Optimierung der Pentoxifyllin-Dosis bei neonataler Sepsis

Begründung: Sepsis ist eine sehr wichtige Todesursache bei Frühgeborenen. Das Überleben einer Sepsis ist oft mit schwerer kurz- und langfristiger Morbidität verbunden. Trotz optimaler antibiotischer Behandlung verursacht die Unreife des Immunsystems bei Frühgeborenen diese schwere sepsisbedingte Mortalität und Morbidität. Es gibt starke Hinweise darauf, dass Frühgeborene mit Sepsis neben Antibiotika auch von einer Behandlung mit Pentoxifyllin profitieren könnten. Pentoxifyllin, das für Erwachsene mit Schaufensterkrankheit zugelassen ist, wird bereits bei Frühgeborenen mit Sepsis eingesetzt. Das Wissen über die optimale Dosierung ist jedoch begrenzt.

Ziel: Das Hauptziel besteht darin, festzustellen, in welcher optimalen Dosis Pentoxifyllin bei Frühgeborenen mit Sepsis angewendet werden sollte. Frühere klinische Studien haben bereits die Sicherheit des Medikaments bei Frühgeborenen gezeigt.

Studiendesign: Dosisoptimierungsstudie bei Frühgeborenen mit spät einsetzender Sepsis und verstärkter Entzündung. In dieser Studie werden verschiedene Dosierungen bewertet, wobei die Dosierung bei jeweils 3 Patienten erhöht und verringert wird. Die Anfangsdosis ist die Dosis, wie sie in allen früheren Studien beschrieben wurde. Es wird erwartet, dass etwa 30 eingeschlossene Neugeborene benötigt werden, um die optimale Dosis unter Verwendung dieses Studiendesigns zu bestimmen. Anschließend wird die optimale Dosis bei 10 Frühgeborenen validiert.

Studienpopulation: Frühgeborene mit einem Gestationsalter unter 30 Wochen und Verdacht auf spät einsetzende Sepsis und relevante Entzündungen sind für die Aufnahme geeignet. Zur Quantifizierung der Entzündung ist zu Beginn der Pentoxifyllin-Therapie ein Interleukin-6 über 500 pg/ml und/oder ein C-reaktives Protein über 50 mg/l erforderlich.

Intervention: Die Intervention besteht aus intravenös verabreichtem Pentoxifyllin.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Primärer Endpunkt ist die optimale Pentoxifyllin-Dosis. Eine optimierte Pentoxifyllin-Dosierung muss mit einem angemessenen biochemischen Ansprechen, einem angemessenen klinischen Ansprechen und ohne schwere Nebenwirkungen/Nebenwirkungen einhergehen. Bei jedem Patienten wird bestimmt, ob der Patient eine angemessene Pentoxifyllin-Dosierung hat. Die Dosierung wird als angemessen angesehen, wenn die biochemische Reaktion angemessen ist und das klinische Ergebnis ohne schwerwiegende Nebenwirkungen angemessen ist. Wenn 3 Patienten mit einer bestimmten Dosierung behandelt werden, wird entschieden, ob die Dosierung für die nächsten 3 Patienten erhöht oder verringert werden soll. Wenn die Dosierung als unzureichend angesehen wurde (mindestens 2 Patienten, bei denen die Dosierung unzureichend war), wird die Dosierung für die nächsten Patienten erhöht. Wenn die Dosierung als angemessen erachtet wurde ((mindestens 2 Patienten, bei denen die Dosierung ausreichend war), wird die Dosierung für die nächsten Patienten verringert. Zu den sekundären Endpunkten gehören ein besseres Verständnis der entzündlichen und immunologischen Veränderungen von Frühgeborenen während einer Sepsis mit Pentoxifyllin-Behandlung durch die Messung von metabolomischen Biomarkern der Signalübertragungs- und peroxidierten Lipidplattform und 91 Entzündungsproteomik.

Art und Umfang der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenbezug: Pentoxifyllin wird bereits auf unserer Neugeborenen-Intensivstation für Patienten mit Sepsis eingesetzt, es liegen jedoch keine Daten zur Dosis-Wirkungs-Kurve vor. Es wurde bereits gezeigt, dass Pentoxifyllin positive Wirkungen bei Menschen und Tiermodellen der Sepsis hat, insbesondere bei Frühgeborenen. Eine Metaanalyse zeigte, dass Pentoxifyllin das Überleben von an Sepsis erkrankten Frühgeborenen erhöht und deutet auf eine gute Verträglichkeit von Pentoxifyllin hin. In früheren Studien oder in der klinischen Praxis bei Frühgeborenen wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Aufgrund der erwarteten Vorteile einer optimierten Pentoxifyllin-Behandlung wird ein therapeutischer Gewinn für die Studienteilnehmer erwartet. Es wird ein verbessertes Ergebnis bei neonataler Sepsis erwartet. Während der Studie wird eine begrenzte Menge an zusätzlichem Blut entweder aus arteriellen Leitungen oder während der routinemäßigen Blutabnahme entnommen. Für die Studie werden keine zusätzlichen Heelsticks oder Venenpunktionen durchgeführt. In einem Zeitraum von 4 Wochen werden maximal 3 % des gesamten Blutvolumens für Forschungszwecke verwendet. Weitere Mehrbelastungen sind nicht zu erwarten