新生児敗血症におけるペントキシフィリンの用量最適化
早産新生児遅発性敗血症におけるペントキシフィリン用量の最適化
調査の概要
詳細な説明
理論的根拠: 敗血症は、早産児の非常に重要な死因です。 敗血症からの生存は、多くの場合、深刻な短期および長期の罹患率に関連しています。 最適な抗生物質治療にもかかわらず、早産児の免疫系の未熟さが、この重篤な敗血症関連の死亡率と罹患率を引き起こします。 抗生物質に続いて、敗血症の早産児がペントキシフィリンによる治療から恩恵を受ける可能性があるという強い兆候があります。 間欠性跛行の成人用に登録されているペントキシフィリンは、敗血症の早産新生児にすでに使用されています。 ただし、最適な投与量に関する知識は限られています。
目的: 主な目的は、敗血症に苦しむ早産児に最適なペントキシフィリンの用量を決定することです。 以前の臨床研究では、早産児におけるこの薬の安全性がすでに示されています。
研究デザイン：遅発性敗血症および炎症の増加を伴う早産児における用量最適化研究。 この研究では、3人の患者ごとに投与量を段階的に増やしたり減らしたりして、さまざまな投与量が評価されます。 開始用量は、以前のすべての研究で説明されている用量になります。 この研究デザインを使用して最適な線量を決定するには、含まれる約 30 人の新生児が必要であると予想されます。 その後、10 人の早産児で最適用量が検証されます。
研究対象集団: 在胎週数が 30 週未満で、遅発性敗血症および関連する炎症が疑われる早産児は、含める資格があります。 炎症を定量化するには、ペントキシフィリン療法の開始時に、500 pg/mL を超えるインターロイキン-6 および/または 50 mg/L を超える C 反応性タンパク質が必要です。
介入: 介入はペントキシフィリンの静脈内投与で構成されます。
主な研究パラメーター/エンドポイント: 主要な結果は、ペントキシフィリンの最適用量です。 最適化されたペントキシフィリン投与量は、適切な生化学的反応、十分な臨床的反応、および重度の副作用/有害反応がないことに関連している必要があります. 各患者において、患者が適切なペントキシフィリン投与量を有しているかどうかが決定される。 生化学的反応が適切であり、臨床転帰が適切で重篤な副作用がなければ、投与量は適切であると見なされます。 3 人の患者がある投与量で治療されると、次の 3 人の患者の投与量を増やすか減らすかの決定が行われます。 投与量が不十分であると考えられた場合（投与量が不十分であった患者が少なくとも 2 人いる場合）、次の患者の投与量が増量されます。 投与量が適切であると考えられた場合（（投与量が適切であった患者が少なくとも 2 人））、次の患者の投与量は減らされます。 副次評価項目には、ペントキシフィリン治療による敗血症中の早産児の炎症性および免疫学的変化を、シグナル伝達および過酸化脂質プラットフォームのメタボローム バイオマーカーと 91 炎症性プロテオミクスを測定することによりさらに理解することが含まれます。
参加に関連する負担とリスクの性質と程度、利益、およびグループの関連性：ペントキシフィリンは、敗血症患者の新生児集中治療室ですでに使用されていますが、用量/反応曲線に関するデータは存在しません. ペントキシフィリンは、ヒトおよび敗血症の動物モデル、特に早産児において有益な効果があることがすでに示されています。 メタアナリシスは、ペントキシフィリンが敗血症に苦しむ早産児の生存率を高めることを示し、ペントキシフィリンが十分に許容されることを示唆しています. 以前の研究または早産児の臨床診療では、重篤な副作用は検出されていません。 最適化されたペントキシフィリン治療から期待される利益のために、研究の参加者の治療上の利益が期待されます。 新生児敗血症の転帰の改善が期待されます。 研究中、限られた量の追加の血液が、動脈ラインから、または定期的な採血中に収集されます。 研究のために余分なヒールスティックや静脈穿刺は行われません。 総血液量の 3% の最大量は、4 週間の研究目的で使用されます。 これ以上の追加負担は見込まれない
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Sinno Simons, MD, PhD
- 電話番号：+0031 (0)107040704
- メール：s.simons@erasmusmc.nl
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Rob Taal, MD, PhD
- 電話番号：+0031 (0)107040704
- メール：h.taal@erasmusmc.nl
研究場所
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Rotterdam、オランダ、3000CB
- 募集
- Erasmus MC Sophia Children's Hospital
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コンタクト：
- Sinno Simons, MD PhD
- 電話番号：0031107040704
- メール：s.simons@erasmusmc.nl
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コンタクト：
- Irwin Reiss, MD PhD
- 電話番号：00317040704
- メール：i.reiss@erasmusmc.nl
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主任研究者：
- Sinno Simons, MD PhD
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Poznan、ポーランド、61-701
- 募集
- University Hospital Poznan
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コンタクト：
- Jan Mazela
- メール：janco@pol-med.com.pl
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 在胎週数の早産児
- 血液培養および炎症性バイオマーカーのために採血された遅発性敗血症の疑い
- IL-6 > 500 pg/mL および/または CRP > 50 mg/L
除外基準:
- ペントキシフィリン療法は、抗生物質治療の開始から 24 時間以内に開始することはできません。
- 重大な先天性欠損症 (例: 先天性心疾患、肺、または胃腸の異常)。
- -発症時に25000 pg / mLを超えるIL-6値。 高い IL-6 値は敗血症の重篤なエピソードを表し、高い IL-6 値は高い死亡率と関連しています。
- -遅発性敗血症の初期のエピソード中に、すでにこの試験に参加しています。
- -敗血症エピソードの開始時に、血液サンプルの間に少なくとも1時間の間隔をあけて、2回の連続した血液サンプルでPHが7未満。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ペントキシフィリン療法 2.5 mg/kg/h を 3 時間。
これは用量最適化試験であり、異なる用量が試験されます。試験される最低用量は、24 時間ごとに 3 時間、3 ～ 6 日間、2.5 mg/kg/h です。
3 日間の治療後に治療を延長する決定は、患者の臨床状態と疾患の重症度に応じて、担当医が行います。
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介入はペントキシフィリンの静脈内投与からなる。
メチルキサンチンの一種であるペントキシフィリンは、新生児向けの特許が切れた薬であり、現在、成人の末梢動脈疾患の治療薬として登録されています。
ペントキシフィリンは、環状アデノシン一リン酸（cAMP）-ホスホジエステラーゼ阻害剤として作用し、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）を抑制し、炎症反応の重要な部分を調節し、IL-1α、IL- 6、およびIL-8。
他の名前：
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実験的：ペントキシフィリン療法 2.5 mg/kg/h 6 時間
テストされる 2 番目に低い投与量は、3 ～ 6 日間、24 時間ごとに 6 時間、2.5 mg/kg/h です。
3 日間の治療後に治療を延長する決定は、患者の臨床状態と疾患の重症度に応じて、担当医が行います。
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介入はペントキシフィリンの静脈内投与からなる。
メチルキサンチンの一種であるペントキシフィリンは、新生児向けの特許が切れた薬であり、現在、成人の末梢動脈疾患の治療薬として登録されています。
ペントキシフィリンは、環状アデノシン一リン酸（cAMP）-ホスホジエステラーゼ阻害剤として作用し、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）を抑制し、炎症反応の重要な部分を調節し、IL-1α、IL- 6、およびIL-8。
他の名前：
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実験的：ペントキシフィリン療法 5 mg/kg/h を 6 時間。
3 番目に低い投与量は、開始投与量であり、他の臨床研究で既に使用されている投与量です: 5 mg/kg/h を 6 時間、24 時間ごとに 3 ～ 6 日間投与します。
3 日間の治療後に治療を延長する決定は、患者の臨床状態と疾患の重症度に応じて、担当医が行います。
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介入はペントキシフィリンの静脈内投与からなる。
メチルキサンチンの一種であるペントキシフィリンは、新生児向けの特許が切れた薬であり、現在、成人の末梢動脈疾患の治療薬として登録されています。
ペントキシフィリンは、環状アデノシン一リン酸（cAMP）-ホスホジエステラーゼ阻害剤として作用し、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）を抑制し、炎症反応の重要な部分を調節し、IL-1α、IL- 6、およびIL-8。
他の名前：
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実験的：ペントキシフィリン療法 5 mg/kg/h を 12 時間。
テストされる 4 番目の投与量は、3 ～ 6 日間、24 時間ごとに 12 時間、5 mg/kg/h です。
3日間の治療後に治療を延長する決定は、患者の臨床状態と疾患の重症度に応じて、担当医によって行われます..
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介入はペントキシフィリンの静脈内投与からなる。
メチルキサンチンの一種であるペントキシフィリンは、新生児向けの特許が切れた薬であり、現在、成人の末梢動脈疾患の治療薬として登録されています。
ペントキシフィリンは、環状アデノシン一リン酸（cAMP）-ホスホジエステラーゼ阻害剤として作用し、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）を抑制し、炎症反応の重要な部分を調節し、IL-1α、IL- 6、およびIL-8。
他の名前：
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実験的：ペントキシフィリン療法 5 mg/kg/h を 18 時間。
テストされる 5 番目の投与量は、3 ～ 6 日間、24 時間ごとに 18 時間、5 mg/kg/h です。
3 日間の治療後に治療を延長する決定は、患者の臨床状態と疾患の重症度に応じて、担当医が行います。
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介入はペントキシフィリンの静脈内投与からなる。
メチルキサンチンの一種であるペントキシフィリンは、新生児向けの特許が切れた薬であり、現在、成人の末梢動脈疾患の治療薬として登録されています。
ペントキシフィリンは、環状アデノシン一リン酸（cAMP）-ホスホジエステラーゼ阻害剤として作用し、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）を抑制し、炎症反応の重要な部分を調節し、IL-1α、IL- 6、およびIL-8。
他の名前：
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実験的：ペントキシフィリン療法 5 mg/kg/h を 24 時間。
テストされる 6 番目の投与量は、3 ～ 6 日間、24 時間ごとに 5 mg/kg/h です。
3 日間の治療後に治療を延長する決定は、患者の臨床状態と疾患の重症度に応じて、担当医が行います。
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介入はペントキシフィリンの静脈内投与からなる。
メチルキサンチンの一種であるペントキシフィリンは、新生児向けの特許が切れた薬であり、現在、成人の末梢動脈疾患の治療薬として登録されています。
ペントキシフィリンは、環状アデノシン一リン酸（cAMP）-ホスホジエステラーゼ阻害剤として作用し、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）を抑制し、炎症反応の重要な部分を調節し、IL-1α、IL- 6、およびIL-8。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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適切なペントキシフィリン用量
時間枠：3日
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ペントキシフィリンの適切な投与量は、次の 3 つの主要な転帰変数によって決定されます。
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3日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血漿および敗血症で測定された 91 の炎症性 Olink プロテオミクス マーカーのレベル
時間枠：可能であれば生後 3 日、敗血症発症後 1 時間、発症後 6、24、48 時間、および敗血症発症後 7 日。
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Olink Proteomics の炎症パネルを使用して (リンク: https://www.olink.com/products/inflammation/) 91 の炎症性プロテオミクスを測定し、敗血症治療中に血漿で測定します。 Olink プロテオミクスは、Normalized Protein eXpression (NPX) で測定されます (リンク: https://www.olink.com/question/what-is-npx/)。 著者らは、ペントキシフィリン治療による敗血症中の早産児の炎症性および免疫学的変化をさらに理解することを望んでいます。 プロテオミクスが新生児敗血症で頻繁に使用されていないことを考えると、この分析は探索的なものになります (研究)。 目的は、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、培養陰性敗血症、または感染していない患者の間で異なるプロテオミクス パターンを見つけることです。 著者らは、敗血症に関連するプロテオミクス パターンを報告します。 |
可能であれば生後 3 日、敗血症発症後 1 時間、発症後 6、24、48 時間、および敗血症発症後 7 日。
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血漿および敗血症で測定されたシグナル伝達および過酸化脂質プラットフォームのメタボローム バイオマーカーのレベル
時間枠：可能であれば生後 3 日、敗血症発症後 1 時間、発症後 6、24、48 時間、および敗血症発症後 7 日。
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シグナリングおよび過酸化脂質プラットフォームのメタボロミクスは、血漿で測定されます。 著者らは、ペントキシフィリン治療による敗血症中の早産児の炎症性および免疫学的変化をさらに理解したいと考えています。 このプラットフォームは、次のクラスのメタボロミクスをカバーしています。
目的は、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、培養陰性敗血症、または感染していない患者の間で異なるメタボロミクス パターンを見つけることです。 著者は、敗血症に関連するメタボローム パターンを報告します。 メタボロミクス測定は、質量分析法を使用して実行されます。 |
可能であれば生後 3 日、敗血症発症後 1 時間、発症後 6、24、48 時間、および敗血症発症後 7 日。
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敗血症治療中の血漿中のペントキシフィリンおよび代謝物レベル
時間枠：ペントキシフィリン治療開始3日後
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ペントキシフィリン濃度は薬物動態モデルで分析され、薬力学データ（生化学的反応、副作用）および共変量（月経後年齢、体重、罹患率など）と統合されます。
著者は、効果的なペントキシフィリンと代謝物の濃度 (µg/ml) と、副作用を引き起こす可能性のある濃度 (µg/ml) を報告します。
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ペントキシフィリン治療開始3日後
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血漿および臨床転帰で測定された 91 の炎症性 Olink プロテオミクス マーカーのレベル
時間枠：可能であれば生後 3 日、敗血症発症後 1 時間、発症後 6、24、48 時間、および敗血症発症後 7 日。
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プロテオミクスが新生児敗血症で頻繁に使用されていないことを考えると、これは探索的なものになります (研究)。
臨床転帰を予測する際の異なるプロテオミクス レベルとレベルの変化の予測値 (例:
低血圧、呼吸悪化などの予測）が評価されます。
炎症パネル フォーム Olink プロテオミクスが使用されます (リンク: https://www.olink.com/products/inflammation/)。
著者は、Normalized Protein eXpression (NPX) (リンク: https://www.olink.com/question/what-is-npx/) でプロテオミクスのレベルとパターンを報告します。
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可能であれば生後 3 日、敗血症発症後 1 時間、発症後 6、24、48 時間、および敗血症発症後 7 日。
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血漿および臨床転帰で測定されたシグナル伝達および過酸化脂質プラットフォームのメタボロームバイオマーカーのレベル
時間枠：可能であれば生後 3 日、敗血症発症後 1 時間、発症後 6、24、48 時間、および敗血症発症後 7 日。
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メタボロミクスが新生児敗血症で頻繁に使用されていないことを考えると、これは探索的なものになります (研究)。 臨床結果を予測する際の異なるメタボロミクス パターンの予測値 (例: 低血圧、呼吸悪化などの予測）が評価されます。 シグナリングおよび過酸化脂質プラットフォームのメタボロミクスは、血漿で測定されます。 このプラットフォームは、次のクラスのメタボロミクスをカバーしています。
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可能であれば生後 3 日、敗血症発症後 1 時間、発症後 6、24、48 時間、および敗血症発症後 7 日。
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敗血症治療中に血漿で測定された 91 の炎症性 Olink プロテオミクス マーカーのレベルと、血漿中のペントキシフィリンおよび代謝産物のレベル
時間枠：可能であれば、敗血症の発症時、および敗血症の発症から 24 および 48 時間後
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プロテオミクス レベルとペントキシフィリン曝露との関連性は、目視検査によって調査されます (つまり、
散布図) および必要に応じて統計的比較。
ペントキシフィリン曝露は、ペントキシフィリンおよび代謝物濃度 (µg/ml) によって報告され、プロテオミクスレベルは、正規化タンパク質発現 (NPX) で報告されます (リンク: https://www.olink.com/question/what-is-npx/) .
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可能であれば、敗血症の発症時、および敗血症の発症から 24 および 48 時間後
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敗血症治療中の血漿および血漿中のペントキシフィリンおよび代謝物レベルで測定されたシグナル伝達および過酸化脂質プラットフォームのメタボロームバイオマーカーのレベル
時間枠：可能であれば、敗血症の発症時、および敗血症の発症から 24 および 48 時間後
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シグナル伝達および過酸化脂質プラットフォームのメタボロミクス バイオマーカーとペントキシフィリン曝露との関連性は、目視検査によって調査されます (つまり、 散布図) および必要に応じて統計的比較。 このプラットフォームは、次のクラスのメタボロミクスをカバーしています。
ペントキシフィリン曝露は、ペントキシフィリンおよび代謝産物の濃度 (µg/ml) と、質量分析を使用してメタボロミクスを測定することによるメタボロミクス レベルによって報告されます。 |
可能であれば、敗血症の発症時、および敗血症の発症から 24 および 48 時間後
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Sinno Simons, MD, PhD、Erasmus Medical Center
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Neuner P, Klosner G, Schauer E, Pourmojib M, Macheiner W, Grunwald C, Knobler R, Schwarz A, Luger TA, Schwarz T. Pentoxifylline in vivo down-regulates the release of IL-1 beta, IL-6, IL-8 and tumour necrosis factor-alpha by human peripheral blood mononuclear cells. Immunology. 1994 Oct;83(2):262-7.
- Mandell GL. Cytokines, phagocytes, and pentoxifylline. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;25 Suppl 2:S20-2. doi: 10.1097/00005344-199500252-00005.
- Windmeier C, Gressner AM. Pharmacological aspects of pentoxifylline with emphasis on its inhibitory actions on hepatic fibrogenesis. Gen Pharmacol. 1997 Aug;29(2):181-96. doi: 10.1016/s0306-3623(96)00314-x.
- Schroer RH. Antithrombotic potential of pentoxifylline. A hemorheologically active drug. Angiology. 1985 Jun;36(6):387-98. doi: 10.1177/000331978503600608.
- Yang S, Zhou M, Koo DJ, Chaudry IH, Wang P. Pentoxifylline prevents the transition from the hyperdynamic to hypodynamic response during sepsis. Am J Physiol. 1999 Sep;277(3):H1036-44. doi: 10.1152/ajpheart.1999.277.3.H1036.
- Zeni F, Pain P, Vindimian M, Gay JP, Gery P, Bertrand M, Page Y, Page D, Vermesch R, Bertrand JC. Effects of pentoxifylline on circulating cytokine concentrations and hemodynamics in patients with septic shock: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Crit Care Med. 1996 Feb;24(2):207-14. doi: 10.1097/00003246-199602000-00005.
- Pammi M, Haque KN. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 9;(3):CD004205. doi: 10.1002/14651858.CD004205.pub3.
- Haque KN, Pammi M. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5;(10):CD004205. doi: 10.1002/14651858.CD004205.pub2.
- Kurul S, Taal HR, Flint RB, Mazela J, Reiss IKM, Allegaert K, Simons SHP. Protocol: Pentoxifylline optimal dose finding trial in preterm neonates with suspected late onset sepsis (PTX-trial). BMC Pediatr. 2021 Nov 18;21(1):517. doi: 10.1186/s12887-021-02975-8.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- OZBS32.18194
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
調査員は、DMPonline でデータ管理計画を作成し、地元のデータ管理者 Dr. ハム。
研究者は、オープン アクセス ジャーナルへの掲載を計画しています。
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- 研究プロトコル
- 臨床試験報告書（CSR）
- 分析コード
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。