne dens omkostningseffektivitet med alternative protokoller. De alternative protokoller, en SMS-påmindelsesintervention og en fuldautomatisk, adfærdsorienteret mobil sundhedsintervention, menes at være effektive, billigere og nemmere at skalere. Keheala sammenlignes ofte med disse interventioner i samtale, men ethvert bevis, der tyder på en fordel i forhold til det andet, er ubegrundet i dag. I overensstemmelse hermed foreslår efterforskerne en storstilet RCT, guldstandarden for evidensbaseret forskning, for nøje at undersøge spørgsmål om skalerbarhed og omkostningseffektivitet.

Generelle mål:

Målet med forskningen er at sammenligne sundhedsresultater mellem de fire behandlingsarme, hvor omkostning og omkostningseffektivitet er et sekundært mål.

Yderligere kvalitative mål:

Af yderligere interesse er, om tilslutningen i Keheala-gruppen er højere end i kontrolgruppen. Til dette vil efterforskerne teste urinprøver i begge grupper. Inden for Keheala-gruppen vil det også blive undersøgt, om de, der selv verificerede, har højere overholdelsesrater.

En separat analyse af helbredsudfald blandt MDR-patienter vil blive udført for at forstå de potentielle fordele for denne undergruppe af patienter. Det skal bemærkes, at undersøgelsen ikke var drevet til at opnå statistisk signifikans blandt denne undergruppe, hvilket bemærkede deres lave forekomst blandt TB-populationen. Alligevel er der tale om en delbefolkning, der er af særlig international interesse. I overensstemmelse hermed vil denne gruppe af patienter blive undersøgt i dataene for at få potentielle indsigter.

Mål og sammenlign sundhedsadfærd, sundhedsviden, holdninger, prosocialitet, beskæftigelse og økonomiske konsekvenser af de fire interventioner. Ovenstående emner vil blive undersøgt ved at undersøge patienter via mobiltelefoner i starten og tre måneder efter afslutningen af ​​deres behandling.

Undersøgelsespopulation:

Prøveudtagningsprocedure og beregning af prøvestørrelse:

Sundhedsresultater:

Efterforskerne vil anvende en firesidet stratificeret RCT med i alt 15.500 patienter: a) 2.000 patienter i standard-of-care kontrolgruppen; b) 1.500 patienter i SMS-interventionsgruppen; c) 6.000 patienter i SBCC-interventionsgruppen (SBCC); 4) 6.000 patienter i Keheala interventionsgruppen. Denne metode blev valgt af følgende årsager:

1. RCT'er er guldstandarden for at give evidensbaseret evaluering af medicinske indgreb og anbefales, når det er muligt.
2. Keheala er et nyt program og kan ikke studeres tilstrækkeligt ved hjælp af eksisterende data.
3. Forskerne har en etableret rekord i at designe store RCT'er i virkelige omgivelser som vores.

Denne stikprøvestørrelse blev valgt for at opnå 80 % kraft til at opdage forbedringer på 2,5 % eller mere i de mislykkede sundhedsresultater. For at udføre denne beregning blev Monte Carlo-simuleringer af patientresultater udført baseret på resultaterne af 2016 proof-of-concept RCT, viden om effektiviteten af ​​SMS-interventioner og potentialet for adfærdsændringskommunikation til at fremkalde ønskelig adfærd.

Efterforskerne drev også undersøgelsen til at opnå 80 % effekt med en 1 % reduktion i dødsfald fra en basisdødsrate i kontrollen på 2,6 %. Denne reduktion i dødsfald er i overensstemmelse med reduktionen i vores 2016-pilot. Vores magtberegning er sandsynligvis en smule konservativ, da basisdødsraterne er højere uden for Nairobi.

Urinprøvetagning:

Til urinprøveudtagning udføres 800 tests i forholdet 3:1 (600 i Keheala-gruppen, 200 i kontrolgruppen). Dette vil muliggøre detektering af en 6 % forskel i gennemsnitlig adhærens ved 80 % effekt.

Amter blev grupperet efter region for at sikre geografisk repræsentation for at informere en national udrulning. Inden for regioner - Central, Coast, Eastern, North Eastern, Nairobi, Nyanza, Rift Valley og Western - blev et enkelt amt udvalgt til inklusion. Amter blev udvalgt for en kombination af lave behandlingssuccesrater, høje sagsmængder, by-/landrepræsentation, etnisk mangfoldighed og svært tilgængelige områder. Denne proces blev udført i samarbejde med Kenyas National Tuberculosis and Lung Disease Program (NTLDP) epidemiolog. De data, der bruges til at udvælge amter til deltagelse, er vedhæftet med korte forklaringer, der tilbydes for hvert valg. Følgende amter, vist efter region, er blevet udvalgt til medtagelse:

Nr Amtsnavn Region

1. Kakamega Western
2. Kiambu Central
3. Kisumu Nyanza
4. Machakos østlige
5. Mombasa kyst
6. Nairobi Nairobi
7. Turkana Rift Valley
8. Wajir North Eastern

Efterforskerne vil stratificere dataene efter: amt, køn, HIV-saminfektionsstatus og sprogpræference. Inden for hvert stratum vil der blive anvendt blokrandomisering. På lægmandsbasis betyder det, at indsatsen inden for et stratum vil blive tildelt efter en forudbestemt, men tilfældig rækkefølge. Bemærk, at eftersom individer tildeles strata - og dermed til at studere intervention - efterhånden som de ankommer, er vores procedure et eksempel på proportional stratificering.

Følgende tilfældige rækkefølge blev genereret til blokrandomisering:

'4443331332314342133443243434414'. Tallene i vektoren repræsenterer interventionerne i undersøgelsen: 1 repræsenterer kontrollen, 2 SMS-påmindelsesinterventionen, 3 SBCC-interventionen og 4 Keheala-interventionen. Hyppigheden af ​​tallene i denne vektor er proportional med frekvensen i undersøgelsen (4:3:12:12). Efterforskerne vil blot følge den ordre i alle lag. Det vil sige, at efterforskerne vil følge den for 'engelsktalende HIV-mynficerede mænd i amt X' og følge den for 'engelsktalende HIV-mynficerede kvinder i County Y' osv.

Patienter i alle grupper vil modtage opfyldning af ringeminutter to gange: først efter udfyldelse af en telefonadministreret (tekst)undersøgelse på den første tilmeldingsdag og igen tre måneder efter, at et resultat er blevet indtastet for patienten . At yde en sådan kompensation er almindeligt i Kenya.

Intervention:

Alle grupper vil fortsat modtage standard-of-care protokol, som inkluderer diagnose, levering af medicin - typisk administreret i en periode på 1-2 uger, hvorefter patienter forventes at vende tilbage til det kliniske sted - periodisk på jorden opfølgning fra lokale sundhedsfrivillige (CHV'er) (efter lokale klinikeres og CHV'ers skøn) og ernæringsmæssig støtte, som nogle gange ydes. Alle grupper vil blive undersøgt periodisk og konsekvent, en gang tre dage efter tilmelding og igen tre måneder efter afslutning af behandlingen.

Alle telefonbaserede interventioner vil blive tilbudt på enten engelsk eller swahili. Denne beslutning blev truffet i samarbejde med NTLDP, som anslår, at 95% af patienterne kan tale mindst swahili. For dem, der ikke taler swahili eller engelsk, vil klinikere blive uddannet til at opmuntre patienter til at få hjælp fra et dygtigt familiemedlem.

Klinikere vil først give patienterne samtykke, assisteret af et 'samtykke- og tilmeldingsscript' til undersøgelsen og få dem til at underskrive samtykkeformularer. Klinikere vil give patienterne en underskrevet kopi af den informerede samtykkeformular til deres besiddelse, mens en anden underskrevet kopi opbevares og indsamles af SCTLC'er. Keheala vil indsamle underskrevne samtykkeerklæringer fra SCTLC'er ved kvartalsvise klyngemøder. Patienter vil blive registreret i vores undersøgelse af klinikere på deres egne mobiltelefoner. Klinikere vil bekræfte over USSD, at en patient har givet sit samtykke, før de kan tilmelde patienten. En kliniker indtaster en patients navn, telefonnummer, behandlingstid, sprogpræference, køn og HIV-status. Efter dette punkt vil patientens patienter blive randomiseret af systemet i en af ​​de fire undersøgelsesgrupper.

Ved afslutningen af ​​tilmeldingsprocessen vil klinikere blive bedt om at give alle nødvendige materialer til patienten i henhold til den gruppe, de er randomiseret til. Patienter i SBCC- og Keheala-grupperne vil få udleveret en 'Patient Flyer', der beskriver, hvordan de får adgang til platformen. Patienter i Control- og SMS Only-grupperne vil ikke modtage noget fysisk materiale.

Underskrevne samtykkeerklæringer vil blive indsamlet fra kliniske steder af underkommunekoordinatorer og indsamlet af undersøgelsespersonale ved kvartalsvise regionale møder. Klinikere kan anmode om en genforsyning af materialer på tværs af Keheala-platformen. Hasteanmodninger om genforsyning vil blive serveret med kurer, mens mindre presserende anmodninger vil blive imødekommet på kvartalsvise regionale møder med undersøgelsespersonale, der udbetaler materialer til sub-county TB/Lepra-koordinatorer (SCTLC'er) til distribution til kliniske steder.

Urintestprotokol:

For at validere selvrapporteret overholdelse vil efterforskerne verificere verifikationen med GFC Diagnostics IsoScreen urintest, som kan administreres uden for et laboratoriemiljø for at identificere Isoniazid i urinen. Testen har vist høj validitet og reliabilitet med en sensitivitet og specificitet på henholdsvis 95 % og 98 %.

800 IsoScreen-tests vil blive bestilt seks til otte uger før den ønskede prøveudtagningsperiode, hvilket giver tilstrækkelig tid til produktion, forsendelse og passage gennem tolden. Vores kontakter hos USAID i Kenya og hos NTLDP vil hjælpe os med at navigere i den lokale indkøbsproces.

Kun patienter, der er verificeret som TB-patienter i TIBU (se afsnittet 'Datahåndtering'), og som stadig er i behandling på prøveudtagningstidspunktet (fastlægges efter tilmeldingsrater), vil blive inkluderet i randomiseringsprocessen for urinprøvetagning. Lægemiddelresistente patienter på konventionel behandling (20 måneder) vil blive udelukket fra urinprøvetagning, da de ikke får Isoniazid i Kenya.

Klinikker med mindst 100 tilmeldte patienter vil være berettiget til urinprøvetagningsproceduren.

Af disse kvalificerede klinikker vil fem til ti blive udvalgt tilfældigt til at deltage. Inden for disse fem til ti udvalgte klinikker vil nok patienter til prøveudtagning blive udvalgt tilfældigt, således at der kan udføres anslået 800 tests (der tager højde for sandsynligheden for at finde en patient). Efterforskerne vil først forsøge at finde disse personer på det kliniske sted i løbet af en uge. Dem, der ikke møder op på det kliniske sted, vil blive forfulgt via hjemmebesøg den følgende uge.

Selvom der vil være en vis prøveudvælgelse, er der hiv-undersøgelser i Uganda, der viser små forskelle mellem overholdelse som testet ved klinikbesøg versus ved uanmeldte hjemmebesøg.

Undersøgelsespersonale vil besøge udvalgte klinikker i en uge ad gangen og identificere de tilfældigt udvalgte patienter til urinprøvetagning under patientens ugentlige kliniske besøg. De patienter, der ikke møder op på det kliniske sted, vil blive besøgt i deres hjem, uanmeldt, den følgende uge. Adresser vil blive hentet fra TIBU. Hvis en patient ikke bliver fundet under det første hjemmebesøg, vil vedkommende ikke blive genbesøgt af frygt for ændret adfærd i forventning om et opfølgende besøg (meddelt af familiemedlemmer eller venner). Studiepersonale vil kunne identificeres ved deres 'personale'-skjorter og vil kommunikere deres position som studieteammedlemmer. Patienterne vil blive mindet om deres samtykke til at deltage i undersøgelsen. Patientnavne, telefonnumre, datoen for testen (dvs. 15. JUL 2010) og prøvetidspunkt (i militær tid) vil blive registreret. En patients identitet vil blive verificeret med billed-id eller patientkort. Patient og prøveopsamler vil initialisere journalen for at angive nøjagtigheden og identiteten af ​​de tilstedeværende. Patienttelefonnumre vil blive kontrolleret af USSD for at sikre kobling i databasen til fremtidig analyse. Derefter udføres følgende prøveudtagningsprocedure:

1. En patient får udleveret en urinprøvebeholder og bedt om at give en prøve.
2. Når det er returneret, vil studieteammedlemmet fylde en testsprøjte med urin fra beholderen og anbringes på plastikreagensglas. Hold røret i begge hænder på en fast overflade, begge tommelfingre skal placeres på siderne af hætten. Hætten skal klikkes hurtigt på.
3. Sprøjten komprimeres derefter for at uddrive dens indhold i reaktionsrøret. Prøven kan blandes ved at svirpe kraftigt i røret i 30 sekunder. Farveændring, hvis nogen, bør ske hurtigt.
4. Farvebestemmelse skal foretages inden for fem minutter efter blanding af prøven. Aflæsning af prøven efter fem minutter vil give unøjagtige aflæsninger.

5. Urinprøver, beholder, testning vil blive bortskaffet lokalt efter farveindikation er registreret. Hvis der ikke er egnede midler til lokal bortskaffelse, vil kasserede materialer blive opsamlet i en forseglet pose og bortskaffet på et senere tidspunkt på et passende sted.

   Dataindsamling og reduktion:

   Amts- og underamts TB-koordinatorer besøger hvert klinisk sted hver til tredje måned og samler data fra TB-registrene på papir til NTLDP's elektroniske rapporteringssystem, TIBU. TIBU genererer samtidig et amtsregistreringsnummer, hvorved hver enkelt sag kan identificeres og spores. Dette nummer er registreret i anlæggets TB Register. Klinikere er uddannet og tilskyndet til at vende tilbage til deres telefons USSD-portal for at forbinde undersøgelsesregistrerede patienter med deres underamtsregistreringsnummer. Forskerne vil modtage ugentlige TIBU-eksporter, som vores computersystem automatisk vil krydsreferencer for at bekræfte, at registrerede personer i virkeligheden er TB-patienter ifølge TIBU. Først når denne validering er gennemført, kompenseres klinikere for den patient, han eller hun tilmeldte sig.

   Når en patient først er registreret i systemet, forbliver de 'aktive' i undersøgelsen, indtil et tilsvarende klinisk resultat opdages i TIBU-eksporten. På det tidspunkt 'deaktiveres' patienten automatisk fra den intervention, de modtager, og vores primære datapunkt registreres.

   Der vil blive gjort en indsats (afhængigt af hvad der er logistisk og økonomisk muligt på det tidspunkt) at følge op med en stikprøve af LTFU-patienter for at forstå karakteren af ​​deres forsvinden fra behandlingen.

   Som en backup bliver ethvert individ, der er startet på TB-medicin, skrevet ind i en papirlog på hver sundhedsfacilitet. Kontaktpunkter på hvert klinisk sted vil blive etableret af sub-county koordinatorer, som vil tilmelde lokale klinikere. Datadeling vil derfor primært ske elektronisk og eksternt, som backup kan information deles af og i værste fald vil Keheala sørge for at afhente forberedte dokumenter med opdateringer fra de kliniske steder. Platformbrugsdata og -analyse vil blive hentet fra et dashboard oprettet af vores teknologileverandør.

   Kvalitative data vil blive indhentet fra undersøgelser, der administreres digitalt på tværs af den mobile platform, og patienter vil blive tilbudt sendetid til succesfuld gennemførelse af undersøgelser (x2). Spørgsmål med gratis svar vil blive kategoriseret og opsummeret efter indsamling.

   Urinprøvepapirlogs vil blive digitaliseret ved hjemkomst fra marken og slået sammen med vores elektroniske database ved patienttelefonnummer.

   Indsamling af omkostningsdata:

   Omkostningsanalyse vil primært fokusere på omkostningerne ved hver intervention, baseret på materialer (f.

   hardware, software) og personaletid - både træning som en del af udrulningen og løbende support til patienter og programmer. Da projektbudgettet dækker alle disse, vil meget af den nødvendige omkostningsinformation være tilgængelig fra detaljerede regnskaber fra selve projektet, og vil blive forholdsmæssigt/tilskrevet antallet af dækkede patienter. Der forventes ingen ændringer i omkostningerne for patienterne, dvs. de vil ikke rejse mere eller mindre for besøg, tage mere eller mindre fri fra arbejde eller familiepligter osv. På samme måde forventes det ikke, at andre sundhedssystemomkostninger (f. sundhedspersonalets tid, forsyninger osv.) vil blive direkte påvirket af enhver af interventionerne. Efterforskerne vil også overveje downstream-omkostningseffekter med hensyn til eventuelle forskelle i behovet for genbehandling (dvs. som en konsekvens af mislykkede resultater).

   Statistisk analyse:

   I vores hovedanalyse vil efterforskerne sammenligne udfaldsrater ved slutningen af ​​behandlingen for forsøgspersoner i interventions- og kontrolgrupperne. Denne sammenligning kan udføres ved hjælp af en t-test eller ved hjælp af en almindelig mindste kvadraters regression (sidstnævnte blev udført i vores effektberegninger), som kan omfatte kontroller for tidstendenser, patientdemografi og klinikkarakteristika. Forskelle i behandlingseffekter efter individuelle karakteristika, herunder MDR-status, vil også blive overvejet. Til sidst vil forholdet mellem verifikationshastigheden (gennemsnitlige dage verificeret på platformen) og de primære og sekundære resultater blive analyseret.

   For de to grupper med daglige verifikationsdata (SBCC og Keheala) vil der blive anvendt en mere sofistikeret (og lidt mere statistisk kraftfuld) analyse af risikorater. Farefrekvensen estimeres dagligt som sandsynligheden for, at en patient, der i øjeblikket klæber, fortsætter med at klæbe. Det estimeres ved hjælp af en logistisk regression af, om patienten fulgte en given uge på, om patienten fulgte i alle foregående uger, og om patienten er i en interventionsgruppe. Regressionen kan også omfatte kontroller for tidsperiode, patientdemografi og klinikkarakteristika. Bemærk, at magtberegningerne er baseret på de simplere regressioner af endelige resultater af interventionsgrupper.

   Omkostningsanalyse vil undersøge omkostningerne pr. patient for hver intervention, mens omkostningseffektivitetsanalysen vil undersøge forskellene i omkostninger i forhold til forskelle i vellykkede resultater (dvs. trinvise omkostninger pr. yderligere helbredelse/afslutning). Hvis der påvises dødelighedsforskelle, vil efterforskerne også estimere omkostningerne pr. DALY afværget.

   Urintest:

   Hvis prøven udvikler en blå farve, er den positiv for isoniazidmetabolitter og er derfor fra en patient, der er kompatibel med behandlingen. En blå/lilla farve indikerer, at lægemidlet blev taget inden for de sidste 24 timer. En grøn farve indikerer også isoniazid-metabolitter, men stoffet blev sandsynligvis taget for omkring 48 timer siden. Hvis prøven forbliver gul, overholder patienten ikke deres daglige behandling. Tidsstempler fra prøveindsamling vil blive sammenlignet med patientens tidligere behandlingstid. Hvis tidsperioden siden sidste behandling er i overensstemmelse med time-lapse angivet af farven på prøven, vil personen blive angivet som adherent til behandlingen på den dag. For personer i Keheala-gruppen vil nøjagtigheden af ​​selvverifikation blive målt. dvs. indtager folk, der siger, at de har bekræftet inden for de sidste 24 timer, faktisk medicin eller omvendt.

   Ved at bruge regressioner til at kontrollere individuelle karakteristika, vil der blive foretaget sammenligninger af andelen af ​​forbrugt medicin for Keheala vs. kontrolgrupper. Inden for Keheala vil folk, der siger, at de har verificeret inden for de sidste 24 timer, og om de faktisk indtager medicin oftere, også blive undersøgt.

   Studievarighed:

   Hele undersøgelsen vil foregå over en 30-måneders periode. Denne tidsramme omfatter to en halv måneds teknologisk udvikling, planlægning og godkendelser, en måneds ansættelse og træning af lokale medarbejdere, test af teknologien, træning af CTLC'er og SCTLC'er, efterfulgt af 24 måneders implementering af den faktiske intervention. RCT vil blive efterfulgt af en sidste en til tre måneders dataindsamling og analyse.

   Udarbejdelse af rapport:

   Ved projektets afslutning vil rapporten blive udarbejdet inden for en tidsramme på seks måneder.

   Rapporten vil blive udarbejdet af Dr. Erez Yoeli fra Yale University, med støtte fra de anførte forskere efter behov. Rapporten vil præsentere en analyse af de anførte hypoteser samt en diskussion af de kvalitative mål.

   Studieafslutningsplan og -procedure:

   Patienterne vil modtage deres intervention, indtil et behandlingsresultat er blevet tildelt.

   Efter tildelingen af ​​et behandlingsresultat vil patienter miste adgangen til deres intervention. En afsluttende digital undersøgelse vil blive administreret til patienter i overensstemmelse med de ovenfor anførte timingprotokoller. Data vil fortsat blive delt efter ophør af operationer, indtil alle patienter er færdige med behandlingen, og resultaterne er fastlagt. Patienter, der ikke afslutter behandlingen inden for den planlagte 24-måneders periode, vil få adgang til deres respektive intervention, så længe det er økonomisk og logistisk muligt. Den 31. juli 2020, fire måneder efter den forventede afslutning af undersøgelsesoperationen, vil enhver, der endnu ikke har afsluttet behandlingen, blive markeret som 'INFULDSTÆNDIG', og deres resultater betragtes separat. Analyse og rapportudarbejdelse vil følge de endelige resultater.

   -------------------------- SAP-tillæg – oktober 2019

   Efterforskerne vil gerne give yderligere præciseringer til den statistiske analyseplan.

   Afklarende definitioner af resultater:

   De primære undersøgelsesresultater er sammensat af behandlingsresultater, der er registreret af klinikere i klinikkernes TB 'registre' i henhold til World Health Organizations retningslinjer. Disse resultater omfatter: helbredt (et bakteriologisk bekræftet individ, hvis sputumudstrygning eller kultur var negativ ved femte måned eller senere), afsluttet behandling (en TB-patient, der fuldførte behandlingen uden tegn på fejl, men uden registrering, der viser, at sputumudstrygning eller dyrkning resulterer kl. femte måned eller senere, enten fordi der ikke blev foretaget test, eller fordi resultaterne ikke er tilgængelige), fejldiagnosticeret (en person, der oprindeligt blev diagnosticeret, men efterfølgende rapporteret som ikke at have TB), overført (en person, der overførte til en anden klinik), døde (en person døde under TB-behandling), mislykkedes (en person, hvis sputumudstrygning eller dyrkning var positiv i femte måned eller senere), tab til opfølgning (en person, der ikke startede behandlingen eller afbrød behandlingen i to eller flere på hinanden følgende måneder; forkortet som LTFU).

   Efterforskerne definerer den binære variabel 'mislykket behandlingsresultat', som angiver, om et individs udfald var: død, mislykket eller LTFU. De primære undersøgelsesresultater er mislykkede behandlingsresultater, døde og LTFU.

   Præcisering af de statistiske test:

   Personer, der er blevet fejldiagnosticeret, eller som er flyttet ud, vil blive udeladt fra analysen. Antallet af udeladte personer vil blive rapporteret.

   For de primære resultater (mislykket behandlingsresultat, døde og LTFU) vil efterforskerne udføre en t-test, der sammenligner hver interventionsgruppe med kontrolgruppen. Denne analyse vil blive udført for alle patienter, begrænset til bakteriologisk bekræftede patienter og begrænset til MDR-TB-patienter. Bemærk, at undersøgelsen er drevet til sammenligninger, der omfatter alle patienter, og efterforskerne har valgt stikprøvestørrelsen med disse sammenligninger i tankerne. dvs. undersøgelsen er ikke drevet til sammenligninger, der begrænser sig til MDR-patienter.

   Undersøgerne vil også tilpasse logistiske regressioner for at estimere den marginale effekt af interventionerne (dvs. en logistisk regression af resultatet på tre binære indikatorer, som er lig med én, hvis individet var inkluderet i den pågældende intervention, og nul ellers). I nogle regressionsspecifikationer vil efterforskerne inkludere binære indikatorer for hver klinik som en fast effekt og kontroller for individuelle karakteristika indsamlet fra TB-registrene og en kort undersøgelse udført ved behandlingsstart. Igen vil denne analyse blive gentaget med begrænsning til bakteriologisk bekræftede patienter og MDR-TB-patienter. For et eksempel på, hvordan en sådan analyse blev udført tidligere, se: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1806550

   Til sidst, for at undersøge, hvordan behandlingen påvirker forskellige individer, vil efterforskerne tilpasse "leave-out" og logistiske regressioner af mislykket behandling på individuelle demografiske forhold til kontrollen og bruge resultaterne til at forudsige sandsynligheden for mislykket behandling for alle individer. Efterforskerne henviser til den resulterende forudsigelse som et individs sandsynlighed for mislykket behandling. Individer vil blive sorteret i kvintiler i henhold til denne variabel, og faktisk mislykket behandling efter interventionsgruppe og kvintil vil blive vist. Den samme analyse vil blive udført for LTFU og begrænser sig til bakteriologisk bekræftede individer.

   Løsning af en tilmeldingsrandomiseringsfejl:

   Halvvejs gennem tilmeldingen opdagede og korrigerede efterforskerne en fejl i randomiseringsproceduren.

   Efterforskerne planlagde at randomisere forsøgspersoner i behandlingsgrupper i henhold til en blokrandomisering. Praktisk set blev denne randomisering implementeret ved hjælp af en streng bestående af en tilfældigt ordnet sekvens af cifrene 1-4, hvor 1 repræsenterer kontrol, 2 repræsenterer SMS-kun-behandlingen, 3 repræsenterer SBCC-behandlingen og 4 repræsenterer Keheala-behandlingen. Det passende antal af hvert ciffer blev inkluderet for at sikre, at hver behandlingsgruppe ville nå den præregistrerede størrelse, når den samlede prøve nåede 15.500, og derefter genererede en tilfældig permutation af strengen. Det var: 4-4-4-3-3-3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4 -3-4-3-4-4-1-4

   I februar 2019 opdagede efterforskerne, at de sidste tre cifre i strengen ved et uheld var blevet fjernet, og at prøven indtil da var blevet randomiseret i henhold til følgende streng i stedet: 4-4-4-3-3 -3-1-3-3-2-3-1-4-3-4-2-1-3-3-4-4-3-2-4-3-4-3-4

   Den 20. februar 2019 blev strengen opdateret for at rette denne fejl, og fra det tidspunkt blev den originale streng brugt. Emner vil fortsat være tilmeldt med den originale streng, indtil alle grupper når den forudregistrerede størrelse, selvom nogle grupper overskrider denne størrelse som følge af fejlen.

   Ændringer i urinprøveprotokol:

   Proceduren for at foretage overraskende urinprøver gav meget lavere end forventet tilmelding på grund af kompleksiteten ved at deltage i faciliteter og foretage overraskende hjemmebesøg. Som følge heraf opdaterede efterforskerne proceduren to gange for at inkludere yderligere faciliteter, hvorfra de kunne vælge patienter. Opdateringen blev udført i overensstemmelse med den oprindelige procedure for valg af faciliteter.

   Da efterforskerne oprindeligt valgte faciliteter (oktober 2018), var denne procedure, der blev brugt:

   Den 30. oktober blev patientregistreringsdata eksporteret. Følgende amter havde mindst to faciliteter med > 100 patienter hver ELLER mindst én institution med >200 patienter: Kakamega, Machakos, Nairobi, Turkana

   Disse amter var organiseret efter region, og to regioner blev tilfældigt udvalgt (grønne) i henhold til de laveste tilfældigt genererede tal

   Første gang faciliteter blev tilføjet (april 2019), var dette den anvendte procedure:

   Bruger- og facilitetsdata blev eksporteret i begyndelsen af ​​april 2019

   Faciliteter med mindre end 10 aktive brugere blev fjernet (n=13).

   Henvisningsfaciliteter (n=11) blev fjernet, da der næppe er et højt antal aktive patienter, der modtager behandling der.

   Resterende faciliteter (n=38) blev tildelt et tilfældigt tal.

   Inden for et amt var der bestilt faciliteter til et besøg fra lavt antal til højt antal.

   De oprindeligt tilfældigt udvalgte amter, Kakemega, Nairobi og Machakos vil blive besøgt først.

   Hvis der er behov for yderligere patienter til prøveudtagning, vil Kiambu og Mombasa faciliteter blive besøgt i overensstemmelse med den randomiserede rækkefølge.

   Anden gang faciliteter blev tilføjet (august 2019), var dette den anvendte procedure:

   Bruger- og facilitetsdata blev eksporteret den 29. august 2019.

   Faciliteter med mindre end 10 aktive Keheala/Control-brugere blev fjernet (n=27).

   Henvisningsfaciliteter (n=11) blev fjernet, da der næppe er et højt antal aktive patienter, der modtager behandling der.

   Resterende faciliteter (n=32) blev tildelt et tilfældigt tal.

   Inden for et amt var der bestilt faciliteter til et besøg fra lavt antal til højt antal.

   De oprindeligt tilfældigt udvalgte amter, Kakemega, Nairobi og Machakos vil blive besøgt først.

   Hvis der er behov for yderligere patienter til prøveudtagning, vil Kiambu og Mombasa faciliteter blive besøgt i overensstemmelse med den randomiserede rækkefølge.