新生儿败血症的己酮可可碱剂量优化
早产新生儿迟发性败血症的己酮可可碱剂量优化
研究概览
详细说明
理由：败血症是早产儿死亡的一个非常重要的原因。 败血症的存活通常与严重的短期和长期发病率有关。 尽管进行了最佳的抗生素治疗，但早产新生儿免疫系统的不成熟导致了这种与脓毒症相关的严重死亡率和发病率。 有强烈的迹象表明，除了抗生素之外，己酮可可碱治疗可以使患有败血症的早产新生儿受益。 注册用于成人间歇性跛行的己酮可可碱已经用于患有败血症的早产新生儿。 然而，关于最佳剂量的知识是有限的。
目的：主要目的是确定己酮可可碱用于患有败血症的早产儿的最佳剂量。 先前的临床研究已经表明该药物对早产儿的安全性。
研究设计：对晚发败血症和炎症加重的早产儿进行剂量优化研究。 在这项研究中，将评估不同的剂量，每 3 名患者进行剂量递增和递减。 起始剂量将是所有先前研究中描述的剂量。 使用该研究设计，预计需要约 30 名新生儿来确定最佳剂量。 随后，将在 10 名早产新生儿中验证最佳剂量。
研究人群：胎龄低于 30 周且疑似迟发性败血症和相关炎症的早产新生儿有资格纳入。 为了量化炎症，在己酮可可碱治疗开始时需要高于 500 pg/mL 的白细胞介素 6 和/或高于 50 mg/L 的 C-反应蛋白。
干预：干预包括静脉内给予己酮可可碱。
主要研究参数/终点：主要结果是己酮可可碱的最佳剂量。 优化的己酮可可碱剂量需要与足够的生化反应、足够的临床反应和无严重的副作用/药物不良反应相关。 在每个患者中确定患者是否具有足够的己酮可可碱剂量。 如果生化反应足够并且临床结果足够且没有严重的副作用，则认为剂量是足够的。 当 3 名患者接受一定剂量治疗时，将决定是否增加或减少接下来 3 名患者的剂量。 如果认为剂量不足（至少有 2 名患者剂量不足），将增加下一位患者的剂量。 如果认为剂量足够（（至少有 2 名患者剂量足够），下一位患者的剂量将减少。 次要终点包括通过测量信号和过氧化脂质平台的代谢组学生物标志物和 91 种炎症蛋白质组学，进一步了解己酮可可碱治疗脓毒症期间早产儿的炎症和免疫学变化。
与参与、获益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：己酮可可碱已在我们的新生儿重症监护病房用于脓毒症患者，但剂量/反应曲线数据不存在。 己酮可可碱已被证明对败血症的人类和动物模型具有有益作用，尤其是对早产儿。 一项荟萃分析表明，己酮可可碱可提高患有败血症的早产儿的存活率，并表明己酮可可碱具有良好的耐受性。 在以前的研究或早产儿的临床实践中没有发现严重的副作用。 由于优化己酮可可碱治疗的预期益处，预计该研究的参与者将获得治疗收益。 预计新生儿败血症的结局会有所改善。 在研究期间，将从动脉管路或常规抽血过程中收集有限量的额外血液。 不会为研究进行额外的脚后跟或静脉穿刺。 在 4 周的时间内，最多将总血量的 3% 用于研究目的。 预计不会有进一步的额外负担
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 胎龄早产新生儿
- 疑似迟发性败血症，抽血进行血培养和炎症生物标志物检测
- IL-6 > 500 pg/mL 和/或 CRP > 50 mg/L
排除标准：
- 己酮可可碱治疗不能在抗生素治疗开始后 24 小时内开始。
- 主要的先天性缺陷（例如 先天性心脏病、肺部或胃肠道异常）。
- 发病时 IL-6 值超过 25000 pg/mL。 高 IL-6 值代表败血症的严重发作，高 IL-6 值与高死亡率相关。
- 在迟发性败血症的较早发作期间已经参加了该试验。
- 在败血症发作开始时，两次连续血样的 PH 值低于 7，血样之间至少间隔 1 小时。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：己酮可可碱治疗 2.5 mg/kg/h，持续 3 小时。
这是一项剂量优化研究，将测试不同的剂量，将测试的最低剂量为 2.5 mg/kg/h，持续 3 小时，每 24 小时一次，持续 3 至 6 天。
治疗 3 天后延长治疗的决定由治疗医师决定，取决于患者的临床状态和疾病的严重程度。
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干预包括静脉内给予己酮可可碱。
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤，是一种用于新生儿的非专利药物，目前已注册用于治疗成人外周动脉疾病。
己酮可可碱是一种环磷酸腺苷 (cAMP)-磷酸二酯酶抑制剂，可抑制肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 并调节炎症反应的重要部分，还可减少其他炎症细胞因子的产生，例如 IL-1α、IL- 6 和 IL-8。
其他名称：
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实验性的：己酮可可碱治疗 2.5 mg/kg/h，持续 6 小时
将测试的第二低剂量是 2.5 mg/kg/h，持续 6 小时，每 24 小时一次，持续 3 至 6 天。
治疗 3 天后延长治疗的决定由治疗医师决定，取决于患者的临床状态和疾病的严重程度。
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干预包括静脉内给予己酮可可碱。
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤，是一种用于新生儿的非专利药物，目前已注册用于治疗成人外周动脉疾病。
己酮可可碱是一种环磷酸腺苷 (cAMP)-磷酸二酯酶抑制剂，可抑制肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 并调节炎症反应的重要部分，还可减少其他炎症细胞因子的产生，例如 IL-1α、IL- 6 和 IL-8。
其他名称：
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实验性的：己酮可可碱治疗 5 mg/kg/h，持续 6 小时。
第三低剂量是起始剂量和其他临床研究中已经使用的剂量：5 mg/kg/h，持续 6 小时，每 24 小时一次，持续 3 至 6 天。
治疗 3 天后延长治疗的决定由治疗医师决定，取决于患者的临床状态和疾病的严重程度。
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干预包括静脉内给予己酮可可碱。
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤，是一种用于新生儿的非专利药物，目前已注册用于治疗成人外周动脉疾病。
己酮可可碱是一种环磷酸腺苷 (cAMP)-磷酸二酯酶抑制剂，可抑制肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 并调节炎症反应的重要部分，还可减少其他炎症细胞因子的产生，例如 IL-1α、IL- 6 和 IL-8。
其他名称：
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实验性的：己酮可可碱治疗 5 mg/kg/h，持续 12 小时。
测试的第四个剂量是 5 mg/kg/h，持续 12 小时，每 24 小时一次，持续 3 至 6 天。
治疗 3 天后延长治疗的决定由主治医师根据患者的临床状态和疾病的严重程度做出。
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干预包括静脉内给予己酮可可碱。
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤，是一种用于新生儿的非专利药物，目前已注册用于治疗成人外周动脉疾病。
己酮可可碱是一种环磷酸腺苷 (cAMP)-磷酸二酯酶抑制剂，可抑制肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 并调节炎症反应的重要部分，还可减少其他炎症细胞因子的产生，例如 IL-1α、IL- 6 和 IL-8。
其他名称：
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实验性的：己酮可可碱治疗 5 mg/kg/h，持续 18 小时。
测试的第五个剂量是 5 mg/kg/h，持续 18 小时，每 24 小时一次，持续 3 至 6 天。
治疗 3 天后延长治疗的决定由治疗医师决定，取决于患者的临床状态和疾病的严重程度。
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干预包括静脉内给予己酮可可碱。
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤，是一种用于新生儿的非专利药物，目前已注册用于治疗成人外周动脉疾病。
己酮可可碱是一种环磷酸腺苷 (cAMP)-磷酸二酯酶抑制剂，可抑制肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 并调节炎症反应的重要部分，还可减少其他炎症细胞因子的产生，例如 IL-1α、IL- 6 和 IL-8。
其他名称：
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实验性的：己酮可可碱治疗 5 mg/kg/h，持续 24 小时。
测试的第六个剂量是 5 mg/kg/h，持续 24 小时，每 24 小时一次，持续 3 至 6 天。
治疗 3 天后延长治疗的决定由治疗医师决定，取决于患者的临床状态和疾病的严重程度。
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干预包括静脉内给予己酮可可碱。
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤，是一种用于新生儿的非专利药物，目前已注册用于治疗成人外周动脉疾病。
己酮可可碱是一种环磷酸腺苷 (cAMP)-磷酸二酯酶抑制剂，可抑制肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 并调节炎症反应的重要部分，还可减少其他炎症细胞因子的产生，例如 IL-1α、IL- 6 和 IL-8。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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足够的己酮可可碱剂量
大体时间：3天
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足够的己酮可可碱剂量由 3 个共同主要结果变量决定：
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3天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血浆和脓毒症中 91 种炎症 Olink 蛋白质组学标志物的水平测定
大体时间：如果可能，在 3 日龄、败血症发作后 1 小时、发作后 6、24、48 小时和败血症发作后 7 天。
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将使用 Olink Proteomics 的炎症组（链接：https://www.olink.com/products/inflammation/）来测量脓毒症治疗期间血浆中的 91 种炎症蛋白质组学。 Olink 蛋白质组学在归一化蛋白质表达 (NPX) 中测量（链接：https://www.olink.com/question/what-is-npx/）。 作者希望进一步了解己酮可可碱治疗脓毒症期间早产儿的炎症和免疫学变化。 该分析将是探索性的，因为蛋白质组学并未经常用于新生儿败血症（研究）。 目的是在革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、培养阴性脓毒症或无感染患者中发现差异蛋白质组学模式。 作者将报告与败血症相关的蛋白质组学模式。 |
如果可能，在 3 日龄、败血症发作后 1 小时、发作后 6、24、48 小时和败血症发作后 7 天。
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在血浆和脓毒症中测量的信号和过氧化脂质平台的代谢组学生物标志物水平
大体时间：如果可能，在 3 日龄、败血症发作后 1 小时、发作后 6、24、48 小时和败血症发作后 7 天。
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信号和过氧化脂质平台的代谢组学将在血浆中测量。 作者想进一步了解己酮可可碱治疗脓毒症期间早产儿的炎症和免疫学变化。 该平台涵盖以下类别的代谢组学：
目的是寻找革兰氏阴性败血症、革兰氏阳性败血症、培养阴性败血症或无感染患者的差异代谢组学模式。 作者将报告与败血症相关的代谢组学模式。 代谢组学测量是使用质谱法进行的。 |
如果可能，在 3 日龄、败血症发作后 1 小时、发作后 6、24、48 小时和败血症发作后 7 天。
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脓毒症治疗期间血浆中的己酮可可碱和代谢物水平
大体时间：己酮可可碱治疗开始后 3 天
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己酮可可碱浓度将在药代动力学模型中进行分析，并将与药效学数据（生化反应、副作用）和协变量（月经后年龄、体重、发病率等）相结合。
作者将报告己酮可可碱的有效浓度和代谢物浓度 (µg/ml) 以及可能导致副作用的浓度 (µg/ml)。
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己酮可可碱治疗开始后 3 天
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血浆中 91 种炎症 Olink 蛋白质组学标志物的水平和临床结果
大体时间：如果可能，在 3 日龄、败血症发作后 1 小时、发作后 6、24、48 小时和败血症发作后 7 天。
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这将是探索性的，因为蛋白质组学并未经常用于新生儿败血症（研究）。
差异蛋白质组学水平的预测价值和预测临床结果的水平变化（例如
预测低血压、呼吸恶化等）将被评估。
将使用 Olink Proteomics 的炎症面板（链接：https://www.olink.com/products/inflammation/）。
作者将报告标准化蛋白质表达 (NPX) 中的蛋白质组学水平和模式（链接：https://www.olink.com/question/what-is-npx/）。
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如果可能，在 3 日龄、败血症发作后 1 小时、发作后 6、24、48 小时和败血症发作后 7 天。
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血浆中测量的信号传导和过氧化脂质平台的代谢组学生物标志物水平和临床结果
大体时间：如果可能，在 3 日龄、败血症发作后 1 小时、发作后 6、24、48 小时和败血症发作后 7 天。
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这将是探索性的，因为代谢组学并未经常用于新生儿败血症（研究）。 差异代谢组学模式在预测临床结果（例如 预测低血压、呼吸恶化等）将被评估。 信号和过氧化脂质平台的代谢组学将在血浆中测量。 该平台涵盖以下类别的代谢组学：
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如果可能，在 3 日龄、败血症发作后 1 小时、发作后 6、24、48 小时和败血症发作后 7 天。
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脓毒症治疗期间血浆中测定的 91 种炎症 Olink 蛋白质组学标志物水平和血浆中己酮可可碱和代谢物水平
大体时间：如果可能，在脓毒症发作时以及脓毒症发作后 24 和 48 小时
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蛋白质组学水平与己酮可可碱暴露之间的关联将通过目视检查（即
散点图）和统计比较。
己酮可可碱暴露将通过己酮可可碱和代谢物浓度 (µg/ml) 报告，蛋白质组学水平将在标准化蛋白表达 (NPX) 中报告（链接：https://www.olink.com/question/what-is-npx/） .
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如果可能，在脓毒症发作时以及脓毒症发作后 24 和 48 小时
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败血症治疗期间血浆中测量的信号和过氧化脂质平台的代谢组学生物标志物水平和血浆中的己酮可可碱和代谢物水平
大体时间：如果可能，在脓毒症发作时以及脓毒症发作后 24 和 48 小时
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信号和过氧化脂质平台的代谢组生物标志物与己酮可可碱暴露之间的关联将通过目测（即 散点图）和统计比较。 该平台涵盖以下类别的代谢组学：
己酮可可碱暴露将通过己酮可可碱和代谢物浓度（微克/毫升）和代谢组学水平通过使用质谱法测量代谢组学来报告。 |
如果可能，在脓毒症发作时以及脓毒症发作后 24 和 48 小时
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Sinno Simons, MD, PhD、Erasmus Medical Center
出版物和有用的链接
一般刊物
- Neuner P, Klosner G, Schauer E, Pourmojib M, Macheiner W, Grunwald C, Knobler R, Schwarz A, Luger TA, Schwarz T. Pentoxifylline in vivo down-regulates the release of IL-1 beta, IL-6, IL-8 and tumour necrosis factor-alpha by human peripheral blood mononuclear cells. Immunology. 1994 Oct;83(2):262-7.
- Mandell GL. Cytokines, phagocytes, and pentoxifylline. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;25 Suppl 2:S20-2. doi: 10.1097/00005344-199500252-00005.
- Windmeier C, Gressner AM. Pharmacological aspects of pentoxifylline with emphasis on its inhibitory actions on hepatic fibrogenesis. Gen Pharmacol. 1997 Aug;29(2):181-96. doi: 10.1016/s0306-3623(96)00314-x.
- Schroer RH. Antithrombotic potential of pentoxifylline. A hemorheologically active drug. Angiology. 1985 Jun;36(6):387-98. doi: 10.1177/000331978503600608.
- Yang S, Zhou M, Koo DJ, Chaudry IH, Wang P. Pentoxifylline prevents the transition from the hyperdynamic to hypodynamic response during sepsis. Am J Physiol. 1999 Sep;277(3):H1036-44. doi: 10.1152/ajpheart.1999.277.3.H1036.
- Zeni F, Pain P, Vindimian M, Gay JP, Gery P, Bertrand M, Page Y, Page D, Vermesch R, Bertrand JC. Effects of pentoxifylline on circulating cytokine concentrations and hemodynamics in patients with septic shock: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Crit Care Med. 1996 Feb;24(2):207-14. doi: 10.1097/00003246-199602000-00005.
- Pammi M, Haque KN. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 9;(3):CD004205. doi: 10.1002/14651858.CD004205.pub3.
- Haque KN, Pammi M. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD004205. doi: 10.1002/14651858.CD004205.pub2.
- Kurul S, Taal HR, Flint RB, Mazela J, Reiss IKM, Allegaert K, Simons SHP. Protocol: Pentoxifylline optimal dose finding trial in preterm neonates with suspected late onset sepsis (PTX-trial). BMC Pediatr. 2021 Nov 18;21(1):517. doi: 10.1186/s12887-021-02975-8.
研究记录日期
研究主要日期
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初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
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最后更新发布 (实际的)
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其他研究编号
- OZBS32.18194
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
研究人员与当地数据管理员 Dr. 合作，在 DMPonline 中制定了数据管理计划。 一个火腿。
研究人员计划在开放获取期刊上发表 有一项管理计划考虑使数据可查找、可访问、可操作和可重复使用。
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IPD 共享访问标准
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- 研究方案
- 分析代码
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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