Ottimizzazione della dose di pentossifillina nella sepsi neonatale

Razionale: la sepsi è una causa di morte molto importante nei neonati prematuri. La sopravvivenza dalla sepsi è spesso correlata a una grave morbilità a breve e lungo termine. Nonostante un trattamento antibiotico ottimale, l'immaturità del sistema immunitario nei neonati pretermine causa questa grave mortalità e morbilità correlata alla sepsi. Vi sono forti indicazioni che i neonati pretermine con sepsi potrebbero trarre beneficio, oltre agli antibiotici, dal trattamento con pentossifillina. La pentossifillina, registrata per adulti con claudicatio intermittens, è già utilizzata nei neonati pretermine con sepsi. La conoscenza del dosaggio ottimale è tuttavia limitata.

Obiettivo: L'obiettivo principale è determinare in quale dose ottimale la pentossifillina dovrebbe essere utilizzata nei neonati pretermine affetti da sepsi. Precedenti studi clinici hanno già indicato la sicurezza del farmaco nei neonati prematuri.

Disegno dello studio: studio di ottimizzazione della dose nei neonati pretermine con sepsi ad esordio tardivo e aumento dell'infiammazione. In questo studio verranno valutati diversi dosaggi, con aumento e diminuzione del dosaggio ogni 3 pazienti. La dose iniziale sarà la dose descritta in tutti gli studi precedenti. Si prevede che saranno necessari circa 30 neonati inclusi per determinare la dose ottimale utilizzando questo disegno di studio. Successivamente, la dose ottimale sarà convalidata in 10 neonati prematuri.

Popolazione in studio: i neonati nati pretermine con un'età gestazionale inferiore a 30 settimane e sospetta sepsi ad esordio tardivo e infiammazione rilevante sono idonei per l'inclusione. Per quantificare l'infiammazione, all'inizio della terapia con pentossifillina è necessaria un'interleuchina-6 superiore a 500 pg/mL e/o una proteina C-reattiva superiore a 50 mg/L.

Intervento: L'intervento consiste nella somministrazione endovenosa di pentossifillina.

Principali parametri/endpoint dello studio: l'esito primario è la dose ottimale di pentossifillina. Il dosaggio ottimizzato della pentossifillina deve essere correlato con un'adeguata risposta biochimica, un'adeguata risposta clinica e nessun effetto collaterale grave/reazione avversa al farmaco. In ogni paziente viene determinato se il paziente ha un dosaggio adeguato di pentossifillina. Il dosaggio è considerato adeguato se la risposta biochimica è adeguata e l'esito clinico è adeguato senza effetti collaterali gravi. Quando 3 pazienti vengono trattati con un certo dosaggio, si deciderà se aumentare o diminuire il dosaggio per i successivi 3 pazienti. Se il dosaggio è stato considerato inadeguato (almeno 2 pazienti in cui il dosaggio era inadeguato) il dosaggio per i pazienti successivi verrà aumentato. Se il dosaggio è stato considerato adeguato ((almeno 2 pazienti in cui il dosaggio era adeguato) il dosaggio per i pazienti successivi sarà ridotto. Gli endpoint secondari includono un'ulteriore comprensione dei cambiamenti infiammatori e immunologici dei neonati pretermine durante la sepsi con trattamento con pentossifillina misurando i biomarcatori metabolomici della piattaforma lipidica di segnalazione e perossidata e 91 proteomica infiammatoria.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, beneficio e parentela di gruppo: la pentossifillina è già utilizzata presso la nostra unità di terapia intensiva neonatale per i pazienti con sepsi, ma non esistono dati sulla curva dose/risposta. La pentossifillina ha già dimostrato di avere effetti benefici negli esseri umani e nei modelli animali di sepsi, specialmente nei neonati prematuri. Una meta-analisi ha mostrato che la pentossifillina aumenta la sopravvivenza dei neonati pretermine affetti da sepsi e suggerisce che la pentossifillina è ben tollerata. Non sono stati rilevati effetti collaterali gravi in ​​studi precedenti o nella pratica clinica di neonati prematuri. Si prevede un guadagno terapeutico per i partecipanti allo studio a causa dei benefici attesi dal trattamento ottimizzato con pentossifillina. Si prevede un miglioramento dell'esito della sepsi neonatale. Durante lo studio verrà raccolta una quantità limitata di sangue aggiuntivo dalle linee arteriose o durante il prelievo di sangue di routine. Per lo studio non verranno eseguiti extra talloni o punture venose. Una quantità massima del 3% del volume totale di sangue viene utilizzata per scopi di ricerca in un periodo di 4 settimane. Non sono previsti ulteriori oneri aggiuntivi